馬?；?，王新玲，王靜，宋向欣，郭艷英

Gitelman綜合征（GS）是一種罕見(jiàn)的位于常染色體16q13的SLC12A3基因失活突變，導(dǎo)致該基因編碼的噻嗪類(lèi)利尿劑敏感的離子通道鈉-氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體（NCCT）功能障礙［1］，主要臨床特點(diǎn)為腎性失鉀導(dǎo)致的低鉀血癥、代謝性堿中毒，常伴有低血鎂、低尿鈣和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）活化，血壓在參考范圍內(nèi)或偏低。本文報(bào)道1例后期經(jīng)基因檢測(cè)確診為GS的患者，除此之外其還合并嚴(yán)重的低鈉血癥。盡管GS患者本身存在長(zhǎng)期的尿鈉流失，但因代償機(jī)制很少出現(xiàn)嚴(yán)重的低鈉血癥。本文收集該病例相關(guān)的臨床資料進(jìn)行分析，以期提高臨床工作中對(duì)此類(lèi)疾病的臨床鑒別診治及重新認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男，54歲，父母非近親婚配，以“口干、多飲伴全身乏力20 d”于2018-08-03入住新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院。2018-07-13感冒后患者出現(xiàn)口干、多飲（3 000～4 000 ml/d）、四肢無(wú)力，雙下肢明顯，不能站立，上述癥狀逐漸加重，四肢明顯乏力，持物費(fèi)力，臥床不能翻身，伴有咳嗽、咳痰、間斷發(fā)熱，2018-07-23在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院檢查：血鉀1.6 mmol/L，血鈉114 mmol/L，血氯80 mmol/L，血鈣1.86 mmol/L，血磷0.13 mmol/L，血鎂0.66 mmol/L，血pH 7.47，隨機(jī)血糖12.2 mmol/L（參考范圍：3.9～11.1 mmol/L）。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）：15.77×109/L，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)：0.887，C反應(yīng)蛋白（CRP）：15.6 mg/L（參考范圍：0～5.0 mg/L）。胸部CT：雙側(cè)胸膜增厚伴少量胸腔積液。顱腦磁共振：多發(fā)腔梗。給予補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈉、抗感染（注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉）治療后略好轉(zhuǎn)。為進(jìn)一步明確診治轉(zhuǎn)至本院內(nèi)分泌科?；颊呒韧檠浰綖?～3 mmol/L。否認(rèn)特殊疾病藥物服用史，否認(rèn)明顯禁食偏食、長(zhǎng)期嘔吐、腹瀉情況，否認(rèn)服用利尿劑?；颊呒彝コ蓡T否認(rèn)類(lèi)似癥狀。體格檢查：體溫35.8 ℃，脈搏99次/min，心率21次/min，血壓105/81 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），身高169 cm，體質(zhì)量60 kg，體質(zhì)指數(shù)21 kg/m2。發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，意識(shí)清晰，精神稍差，右側(cè)頸靜脈自帶外院置管，心肺腹無(wú)異常。四肢肌力Ⅳ級(jí)，肌張力正常，腱反射存在，病理征陰性，雙下肢無(wú)水腫。

患者入院完善實(shí)驗(yàn)室檢查，提示低血鉀、低血鈉、低血鎂、低尿鈣、代謝性堿中毒、腎素和醛固酮水平增加，血象較前好轉(zhuǎn)，血尿酸及血滲透壓降低，糖耐量異常，具體結(jié)果見(jiàn)表1。

其余垂體-腎上腺軸、甲狀腺軸、性腺軸均正常，垂體MRI：部分空泡蝶鞍。腎上腺CT：左側(cè)增粗。復(fù)查肺部CT：胸腔積液較前吸收，肺紋理增粗，右肺結(jié)節(jié)（見(jiàn)圖1）。其他生化指標(biāo)、心電圖正常。

在知情同意的前提下收集患者全血，抽提基因組DNA。針對(duì)遺傳性低鉀血癥相關(guān)基因制成panel，設(shè)計(jì)合成基因序列引物并PCR擴(kuò)增序列，純化后利用Roche Nimblegen SeqCap EZ Choice XL Library進(jìn)行外顯子捕獲，Illumina測(cè)序平臺(tái)進(jìn)行高通量測(cè)序，采用BWA（0.7.12-r1039）軟件將測(cè)序數(shù)據(jù)比對(duì)到人類(lèi)基因組上，使用annovar（$Date：2015-06-17）對(duì)突變位點(diǎn)進(jìn)行dbSNP，Clinvar，ExAC，千人基因組等數(shù)據(jù)庫(kù)注釋。

患者經(jīng)臨床診斷為GS，積極完善基因?qū)W檢測(cè)，因發(fā)病時(shí)同時(shí)合并嚴(yán)重低鈉血癥，對(duì)導(dǎo)致低鈉血癥的相關(guān)病因逐一排除。由于GS屬于常染色體隱性遺傳病，單一雜合子發(fā)病表現(xiàn)為嚴(yán)重的低鉀、低鈉血癥較少見(jiàn)。重新進(jìn)行臨床生化評(píng)估，在低血容量血癥、甲狀腺功能和腎上腺功能正常的背景下，提示診斷為血管升壓素分泌不當(dāng)綜合征（SIADH）。完善影像學(xué)檢查，未發(fā)現(xiàn)其他導(dǎo)致血管升壓素（ADH）高分泌的明顯原因，排除嚴(yán)重顱腦損傷、腦血管病急性期、惡性腫瘤等，考慮為肺部感染導(dǎo)致的一過(guò)性SIADH合并GS。

檢測(cè)到患者SLA12A3基因第12個(gè)外顯子單純雜合突變，即c.G1456A，引起氨基酸序列p.D486N改變（見(jiàn)圖2）。既往文獻(xiàn)報(bào)道D486N與GS發(fā)病相關(guān)［2］，是一類(lèi)較多見(jiàn)的SLA12A3突變。在一項(xiàng)67例中國(guó)GS患者的研究中顯示，攜帶D486N突變的患者占13.4%，僅次于T60M（28.4%）［3］?；颊呓?代直系親屬中只有1個(gè)姐姐、1個(gè)兒子，其中姐姐于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血鉀3.7 mmol/L，血鈉138.4 mmol/L，血鎂0.98 mmol/L；兒子于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血鉀3.4 mmol/L，血鈉142 mmol/L，血鎂0.91 mmol/L，兩人均因個(gè)人原因拒絕行基因檢測(cè)。

圖1 患者肺部CT影像資料Figure 1 Lung CT images of patient

表1 患者住院期間實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Table 1 Results of laboratory tests during the patient's hospitalization

圖2 患者二代基因測(cè)序結(jié)果Figure 2 Results of second-generation sequencing of the patient

患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予抗感染治療后肺部感染已得到糾正，嚴(yán)格限水：24 h入量1 000～1 200 ml，補(bǔ)鉀：口服+靜脈滴注兩種方式。每天補(bǔ)鉀總量：9 g；保鉀：螺內(nèi)酯20 mg，1次/d；補(bǔ)鎂：門(mén)冬氨酸鉀鎂0.28 g，3次/d。治療后，患者全身無(wú)力癥狀明顯改善，除低血鎂改善不明顯外，其余電解質(zhì)水平得到顯著改善。出院后囑繼續(xù)口服氯化鉀緩釋片2 g，4次/d，門(mén)冬氨酸鉀鎂0.28 g，3次/d；螺內(nèi)酯20 mg，1次/d；鎂制劑（含氧化鎂400 mg）1次/d。1年后隨訪，患者血鉀、血鎂水平維持在正常低值，血鈉正常，未出現(xiàn)嚴(yán)重低血鉀、低血鈉事件。

3 討論

GS是由GITELMAN等［4］于1966年首次報(bào)道的一種遺傳性失鹽性腎小管疾病，是臨床上常見(jiàn)的遺傳性低鉀血癥、低鎂血癥的病因之一。該病臨床表現(xiàn)為偏低的血壓，RASS激活以及低鉀代謝性堿中毒、低血鎂、低血氯和低尿鈣，本例患者具備了GS的所有診斷標(biāo)準(zhǔn)。GS為常染色體隱性遺傳病，研究顯示與復(fù)合雜合子和純合子相比，攜帶一個(gè)突變等位基因的單雜合子患者的臨床表型相對(duì)較輕［5-6］。而本例單雜合子患者除有嚴(yán)重低鉀血癥的同時(shí)還伴有嚴(yán)重的低鈉血癥，血鈉最低至114 mmol/L。有關(guān)GS患者合并出現(xiàn)失鹽性低鈉血癥的報(bào)道較少見(jiàn)，檢索文獻(xiàn)只有為數(shù)不多的病例報(bào)告，這些患者常存在其他的原發(fā)病因。SCHEPKENS等［7］報(bào)道了2例均有長(zhǎng)期病史的GS合并低鈉血癥的病例，第1個(gè)病例考慮為心因性多飲，這類(lèi)患者對(duì)限制飲水或服用具有抑制攝水的抗精神藥物有反應(yīng)，而第2個(gè)病例胰腺癌繼發(fā)的梗阻性黃疸病史，出現(xiàn)低鈉血癥的原因是由于膽管鹽的毒性作用引起的鹽消耗性腎小管病變，該患者在膽管支架植入術(shù)解除膽管阻塞后，相應(yīng)的低鈉血癥也得到了糾正。ALI等［8］曾報(bào)道了1例因肺炎住院的17歲男孩診斷為GS合并低鈉血癥，認(rèn)為低鈉血癥的原因是SIADH，因此對(duì)急性期的GS合并低鈉血癥做了新的詮釋。

服用利尿劑、鈉鹽攝入不足、腎上腺皮質(zhì)功能及甲狀腺功能低下、SIADH等是引起低鈉血癥的常見(jiàn)原因［9］，本例患者生化指標(biāo)血鈉降低、尿鈉升高，血滲透壓低于正常，尿滲透壓反常性升高，否認(rèn)應(yīng)用利尿劑，甲狀腺和腎上腺功能正常，提示SIADH診斷成立。SIADH可以由嚴(yán)重顱腦損傷、腦血管病急性期、惡性腫瘤（尤其肺部腫瘤）、嚴(yán)重感染、各種化療藥物等引起。腫瘤和其他疾病導(dǎo)致SIADH的機(jī)制不同。腫瘤組織可以直接分泌精氨酸加壓素（AVP），而肺部疾病、腦血管損傷、藥物等通過(guò)興奮容量/化學(xué)感受器，間接作用于垂體后葉組織，促進(jìn)AVP的釋放，通過(guò)遠(yuǎn)曲小管水通道蛋白受體V2，使自由水排除減少而導(dǎo)致低鈉血癥［10］。實(shí)際上，肺炎引起的SIADH并不少見(jiàn)［11］。本例患者感冒后誘發(fā)肺炎，經(jīng)過(guò)抗感染、限水、補(bǔ)液等對(duì)癥治療后，低鈉血癥完全糾正，并且不被飲水所誘發(fā)，提示肺炎引起SIADH的診斷明確。嚴(yán)重的低鈉血癥誘發(fā)精神異常、腦水腫或?qū)е潞粑ソ叨＜吧?，因此早期診治極為重要。

GS患者出現(xiàn)低鈉血癥鮮有報(bào)道，GANGULI等［12］曾報(bào)道1例49歲女性病例，自20歲起因長(zhǎng)期低血鉀被診斷為GS；在隨訪期間，發(fā)現(xiàn)有輕度無(wú)癥狀低鈉血癥、低血尿酸、高尿滲透壓，與SIADH表現(xiàn)相一致，血鈉最低127 mmol/L，經(jīng)限水后得到糾正。就GS的病因而言，其是由于常染色體16q13上的SCL12A3突變引起腎遠(yuǎn)曲小管噻嗪類(lèi)敏感的離子通道NaCl同向轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白（NCCT）功能障礙，與正常個(gè)體相比，GS患者無(wú)論雜合子還是純合子個(gè)體的鈉排泄率均較高，但初始容量的丟失會(huì)導(dǎo)致激素適應(yīng)性調(diào)節(jié)（RASS活性增加和利鈉肽釋放減少），從而恢復(fù)鹽攝入和排泄的平衡，即個(gè)體可能因?yàn)樽晕疫x擇更高的鹽攝入，防止鹽進(jìn)一步丟失，因此GS患者常在較低細(xì)胞外液容量時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，發(fā)生低鈉血癥的可能較小。另外同樣是NCCT功能障礙，噻嗪類(lèi)藥物作用于該部位阻斷通道導(dǎo)致低鈉血癥的情況卻較常見(jiàn)，這是因?yàn)楫?dāng)在完整的尿液濃縮機(jī)制下，噻嗪類(lèi)藥物通過(guò)抑制腎臟遠(yuǎn)曲小管對(duì)鈉和氯的重吸收，導(dǎo)致遠(yuǎn)端腎小管鈉和氯濃度稀釋性降低，造成類(lèi)似SIADH樣狀態(tài)。尿鈉流失的同時(shí)細(xì)胞外液減少，腎臟腎小球?yàn)V過(guò)率下降，促進(jìn)血管升壓素釋放，自由水清除率下降，進(jìn)而出現(xiàn)渴感增加或水通道蛋白2表達(dá)增加［13-14］，而這些作用機(jī)制在GS患者中發(fā)生較少，因此可能是造成遺傳性腎小管疾病特別是GS患者低鈉血癥較為少見(jiàn)的原因。

肺炎并發(fā)SIADH常為一過(guò)性，預(yù)后良好，應(yīng)早期診斷積極治療原發(fā)病，除此之外可通過(guò)限水、補(bǔ)充如鹽片或口服血管升壓素受體拮抗劑等方式治療SIADH引起的低鈉血癥。限水被認(rèn)為是治療SIADH的基礎(chǔ)。由于對(duì)大多數(shù)輕癥患者限水后血容量減少，血鈉和滲透壓隨之增加，尿鈉排出隨之減少。當(dāng)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如昏迷、驚厥時(shí)需靜脈注射高滲鹽水并輔以利尿劑以提高血鈉濃度，但因細(xì)胞外液容量過(guò)度擴(kuò)張，血鈉濃度一過(guò)性上升后又下降，利尿劑一般選用呋塞米，噻嗪類(lèi)利尿劑會(huì)使SIADH失鈉加重應(yīng)避免使用。對(duì)GS的治療以對(duì)癥治療、電解質(zhì)替代為主，推薦高鹽飲食，多進(jìn)食富含鉀和鎂的食物，應(yīng)規(guī)律隨診，及時(shí)調(diào)整藥物，避免嚴(yán)重并發(fā)癥。

綜上所述，當(dāng)GS患者出現(xiàn)嚴(yán)重低鉀血癥合并低鈉血癥，應(yīng)積極尋找原因鑒別施治，避免延誤病情。臨床工作中很多疾病不能單從一元論解釋時(shí)，應(yīng)給予足夠重視。

作者貢獻(xiàn)：馬?；圻M(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫(xiě)論文；王新玲進(jìn)行文章的可行性分析；馬福慧、宋向欣進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；馬福慧、王靜進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；王新玲、郭艷英進(jìn)行論文的修訂；郭艷英負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。