潘玉立 ，曾烜，林秀金，郁繆宇，張盛潔，陳鳳蘭，吳俊端*

抑郁癥是由多種因素引起的心境障礙，其高自殺率、高患病率、高復(fù)發(fā)率帶來的沉重疾病負(fù)擔(dān)使其成為重要的公共衛(wèi)生問題。抑郁癥的病因研究一直是研究熱點(diǎn)，其中細(xì)胞因子假說是抑郁癥發(fā)病機(jī)制的重要學(xué)說［1］。C反應(yīng)蛋白（CRP）是一種機(jī)體炎性反應(yīng)物，有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清CRP 水平與抑郁癥嚴(yán)重程度相關(guān)［2］。干擾素誘導(dǎo)蛋白10（Interferon-inducible protein-10，IP-10）在炎癥過程中起著樞紐性作用，血管新生導(dǎo)致其分泌增加，在抑郁癥發(fā)病過程中具有重要意義［3］。轉(zhuǎn)化生長因子β1（Transforming growth factor β1，TGF-β1）作為一種抗炎因子，對神經(jīng)退行性病變具有保護(hù)作用，與抑郁癥嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)［4］。有研究發(fā)現(xiàn)，童年期創(chuàng)傷對抑郁癥患者的臨床特征、認(rèn)知功能等有影響［5］，患者與健康人群相比有更嚴(yán)重的童年期創(chuàng)傷經(jīng)歷［6-7］。前期研究大多單獨(dú)從生物學(xué)指標(biāo)或童年期創(chuàng)傷方面探討抑郁癥患病的風(fēng)險因素，且未充分考慮生物和社會因素混雜后對發(fā)病風(fēng)險的影響。本研究采用病例對照研究，探討血清CRP、IP-10、TGF-β1 水平與童年期創(chuàng)傷對抑郁癥患病的影響，為抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究提供理論參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018 年5 月—2019 年5 月在廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心理衛(wèi)生科就診的47 例抑郁癥患者作為病例組。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第5 版（DSM-V）［8］抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，由2 名中級以上職稱的精神科專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行診斷；（2）年齡18～65 歲；（3）首次發(fā)病，或者再次發(fā)病未經(jīng)過抗抑郁藥物等系統(tǒng)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有其他精神障礙或病史；（2）患有免疫缺陷、急慢性炎癥及其他器質(zhì)性疾??；（3）近半年內(nèi)有輸血史、物質(zhì)濫用史；（4）妊娠期及哺乳期婦女。

同期在該醫(yī)院體檢部招募健康志愿者51 例作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往及目前不符合DSM-V［8］任何精神障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～65 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)同病例組。

研究對象均已簽署知情同意書，本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 一般人口學(xué)資料收集 自制一般情況調(diào)查表收集一般人口學(xué)資料，包括性別、年齡、出生地、民族、文化程度，由研究對象自行填寫。

1.2.2 診斷 病例組患者由2 名精神醫(yī)學(xué)專科醫(yī)師采用DSM-V 進(jìn)行結(jié)構(gòu)化臨床訪談；同時進(jìn)行相關(guān)臨床檢查，鑒別診斷及排除其他軀體疾病。

1.2.3 童年期創(chuàng)傷評估 使用28 項簡版童年期創(chuàng)傷問卷（CTQ-SF）評估童年期創(chuàng)傷，研究對象回顧16 歲以前的創(chuàng)傷經(jīng)歷并進(jìn)行自評，共有情感虐待、軀體虐待、性虐待、情感忽視及軀體忽視5 個維度，該量表中文版在國內(nèi)已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，在精神障礙患者和一般人群中信效度良好［9-10］。每個條目采用1～5 分（從不～總是），根據(jù)各維度得分劃分標(biāo)準(zhǔn)，可分為無、輕、中、重度［11］。任一維度到達(dá)輕度及以上即視為該維度創(chuàng)傷陽性［12］。

1.2.4 血樣標(biāo)本采集處理及檢測 采集研究對象清晨空腹靜脈血5 ml 于干燥管中，靜置10 min 后，以3 000 r/min 離心10 min（離心半徑13.5 cm），留上清液置于-80 ℃超低溫冰箱保存待測。以雙抗體夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）原理測定血清CRP、IP-10、TGF-β1 水平，主要試劑由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，按試劑盒說明書操作步驟進(jìn)行。

1.3 質(zhì)量控制 所有調(diào)查員經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)，掌握調(diào)查方法并指導(dǎo)調(diào)查對象填寫；由兩位以上調(diào)查員同時參與研究，互相監(jiān)督檢測關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用EpiData 3.1 軟件錄入數(shù)據(jù)，SPSS 25.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；不服從正態(tài)分布計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；服從正態(tài)分布的計量資料以（）表示，兩組間比較采用成組t 檢驗；對兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量，調(diào)整潛在混雜因素后進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析探討抑郁癥發(fā)病風(fēng)險因素。采用雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般人口學(xué)資料 兩組性別、年齡、出生地、民族、文化程度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 血清CRP、IP-10、TGF-β1 水平與童年期創(chuàng)傷得分 病例組血清TGF-β1 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。兩組血清CRP 水平、IP-10 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。病例組情感虐待得分、軀體虐待得分、性虐待得分、情感忽視得分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組軀體忽視得分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

2.3 抑郁癥患病風(fēng)險的多因素Logistic 回歸分析 根據(jù)研究對象血清TGF-β1 水平四分位間距分組，由高到低依次為：高水平組（＞156.12 mg/L），較高水平組（136.92～156.12 mg/L），較低水平組（118.97～136.91 mg/L），低水平組（＜118.97 mg/L）；情感虐待、軀體虐待、性虐待、情感忽視各創(chuàng)傷程度達(dá)到輕度以上為陽性，無創(chuàng)傷暴露為陰性，變量賦值見表4。調(diào)整潛在混雜因素（性別、年齡、出生地、民族、文化程度）后進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，較低水平TGF-β1（OR=5.60，P＜0.05）和低水平TGF-β1（OR=7.86，P＜0.05），情感虐待陽性（OR=11.20，P＜0.05）、軀體虐待陽性（OR=7.62，P＜0.05）、性虐待陽性（OR=4.43，P＜0.05）以及情感忽視陽性（OR=3.34，P＜0.05）可能為抑郁癥發(fā)病的危險因素（見表5）。

3 討論

抑郁癥的發(fā)生是由多種復(fù)雜因素相互作用的結(jié)果，可能與某些血清學(xué)指標(biāo)、童年期創(chuàng)傷經(jīng)歷等存在一定的關(guān)聯(lián)。TGF-β1 是一種抗炎細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期及調(diào)節(jié)免疫的功能，在記憶形成和突出可塑性中起著關(guān)鍵作用。本研究結(jié)果顯示，抑郁癥患者血清TGF-β1水平顯著低于對照組，這與MUSIL 等［13］研究結(jié)果一致。較低TGF-β1 水平組抑郁癥的患病風(fēng)險是高水平組的5.6 倍，血清TGF-β1 水平的進(jìn)一步降低增加了抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險。細(xì)胞因子雖然被認(rèn)為是在外周免疫系統(tǒng)激活的情況下產(chǎn)生，但可通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)、被動轉(zhuǎn)運(yùn)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的方式通過血-腦脊液屏障，與其相應(yīng)受體調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌和行為，在抑郁癥的生理和心理應(yīng)答中發(fā)揮中樞效應(yīng)［14］。通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，在抑郁模型動物的大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)域中，TGF-β1 的表達(dá)有所下降［15］，且TGF-β1 信號通路的激活，可影響抑郁模型小鼠的認(rèn)知損傷和神經(jīng)功能［16］。血清TGF-β1 可能成為抑郁癥炎性反應(yīng)的參考指標(biāo)，并為其早期診斷提供參考依據(jù)。姜潔等［17］研究發(fā)現(xiàn)青年首發(fā)抑郁癥患者血清TGF-β1 水平低于對照組，本研究結(jié)果與之相似，但兩組TGF-β1整體水平與本研究相比均存在一定的差異，可能與研究人群的年齡、性別構(gòu)成等有關(guān)。同時本研究發(fā)現(xiàn)血清CRP 水平在病例組與對照組之間沒有顯著差異，與ROMMEL 等［18］研究結(jié)果不同，可能是由于后者研究對象來自于軀體疾病人群，未充分控制混雜因素。兩組血清IP-10 水平未發(fā)現(xiàn)顯著差異，可能由于其表達(dá)在外周與中樞之間存在差異，或者是因為動物與人的種屬和個體之間的生物學(xué)差異，從動物實驗結(jié)果外推到人受到一定的限制。

表1 兩組一般人口學(xué)資料比較Table 1 Comparison of general demographic information between two groups

表2 兩組血清指標(biāo)比較〔M（P25，P75），mg/L〕Table 2 Comparison of serum indexes between two groups

表3 兩組人群童年期創(chuàng)傷各維度得分比較〔M（P25，P75），分〕Table 3 Comparison of the subscale scores of the Childhood Trauma Questionnaire-Short Form between two groups

表4 抑郁癥患病風(fēng)險的多因素Logistic 回歸分析賦值表Table 4 Assignment for variables possibly associated with the risk of depression in adulthood analyzed using the Logistic regression

表5 抑郁癥發(fā)病風(fēng)險的多因素Logistic 回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of the relationships of serum TGF-β1 levels，and childhood trauma（emotional abuse，physical abuse，sexual abuse and emotional neglect） with the risk of depression in adulthood

與對照組相比，抑郁癥患者存在更嚴(yán)重的童年期創(chuàng)傷經(jīng)歷，這與大多數(shù)研究結(jié)果一致［6-7］。情感虐待對于抑郁癥發(fā)病風(fēng)險的影響最為嚴(yán)重，其次為軀體虐待、性虐待和情感忽視。有研究表明，童年期經(jīng)歷情感虐待的抑郁癥患者更容易出現(xiàn)焦慮、絕望、自卑自責(zé)等心理癥狀［19］；情感忽視、軀體虐待、性虐待經(jīng)歷對抑郁癥患者軀體化癥狀較為明顯［20-21］。亦有Meta 分析發(fā)現(xiàn)，情感虐待對成人抑郁癥有較強(qiáng)的預(yù)測作用［22］。童年期的創(chuàng)傷經(jīng)歷可能通過影響認(rèn)知功能，產(chǎn)生負(fù)性認(rèn)知偏差從而增加抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險［5］。根據(jù)本研究結(jié)果推測，可能抑郁癥患者在童年期更為頻繁地遭受情感虐待，容易產(chǎn)生負(fù)性認(rèn)知模式，從而增加成年期抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險。關(guān)注兒童青少年身心健康，預(yù)防創(chuàng)傷性事件的發(fā)生對于控制抑郁癥的發(fā)病率有重要意義。

本研究采用病例對照研究，進(jìn)一步探索了抑郁癥發(fā)病的風(fēng)險因素，為抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究提供了一定的理論參考依據(jù)。另外，本研究存在一定的局限性：樣本量有待增加，代表性受到一定限制。在今后研究中可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。為了進(jìn)一步探索血清學(xué)指標(biāo)與抑郁癥癥狀嚴(yán)重程度的關(guān)系，應(yīng)對病例組治療前后的變化進(jìn)行比較，為抑郁癥的發(fā)病機(jī)制提供更可靠的理論依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：潘玉立進(jìn)行文章構(gòu)思與設(shè)計、統(tǒng)計學(xué)結(jié)果分析、撰寫論文；曾烜、張盛潔、陳鳳蘭進(jìn)行研究實施、資料收集整理；林秀金、郁繆宇進(jìn)行質(zhì)量控制與文章修訂；吳俊端進(jìn)行文章審校，并對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。