黃 鵬，邱 華，范春嬌，毛德文，唐秋媛，李 旺，蒙蔭杰，何錦軼

(1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023)

乙型肝炎肝硬化是由慢性乙型肝炎持續(xù)進(jìn)展所致，肝纖維化是“肝炎→肝纖維化→肝硬化→肝癌”疾病進(jìn)程鏈中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。據(jù)最新的流行病學(xué)調(diào)查，我國一般人群HBsAg流行率為5%～6%，慢性乙型肝炎病毒感染者約7000萬例，其中慢性乙型肝炎患者為2000萬～3000萬[1]，如未經(jīng)有效治療，12%～25%的患者將進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化[2]。因此，抑制乙型肝炎病毒復(fù)制、阻斷或逆轉(zhuǎn)肝纖維化，對延緩肝硬化、肝癌等終末期肝病的發(fā)生具有重要意義[3]。核苷(酸)類似物雖能有效抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，減緩或阻斷肝硬化進(jìn)一步發(fā)展，但單藥治療效果有限。壯醫(yī)藥治療乙型肝炎肝硬化具有一定的優(yōu)勢和特色，前期臨床研究表明，白花香蓮解毒方(顆粒)治療重度慢性乙型肝炎肝纖維化具有較好的療效[4]。本研究觀察了白花香蓮解毒顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者的療效及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會及感染病學(xué)分會制訂的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[3]：①患者HBsAg(+)，HBeAg(+)或(-)，HBV DNA(+)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)≥1 × ULN；②肝功能Child-Pugh分級為A級或B級；③B超或CT影像學(xué)檢查提示肝硬化；④肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)和Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)4項(xiàng)中至少有2項(xiàng)明顯異常。

1.2病例納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合乙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；②近6個月內(nèi)未服用抗病毒藥及免疫調(diào)節(jié)藥物；③患者年齡18～70歲；④自愿參加本次研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴其他原因所致肝硬化者；②伴其他類型病毒感染者；③伴原發(fā)或繼發(fā)性肝腫瘤者；④伴肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥者；⑤伴其他系統(tǒng)嚴(yán)重病變者；⑥孕婦或哺乳期女性；⑦無法耐受本研究所用藥物或成分者。

1.3剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn) 剔除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②服用了本方案禁止使用的其他中西藥物，以致無法正確判定療效和安全性者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①治療過程中依從性差，中途自行退出試驗(yàn)或失訪者；②治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)被迫停止試驗(yàn)者。

1.4一般資料 選取2017年1月—2019年1月就診于廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院且符合上述標(biāo)準(zhǔn)的乙型肝炎肝硬化患者138例，采用隨機(jī)數(shù)字表法抽取樣本，將138例受試者隨機(jī)分為治療組與對照組各69例，研究過程中因合并用藥及失訪，每組剔除及脫落2例，2組各67例完成研究。治療組中男40例，女27例；年齡30～64(44.7±7.0)歲；Child A級46例，Child B級21例。對照組中男42例，女25例；年齡29～61(43.5±7.9)歲；Child A級44例，Child B級23例。2組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核通過(2016-022-02)。

1.5治療方法 對照組給予恩替卡韋分散片(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100019，規(guī)格：0.5 mg/片)餐前或餐后2 h口服，0.5 mg/次，1 次/d。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上給予白花香蓮解毒顆粒(由白花蛇舌草30 g、黃花倒水蓮15 g、三葉香茶菜20 g、排錢草15 g組成，廣西中醫(yī)藥大學(xué)制藥廠生產(chǎn)，規(guī)格：14 g/袋)早晚飯后溫服，2袋/次，2次/d。2組治療療程均為48周，治療過程中均未服用甘草酸類或其他護(hù)肝降酶類藥物。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1肝功能指標(biāo) 治療前及治療24周、48周后采用全自動生化分析儀檢測2組患者血清ALT和總膽紅素(TBil)水平，計算治療24周、48周后ALT、TBil復(fù)常率。

1.6.2血清HBV DNA指標(biāo) 治療前及治療24周、48周后采用熒光定量PCR法檢測2組患者HBV DNA，檢測下限為<100 IU/mL，計算治療24周、48周后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率。

1.6.3肝纖維化指標(biāo) 治療前及治療24周、48周后采用放射免疫法檢測2組患者HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平。

1.6.4肝硬度值 治療前及治療24周、48周后采用Fibroscan儀器檢測2組患者肝硬度值。

1.6.5臨床療效 參考文獻(xiàn)[5]制定療效評定標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計2組患者治療24周、48周后的臨床療效。顯效：臨床癥狀明顯改善，肝功能恢復(fù)正常，肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)中2項(xiàng)以上檢測值較治療前下降≥50%；有效：臨床癥狀改善，肝功能基本恢復(fù)正常，肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)中2項(xiàng)以上檢測值較治療前下降≥30%～50%；無效：臨床癥狀、肝功能和肝纖維化指標(biāo)均無改善。顯效+有效為總有效。

1.6.6藥物不良反應(yīng) 觀察治療期間2組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療24周、48周肝功能及血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較 治療24周后，治療組ALT、TBil復(fù)常率與同期對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于同期對照組(P<0.05)；治療48周后，治療組ALT、TBil復(fù)常率及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均明顯高于同期對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組乙型肝炎肝硬化患者治療24周、48周肝功能及血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較 例(%)

2.22組治療前及治療24周、48周肝纖維化指標(biāo)比較 治療24周、48周后，2組HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且治療48周后明顯低于治療24周后(P均<0.05)；治療組治療24周、48周后HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平均明顯低于同期對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組乙型肝炎肝硬化患者治療前及治療24周、48周后肝纖維化指標(biāo)比較

2.32組治療前及治療24周、48周肝硬度值比較治療24周、48周后，2組肝硬度值均明顯低于治療前(P均<0.05)，且治療48周后明顯低于治療24周后(P均<0.05)；治療組治療24周、48周后肝硬度值均明顯低于同期對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組乙型肝炎肝硬化患者治療前及治療24周、48周后肝硬度值比較

2.42組治療24周、48周臨床療效比較 治療組治療24周、48周后總有效率分別為86.57%和91.04%，均明顯高于同期對照組的67.16%和73.13%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表4。

表4 2組乙型肝炎肝硬化患者治療24周、48周后臨床療效比較 例(%)

2.52組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組患者在研究期間血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、腎功能等均未見明顯異常，且未發(fā)生藥物不良反應(yīng)事件。

3 討 論

近年來循證數(shù)據(jù)證實(shí)，乙型肝炎肝硬化無論是代償期和失代償期，經(jīng)過有效的抗病毒治療，部分患者能夠?qū)崿F(xiàn)肝硬化逆轉(zhuǎn)[6-7]，這在一定程度上提高了肝病學(xué)者的研究熱情和患者的信心。恩替卡韋是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的抗病毒藥物之一，其能高效快速地抑制乙肝病毒復(fù)制，但不能徹底清除病毒的共價閉合環(huán)狀DNA，停藥后易復(fù)發(fā)，患者需長期服藥[3]，而長期服藥必然會造成患者的依從性下降及病毒耐藥現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，單純應(yīng)用各種核苷(酸)類似物抗病毒治療1年，僅1/3～1/2乙型肝炎患者肝纖維化Ishak評分有改善；而5～6年的長期抗病毒治療，肝纖維化改善率也僅有50%左右[8]。臨床上有相當(dāng)一部分患者抗病毒治療后，即使HBV DNA陰轉(zhuǎn)，肝功能正常，甚至獲得了血清學(xué)轉(zhuǎn)換，但肝纖維化依然存在并進(jìn)展，肝硬化、肝癌的發(fā)生風(fēng)險也居高不下[9]，因此在抗病毒基礎(chǔ)上，采取中西醫(yī)結(jié)合方法阻斷甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化及肝硬化，已成為新的治療策略。

壯醫(yī)藥是中醫(yī)藥的重要組成部分，廣西是全國肝病的高發(fā)地區(qū)，壯族先民在長期與該疾病斗爭中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。壯醫(yī)認(rèn)為乙型肝炎肝硬化的發(fā)病是由于濕熱疫毒侵犯人體肝臟(咪疊)，而咪疊在壯醫(yī)“三道”(谷道、氣道、水道)、“兩路”(龍路、火路)理論中屬谷道相關(guān)腑臟，當(dāng)人體正氣虛弱時，即氣(噓)血(勒)兩虛，此時毒邪內(nèi)侵易壅滯三道兩路，使天、地、人三氣不能同步，出現(xiàn)陰陽失調(diào)的局面。因此，壯醫(yī)治療以“祛邪排毒，補(bǔ)益正氣，疏通道路”為主[10]。白花香蓮解毒方(顆粒)是課題組通過民間走訪，在壯醫(yī)藥“解毒補(bǔ)虛”理論的指導(dǎo)下，凝練成的用于治療慢性乙型肝炎的特色方藥，方中白花蛇舌草為主藥，具有清熱、利濕、解毒之效；黃花倒水蓮為公藥，益氣補(bǔ)虛，健脾利濕，活血祛瘀；三葉香茶菜為母藥，清熱解毒，配合主藥增強(qiáng)祛邪排毒、清利濕熱的作用；排錢草味淡苦，性平，入肝、脾經(jīng)，具有清熱解毒之功，在本方中發(fā)揮幫藥及引藥的作用。諸藥合用共同發(fā)揮攻毒補(bǔ)虛、疏三道、通兩路、調(diào)三氣、平陰陽之效。該方作為我院協(xié)定處方已使用10余年，獲得了滿意的臨床療效。前期多中心臨床研究證實(shí)，白花香蓮解毒方(顆粒)聯(lián)合阿德福韋酯膠囊治療HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者48周，能顯著提高病毒學(xué)陰轉(zhuǎn)率、生化學(xué)應(yīng)答率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率[11]。動物實(shí)驗(yàn)證明白花香蓮解毒顆?？梢酝ㄟ^抑制TGF-β1逆轉(zhuǎn)大鼠肝纖維化[12]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，白花蛇舌草中的乙酸乙酯提取物具有抑制乙肝病毒作用[13]。黃花倒水蓮水煎液能夠在體外抑制HBsAg[14]。三葉香茶菜亦具有較好的體外抗乙肝病毒作用[15]，其通過下調(diào)TLR4信號通路的活化，對CCl4所致的大鼠肝纖維化具有一定的抑制作用[16]。目前已成功研制出以細(xì)葉香茶菜為主的復(fù)方三葉香茶菜片(國藥準(zhǔn)字B20020679)，臨床研究證實(shí)其具有顯著的抗乙肝病毒作用[17]。排錢草總生物堿可以通過抑制肝纖維化大鼠肝臟Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ型膠原蛋白及TGF-β1的表達(dá)，起到一定的抗肝纖維化作用[18]。

本研究結(jié)果顯示，白花香蓮解毒顆粒與恩替卡韋聯(lián)合使用不僅能夠改善肝功能、肝纖維化指標(biāo)及抑制HBV DNA復(fù)制，而且還能降低肝硬度值，隨著治療時間的延長其療效越好，這與雷君等[19]研究結(jié)果相似。與國內(nèi)扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片等抗肝纖維化中成藥的不同之處在于，白花香蓮解毒顆粒具有抗乙肝病毒和抗肝纖維化的“雙抗”療效，在治療乙型肝炎肝硬化方面能夠充分發(fā)揮多靶點(diǎn)的優(yōu)勢，且安全性較好，該治療方案值得臨床推廣應(yīng)用和進(jìn)一步深入機(jī)制研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。