陳雯，蔡亞欣，張金三，，李校堃，

（1.溫州大學(xué) 生命科學(xué)研究院，浙江 溫州 325035；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心，浙江溫州 325015）

胰腺是哺乳動物重要的器官之一，由內(nèi)分泌腺和外分泌腺構(gòu)成，內(nèi)外分泌腺細(xì)胞的缺失或功能發(fā)生障礙會引起多種胰腺相關(guān)疾病，如青年發(fā)病的成年型糖尿?。╩aturity onset diabetes of the young，MODY）。同時(shí)，在先天性疾病中，胰腺的發(fā)育畸形及不全也是小兒外科領(lǐng)域的重要疾病之一[1-2]。因此，胰腺發(fā)育的研究是生命科學(xué)的重要領(lǐng)域，其中轉(zhuǎn)錄因子Pdx1、Ptf1a、Ngn3、Sox4、Sox9、GATA6在胰腺發(fā)育期間至關(guān)重要，調(diào)控祖細(xì)胞增殖、分化，并對祖細(xì)胞命運(yùn)起決定性作用，其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和作用機(jī)制或?qū)樘悄虿》乐渭跋忍煨约膊〉姆揽靥峁┲匾睦碚撘罁?jù)。為此，本文針對胰腺不同發(fā)育階段及相關(guān)的幾個(gè)核心轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)及其作用的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 小鼠胰腺早期發(fā)育

小鼠胰腺發(fā)育過程包括早期細(xì)胞的分離、細(xì)胞譜系限定、組織擴(kuò)張和重塑。根據(jù)胰腺形態(tài)發(fā)生變化可以將其分為三個(gè)階段。即胚胎期E8.5-E12.5，此期間為胰腺發(fā)育第一過渡階段，胰腺開始出芽，背側(cè)和腹側(cè)胰芽逐漸融合，形成細(xì)胞譜系；E12.5-E16.5，為胰腺發(fā)育第二過渡階段，此時(shí)胰腺特異性基因快速增殖，形成祖細(xì)胞池[3]。隨后，細(xì)胞增殖能力逐漸降低，胰腺形態(tài)發(fā)生變化，導(dǎo)管和腺泡（即外分泌部分）開始形成，呈現(xiàn)出獨(dú)特的分支形態(tài)；而內(nèi)分泌前體細(xì)胞則通過分層的方式從分支中脫離，聚集在主干中[3]。E16.5-出生后為第三個(gè)過渡階段，此階段胰腺的內(nèi)外分泌部得到重塑并趨于成熟。

1.1 胰腺發(fā)育的第一個(gè)階段（E8.5-E12.5）

在胚胎期E8.5-E12.5，小鼠胰腺開始第一次形態(tài)演變。E8.5胰腺誘導(dǎo)發(fā)生，內(nèi)胚層中預(yù)定的胰腺前區(qū)，誘導(dǎo)胰腺標(biāo)志物表達(dá)，進(jìn)一步抑制預(yù)定的胰腺內(nèi)胚層中Shh的表達(dá)。E9.5左右，前腸上皮開始增厚，單層上皮細(xì)胞向復(fù)層上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并與周圍間充質(zhì)結(jié)合形成背側(cè)和腹側(cè)原基，隨后前腸兩側(cè)形成胰腺的腹芽和背芽，腹芽與十二指腸相連，而背芽則沿著胃的一側(cè)向脾臟方向生長[4]。胰芽由胰腺多能祖細(xì)胞（multipotent progenitor cells，MPCs）組成，并表達(dá)多種轉(zhuǎn)錄因子，包括羧肽酶A1（carboxypeptidase A，CPA1）、胰腺十二指腸同源盒1（Pdx1）、胰腺特異轉(zhuǎn)錄因子（Ptf1a）、Sox9、Nkx6.1以及Ngn3等[5]，相互協(xié)調(diào)促進(jìn)MPCs增殖。這一階段，背芽和腹芽獨(dú)立生長，其上皮細(xì)胞具有多潛能特征，能夠分化為導(dǎo)管、腺泡和胰島細(xì)胞[6]。E9.0-E11.5，胰芽呈現(xiàn)樹狀上皮樣的微區(qū)，由頂端極性細(xì)胞和軀干成形細(xì)胞組成，每個(gè)微區(qū)在E10.5左右會繼續(xù)演變形成微腔，背芽向前延伸。直到E12.5，腸道旋轉(zhuǎn)，背芽和腹芽融合在一起，此時(shí)胰腺一端與胃、脾相連，另一端與十二指腸形成胰腺雛形[7]。

1.2 胰腺發(fā)育的第二個(gè)階段（E12.5-E16.5）

大約在E12.5，胰腺開始進(jìn)入“二次轉(zhuǎn)變”。這個(gè)階段，胰腺的發(fā)育遵循分支形態(tài)發(fā)生的協(xié)調(diào)過程，背腹芽的前體細(xì)胞能夠自我更新并增殖形成細(xì)胞索，這群細(xì)胞反復(fù)分支，密集排列的上皮細(xì)胞也開始重塑其導(dǎo)管結(jié)構(gòu)[8]，形成導(dǎo)管和腺泡。此過程由導(dǎo)管末端或附近的前體細(xì)胞驅(qū)動，導(dǎo)管末端相連的細(xì)胞群驅(qū)動導(dǎo)管伸長和分支。此時(shí)MPCs群體將逐漸分為兩部分：分支頂端群體以及前內(nèi)分泌細(xì)胞和導(dǎo)管祖細(xì)胞的雙潛能祖細(xì)胞群。

導(dǎo)管末端前體細(xì)胞，包括多能干性祖細(xì)胞和腺泡及導(dǎo)管的祖細(xì)胞，它們協(xié)同促進(jìn)胰腺生長。在導(dǎo)管重塑的同時(shí)，前體細(xì)胞逐漸移動到胰腺的“頂端-軀干成形”區(qū)域，形成一個(gè)中央包含多個(gè)憩室的管叢。分支形態(tài)發(fā)生階段，管叢中的微腔擴(kuò)展延伸為胰腺導(dǎo)管。隨后，“頂端-軀干”區(qū)域開始發(fā)生分離，頂端細(xì)胞被認(rèn)為是形成腺泡的前體細(xì)胞群，而軀干細(xì)胞分化為導(dǎo)管細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞，誘導(dǎo)導(dǎo)管區(qū)域擴(kuò)張形成成熟的導(dǎo)管。此時(shí)，胰島前體細(xì)胞開始分層。在“二次轉(zhuǎn)變”過程中，導(dǎo)管末端存在少量具有自我更新潛能的前體細(xì)胞，這些細(xì)胞驅(qū)動導(dǎo)管網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)張。通過連續(xù)的導(dǎo)管分支，這些活躍的前體細(xì)胞在新形成和已經(jīng)擴(kuò)張的導(dǎo)管末端分離，誘導(dǎo)導(dǎo)管網(wǎng)絡(luò)的形成[8]。

根據(jù)導(dǎo)管和腺泡細(xì)胞的大小分布以及空間組織的相關(guān)性，在分叉過程中，腺泡前體細(xì)胞必須與自我更新的導(dǎo)管前體細(xì)胞共同定位，并經(jīng)歷相同的動力學(xué)過程，才能正常發(fā)育[6]。E12.5 后，腺泡室的大部分?jǐn)U張是由腺泡前體細(xì)胞的自我更新引起的。從E13.5開始，頂端細(xì)胞致力于腺泡的命運(yùn)，并開始大規(guī)模的增殖，迅速增加腺泡在網(wǎng)絡(luò)中的數(shù)量。同時(shí)胰腺形態(tài)發(fā)生較大改變，比如快速生長的主干，經(jīng)歷獨(dú)特的分支演變后形成導(dǎo)管和腺泡（外分泌部分）；內(nèi)分泌部分通過分層從分支中脫離，在軀干區(qū)域形成不成熟的胰島，這些不成熟的胰島接受神經(jīng)系統(tǒng)的管控，分散在外分泌組織和血管區(qū)域，以確保胰腺成熟后血液中內(nèi)分泌激素的有效分泌[5]。

在第二階段，MPCs分化為頂端（胰腺腺泡部分）祖細(xì)胞，繼而分化為干細(xì)胞群（即導(dǎo)管和內(nèi)分泌干細(xì)胞群）。祖細(xì)胞增殖能力逐漸喪失，胰腺特異性基因（Ptf1a、CPA1、GATA4和Nkx6.1等）表達(dá)增加。

1.3 胰腺發(fā)育的第三個(gè)階段（E16.5-成熟）

E16.5后，小鼠腺泡尖端細(xì)胞分化，啟動成熟腺泡細(xì)胞的標(biāo)記物表達(dá)，如羧肽酶A。在胰腺“軀干”中，導(dǎo)管祖細(xì)胞分化，形成胰管，連接腺泡和十二指腸。而內(nèi)分泌前體細(xì)胞則遷移到周圍的間充質(zhì)中，分化為α細(xì)胞、β細(xì)胞、δ細(xì)胞、PP細(xì)胞，同時(shí)分泌激素，最終形成胰島[9]。小鼠出生后，胰腺在各級信號及外界環(huán)境的相互調(diào)控下繼續(xù)完善。胰島β細(xì)胞經(jīng)過出生后2～3周的重塑具備完整的功能，導(dǎo)管和腺泡功能也日趨完善，最終形成具有完整功能的成熟胰腺。

2 小鼠胰腺發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控

胰腺的正常發(fā)育與轉(zhuǎn)錄因子Pdx1、Ptf1a、Sox4、Sox9、Ngn3以及GATA6 的精準(zhǔn)調(diào)控密切相關(guān)。第一階段，Pdx1、Ptf1a及Sox9調(diào)控祖細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)胰芽生長。第二階段，Ngn3、Pdx1、Ptf1a、Sox4、Sox9調(diào)控MPCs的分化，其中內(nèi)分泌細(xì)胞均由Ngn3+的細(xì)胞發(fā)育而來。E13.5之后，Pdx1主要表達(dá)于小鼠胰島中。第三階段，Pdx1、GATA6、Ptf1a在胰腺功能成熟中發(fā)揮作用（見圖1）。在此，我們對這幾個(gè)轉(zhuǎn)錄因子在胰腺發(fā)育三個(gè)階段的主要作用作一闡述。

2.1 Pdx1

圖1 小鼠胰腺發(fā)育不同階段的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子示意圖

Pdx1，也稱為胰腺十二指腸同源盒1 或胰島素啟動子因子1，為包含同源結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子。Pdx1的表達(dá)最早出現(xiàn)在小鼠的E8.5的5～6個(gè)體節(jié)期間[10]。E9.5之前，Pdx1的表達(dá)僅限于前腸的胰腺區(qū)域。此后，Pdx1在十二指腸上皮、膽管和胃后部也有少量表達(dá)[11]。E13.5，小鼠胰腺上皮中可看見一些Pdx1表達(dá)水平較高的細(xì)胞。E14.5，Pdx1在這些細(xì)胞中表達(dá)量更多[11]。而在小鼠的新生期和成熟期，Pdx1僅特異性表達(dá)于90%的β細(xì)胞和10%左右的δ細(xì)胞中。在胰島素的調(diào)控過程中，Pdx1通過結(jié)合到胰島素基因的啟動子上，單獨(dú)或協(xié)同其他因子調(diào)節(jié)胰島素的合成[12]。

Pdx1促進(jìn)胰腺發(fā)育和胰島細(xì)胞分化，是胰腺早期胚胎發(fā)育和分化所必需的。當(dāng)從E11.5（正常的胰腺上皮和小管形成之后）開始到整個(gè)分娩過程中阻斷Pdx1的表達(dá)時(shí)，小鼠胰腺的發(fā)育也會被阻滯，此時(shí)發(fā)育不全的胰腺僅由導(dǎo)管組成，而不是腺泡或胰島細(xì)胞[13]。在小鼠成熟的β細(xì)胞中，Pdx1的減少引起葡萄糖耐受不良，這提示Pdx1 在維持小鼠β細(xì)胞功能中具有關(guān)鍵作用[13]。Pdx1單基因缺陷引起人類的MODY，也支持了該推論。在非肥胖糖尿?。∟OD）小鼠和人類1型糖尿?。═1D）患者中，檢測到Pdx1自身抗體，表明Pdx1可能是T1D的自身抗原[14]。在人類2型糖尿?。═2D）中，胰島β細(xì)胞的Pdx1表達(dá)水平也受到損害[15]。這些數(shù)據(jù)表明Pdx1在人體和小鼠早期胚胎胰腺形成，內(nèi)分泌譜系的特異性分化以及β細(xì)胞成熟后的功能中具有關(guān)鍵作用。

2.2 Ptf1a

Ptf1a，又稱為胰腺特異性轉(zhuǎn)錄因子，是一種螺旋-環(huán)-螺旋（bHLH）蛋白。E9.0-E9.5，Ptf1a與Pdx1在小鼠胰腺背側(cè)和腹側(cè)的上皮中共表達(dá)。E10.5，Ptf1a僅限于胰腺原基的上皮中，與十二指腸有清晰的邊界。E12.5，Ptf1a在胰腺分支上皮的生長端表達(dá)，但最終只在腺泡細(xì)胞中表達(dá)[11]。

Ptf1a對小鼠MPCs的增殖、腺泡細(xì)胞的分化和維持具有重要作用[16]。小鼠細(xì)胞譜系追蹤實(shí)驗(yàn)表明，早期胰腺上皮中Ptf1a表達(dá)的細(xì)胞會形成腺泡、導(dǎo)管以及內(nèi)分泌等胰腺所有細(xì)胞類型[17]。因此，在胰腺發(fā)育早期階段，Ptf1a表達(dá)陽性的細(xì)胞其實(shí)是未分化的祖細(xì)胞。此外，在斑馬魚實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)胰腺內(nèi)外分泌腺的發(fā)育與Ptf1a之間存在劑量依賴性，低水平的Ptf1a表達(dá)會抑制外分泌腺發(fā)育，而高水平表達(dá)則會抑制內(nèi)分泌腺發(fā)育[18]，由此推斷在小鼠胰腺發(fā)育過程中存在一個(gè)胰腺細(xì)胞內(nèi)調(diào)控Ptf1a表達(dá)的機(jī)制?？傊?，Ptf1a對胰腺命運(yùn)以及維持腺泡細(xì)胞的分化狀態(tài)至關(guān)重要。

遺傳譜系追蹤實(shí)驗(yàn)表明，Pdx1 和Ptf1a是胰腺遺傳譜系中最主要的轉(zhuǎn)錄因子，較高水平的Pdx1是維持胰腺譜系的基本條件。Ptf1a通過與Pdx1 的增強(qiáng)子結(jié)合增加其表達(dá)水平[19]。Pdx1與成纖維生長因子10（FGF10）之間有廣泛的交叉調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。另外，Sox9與FGF信號通路相互作用，協(xié)同Pdx1調(diào)控多能干細(xì)胞的擴(kuò)增以及器官發(fā)生的同一性[20]。小鼠發(fā)育中FGF10/FGFR2b/Sox9形成反饋環(huán)，調(diào)控胰腺發(fā)育，三者缺一不可。FGF10 缺失的多能干細(xì)胞中缺少FGFR2b和Sox9會導(dǎo)致肝臟發(fā)育畸形[21]。因此，通過了解胰腺轉(zhuǎn)錄因子可以為解決胰腺發(fā)育中出現(xiàn)的問題提供方向和思路。

2.3 Ngn3

Ngn3，屬螺旋-環(huán)-螺旋（helix-loop-helix）家族轉(zhuǎn)錄因子中的一員，參與神經(jīng)外胚層中神經(jīng)前體細(xì)胞的分化。E8.5～E11.0，小鼠胰芽內(nèi)瞬時(shí)表達(dá)Ngn3的細(xì)胞被認(rèn)定為內(nèi)分泌祖細(xì)胞。E8.5-E8.75 期間，Pdx1+細(xì)胞區(qū)域可以檢測到少數(shù)Ngn3+細(xì)胞；E9.0，小鼠胰腺背側(cè)上皮中Pdx1+細(xì)胞結(jié)構(gòu)域內(nèi)可檢測到較多的Ngn3+細(xì)胞，但在該結(jié)構(gòu)域外也有少量表達(dá)。E9.5，Ngn3在小鼠腹芽中開始表達(dá)，E11.5開始主要在胰腺中央上皮集中表達(dá)[11]。從E12.0開始，Ngn3表達(dá)量持續(xù)增加，E15.5時(shí)在胰腺中的表達(dá)量達(dá)到峰值，E18.5 時(shí)又急劇下降。Ngn3 表達(dá)量的改變與小鼠內(nèi)分泌腺的形成過程密切相關(guān)[22]。同時(shí)，E12.5-E18.5，小鼠內(nèi)分泌細(xì)胞開始出現(xiàn)[11]，而后這些內(nèi)分泌細(xì)胞經(jīng)過分層、聚集形成胰島，同時(shí)胰腺的神經(jīng)叢也快速的擴(kuò)張和重塑。

Ngn3在小鼠胰腺祖細(xì)胞維持、細(xì)胞命運(yùn)分配和神經(jīng)叢形態(tài)發(fā)生的協(xié)調(diào)關(guān)系中發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)導(dǎo)管網(wǎng)絡(luò)的生長和組裝，繼而形成分散的內(nèi)分泌系統(tǒng)。胰島主要由α細(xì)胞、β細(xì)胞、δ細(xì)胞和PP細(xì)胞組成。其中，β細(xì)胞分泌的胰島素和α細(xì)胞分泌的胰高血糖素共同調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)[3]，它們均由Ngn3+祖細(xì)胞分化而來。

2.4 Sox

Sox基因家族是由眾多具有HMG-box保守序列的基因構(gòu)成的超基因家族[23]。在小鼠胚胎胰腺和成年鼠的胰島中可以檢測到多個(gè)Sox轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)[24]。

胰腺第一次轉(zhuǎn)化期間，Sox4 在小鼠胰腺頂端和軀干祖細(xì)胞中表達(dá)[25]。第二次轉(zhuǎn)化過程中，Sox4在小鼠胰腺上皮細(xì)胞中的表達(dá)逐漸減少，但在表達(dá)Ngn3的內(nèi)分泌祖細(xì)胞和新形成的內(nèi)分泌細(xì)胞中仍保持較高水平[26]。而小鼠胰腺祖細(xì)胞的形成與Sox4的失活關(guān)聯(lián)不大[24-25]。同時(shí)，Sox11和Sox12在小鼠胚胎期也有表達(dá)[25，27-28]。Sox12突變體沒有明顯的形態(tài)缺陷[29]，但Sox11突變體卻表現(xiàn)出胰腺發(fā)育不全[30]。

小鼠胰芽出現(xiàn)之前，Sox9在假定的胰腺和近端十二指腸（位于前腸和中腸/后腸之間）中就能檢測到[19]，并與Pdx1表達(dá)重疊[21，31]。同時(shí)，F(xiàn)gf10/Fgfr2b/Sox9反饋通路參與調(diào)控胰腺祖細(xì)胞和鄰近間質(zhì)中維持胰腺祖細(xì)胞的分化[32]。Sox9調(diào)節(jié)小鼠胰腺祖細(xì)胞中Fgfr2b的表達(dá)，F(xiàn)gfr2b從間充質(zhì)傳遞Fgf10 信號，F(xiàn)gf10 反向維持Sox9 和Fgfr2b在胰腺祖細(xì)胞中的表達(dá)。此后，Sox9僅在小鼠胰腺導(dǎo)管細(xì)胞和軀干頂端交界處的細(xì)胞中表達(dá)[32-33]。

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是最常見的外分泌惡性腫瘤，由于其早期診斷困難、轉(zhuǎn)移和對常規(guī)放化療的內(nèi)在耐藥性，是病死率最高的疾病之一。KRAS的高頻突變是PDAC的一個(gè)主要標(biāo)志。大量研究表明，致癌的KRAS突變誘導(dǎo)腺泡至導(dǎo)管上皮化生（ADM）、胰腺上皮內(nèi)瘤形成（Pan IN），并最終導(dǎo)致PDAC。Sox9對于KRASG12D介導(dǎo)的ADM和Pan IN形成是必需的[34]。據(jù)報(bào)道，Sox9 可刺激ERBB途徑中幾個(gè)成員的表達(dá)，也是ERBB信號活性促進(jìn)胰腺腫瘤發(fā)生所必需的[35]。這些研究通過促進(jìn)ADM進(jìn)一步鞏固了Sox9在胰腺癌中的核心作用，特別是在KRAS突變和胰腺炎的背景下加速了癌前病變和PDAC的發(fā)展。這些發(fā)現(xiàn)為針對特定癌癥驅(qū)動的信號分子（如ERBB2或FGFR2）的精確治療開辟了新的前景。

綜上所述，Sox因子可能是治療肝病和糖尿病的主要靶點(diǎn)之一，值得繼續(xù)挖掘。

2.5 GATA

GATA轉(zhuǎn)錄因子家族有6 個(gè)亞型，其中GATA1、GATA2及GATA3主要影響造血組織發(fā)育，GATA4和GATA5主要表達(dá)在小鼠心臟、性腺和內(nèi)胚層衍生組織中[36]。而GATA6在小鼠的心臟、肺、腸、性腺、腎上腺和胰腺組織中均會表達(dá)[27，37]。已知GATA6可調(diào)節(jié)小鼠內(nèi)皮源性器官的發(fā)育和內(nèi)胚層基因的表達(dá)[37-38]。其中GATA6雜合子突變是導(dǎo)致小鼠胰腺發(fā)育不全的主要因素。在成人胰腺組織中，GATA6主要表達(dá)于胰島和外分泌組織[39]。Amita Tiyaboonchai等[40]通過建立人離體PSC（pluripotent stem cells）模型系統(tǒng)，研究GATA6 在胰腺發(fā)育中的作用及β細(xì)胞的功能。他們在胰腺誘導(dǎo)過程中發(fā)現(xiàn)，GATA6突變株系會限制維甲酸（RA）信號傳導(dǎo)，最后導(dǎo)致胰腺規(guī)格改變、β細(xì)胞顯著降低。大多數(shù)胰腺發(fā)育不全患者還表現(xiàn)出其他缺陷，包括先天性心臟缺陷、腸道異常和宮內(nèi)生長遲緩等[41]。這些數(shù)據(jù)表明，GATA6在人的內(nèi)胚層發(fā)育和胰腺β細(xì)胞功能中起關(guān)鍵作用[42]。

3 小結(jié)與展望

胰腺相關(guān)疾病，如胰腺炎、胰腺癌和糖尿病嚴(yán)重危害人類健康，其發(fā)生發(fā)展與胰腺早期發(fā)育密切相關(guān)。胰腺各個(gè)發(fā)育階段，轉(zhuǎn)錄因子的精準(zhǔn)調(diào)節(jié)關(guān)乎胰腺以及鄰近器官的命運(yùn)。Pdx1是最先發(fā)現(xiàn)的胰腺特異性轉(zhuǎn)錄因子，目前關(guān)于糖尿病的治療方式中，胰島移植是有效手段之一，其中主要利用Pdx1對非胰腺β細(xì)胞進(jìn)行重塑，使這些非胰腺β細(xì)胞轉(zhuǎn)化為β細(xì)胞，對胰島功能恢復(fù)的治療展現(xiàn)很大的希望。已有研究表明胰腺發(fā)育中，生長因子與轉(zhuǎn)錄因子互作形成調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，比如Sox9 與FGF10、FGFR2b形成反饋環(huán)調(diào)控胰腺發(fā)育[43]。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)FGF10缺失的小鼠血糖異常，這可能是生長因子與轉(zhuǎn)錄因子異常調(diào)控的結(jié)果，也可能是與1型糖尿病、胰腺癌、炎癥相聯(lián)系的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。因此，了解Pdx1、Sox9、Ngn3、Ptf1a、GATA6與其他通路相互作用的機(jī)制，可以為胰腺癌、糖尿病及PDAC的治療提供新策略。