楊挺 ，吳勁松 ，3，韓夢宇 ，馮騰宇 ，尹蓮花 ，黃佳 ，3，劉志臻 ，3*

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）臨床前期包括主觀認知下降（subjective cognitive decline，SCD）和輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）［1-2］，相比于正常老年人，其發(fā)生癡呆的風險分別增加2倍和4倍［3-4］。

SCD患者以自我感覺到記憶力和思維能力下降為主，但研究發(fā)現(xiàn)，在其他細分認知領(lǐng)域方面，與正常人群相比，SCD患者也存在差異［5］，并且這些差異可能成為未來認知減退的前驅(qū)因素［6］。VALECH等［7］通過問卷評估發(fā)現(xiàn)SCD患者在注意力、語言和執(zhí)行功能方面評分均明顯低于正常老年人，但記憶領(lǐng)域評分并未出現(xiàn)這種差異。SáNCHEZ-BENAVIDES等［8］在一項隊列研究中發(fā)現(xiàn)SCD長期持續(xù)存在（SCD-plus）患者記憶和執(zhí)行功能明顯差于SCD和正常老年人，但視覺空間能力和認知加工速度比較無差異。這些現(xiàn)象表明，SCD早期確實存在不同領(lǐng)域的認知改變，是AD臨床前期認知障礙發(fā)展進程中的早期表現(xiàn)［9-10］，但不同認知領(lǐng)域改變情況似乎并不全部出現(xiàn)在SCD階段。

神經(jīng)影像學研究也顯示，AD臨床前期大腦的改變存在非同步性。HONG等［11］觀察SCD患者的大腦灰質(zhì)體積，發(fā)現(xiàn)其額葉、顳葉和頂葉可能在SCD階段就已經(jīng)出現(xiàn)萎縮，萎縮程度不及MCI明顯；海馬白質(zhì)體積明顯萎縮僅出現(xiàn)在MCI患者，SCD與正常老年人并未有相似的萎縮發(fā)生。PETER等［12］研究發(fā)現(xiàn)SCD患者大腦灰質(zhì)呈現(xiàn)出AD患者類似的萎縮趨勢。這些研究為AD臨床前期不同認知領(lǐng)域下降的非同步性提供了生理基礎(chǔ)。然而，盡管AD臨床前期各認知領(lǐng)域的顯著改變可能出現(xiàn)在認知障礙不同階段，但這種改變具體會出現(xiàn)在哪個階段，目前還不清楚。因此，有必要對AD臨床前期不同認知領(lǐng)域的變化特征進行研究，以加深對AD臨床前期認知領(lǐng)域改變的認識，從而為認知障礙的早期識別與干預提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 于2019年4—6月在福建中醫(yī)藥大學附屬第二人民醫(yī)院健康管理中心招募老年受試者參與認知篩查，共納入34例認知正常老年人（NC組）、29例SCD患者（SCD組）和34例MCI患者（MCI組）。三組受試者的納入標準：（1）年齡≥60周歲；（2）日常生活活動正常；（3）認真填寫知情同意書，自愿參加；（4）沒有明顯的行為和語言障礙。排除標準：（1）曾經(jīng)發(fā)生過腦創(chuàng)傷、腦腫瘤、腦梗死、腦出血、顱內(nèi)感染、帕金森病、癲癇或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；（2）曾經(jīng)發(fā)生過焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥或其他精神相關(guān)的疾病；（3）近兩周內(nèi)服用過神經(jīng)抑制類藥物、抗抑郁類藥物、鎮(zhèn)靜類藥物或抗精神分裂癥藥物。神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生參照MCI診斷標準和SCD診斷標準并結(jié)合神經(jīng)心理學量表診斷SCD與MCI，非SCD和MCI的受試者納入NC組。本研究通過福建中醫(yī)藥大學附屬第二人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批（SPHFJP-K2019001-1），所有受試者已簽署知情同意書。

1.1.1 認知正常診斷標準 日常生活活動能力正常，無自我主觀的認知下降；認知檢測顯示正常；沒有明顯的行為和語言障礙。

1.1.2 SCD診斷標準 符合2014年SCD診斷標準［1］，包括：（1）與正常狀態(tài)相比，自我主觀感覺認知下降，且與急性事件無關(guān)；（2）標準認知測試正常或未達到MCI診斷標準，經(jīng)性別、年齡、受教育年限校正后，蒙特利爾認知評估量表（MoCA）得分≥25分，若受教育年限≤6年MoCA得分≥20分。

1.1.3 MCI診斷標準 參照《2018中國癡呆與認知障礙診治指南》中的MCI診斷標準［13］：（1）受試者主訴有明顯的記憶力下降或記憶障礙；（2）認知檢測發(fā)現(xiàn)有認知損傷的客觀證據(jù)，表現(xiàn)為MoCA得分≤24分，若受教育年限≤6年得分≤19分；（3）日常生活能力正?；蛴休p微損傷，但保持獨立的日常生活能力〔Lawton工具性日常生活能力量表（Lawton Instrumental Activities of Daily Living scale，IADL）評分>“常模-2個標準差”〕；（4）尚未達到癡呆。

1.2 研究方法

1.2.1 福州版MoCA 該量表共包含11個項目，受試者根據(jù)檢查者提供的測試指令進行答題，用于評估受試者的整體認知功能，滿分為30分，分數(shù)越高表示受試者總體認知功能越好［14］。

1.2.2 Lawton-IADLs Lawton-IADLs共包含8個測試條目，評估受試者的日常生活能力［15］，原量表計分法是“0”或“1”分，“1”分代表正常，“0”分代表受損，共8分。為檢測受試者日常生活中的輕微損傷，本研究采用多水平計分法，得分最高為23分，最低8分，受試者得分越高說明其生活獨立性越好。

1.2.3 簡版老年人抑郁量表（Geriatric Depression Scale 15，GDS-15） GDS-15主要對老年人抑郁癥狀進行測量并評價老年人的心理健康水平［16］。該量表共15項，每個條目均為二分類，分別計“0”或“1”分，總分為0～15分，≥8分表示可能有抑郁問題。

1.2.4 Boston命名測驗（Boston Naming Test，BNT）BNT是評估受試者語言功能及命名能力的常用測量工具，本研究采用的BNT版本是由郭起浩等［17］漢化后的中文版BNT-30，其研究表明自發(fā)命名指標檢測患者的語言損傷更敏感，因此本研究分析指標僅為自發(fā)命名數(shù)，共30副線條圖形，自發(fā)命名1副圖得1分，滿分為30分。

1.2.5 Rey聽覺詞語學習測驗（Rey Auditory Verbal Learning Test，RAVLT） RAVLT是評估受試者記憶力的常用測量工具，包括即時回憶與延遲回憶［18］。本研究采用的RAVLT由15個常用詞組成，檢查者以2 s 1個詞的速度讀出15個詞匯，朗讀完畢后請受試者立即盡可能回憶詞匯，回憶1個詞匯得1分，需要重復5遍回憶，總分為75分，為即時回憶總分。30 min后要求受試者自發(fā)正確回憶之前15個常用詞匯，回憶1個詞匯得1分，總分為15分，為延遲回憶得分。

1.2.6 Stroop色詞測驗（Stroop Color-word Test，SCWT） SCWT是評估受試者注意力與執(zhí)行控制能力的經(jīng)典范式［19］。本研究采用的SCWT共分為3個分測試，包括Stroop顏色、Stroop字、Stroop色字，每個測試均為24個字符。本研究的測量指標包括每個分測試的所用時間、正確數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組人口統(tǒng)計學資料比較 三組性別、年齡、受教育年限比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05，見表1）。

表1 三組人口統(tǒng)計學資料比較Table 1 Comparison of demographic data among the three groups

2.2 三組MoCA、Lawton-IADLs、GDS-15得分比較三組Lawton-IADLs、GDS-15得分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；三組MoCA得分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）；其中MCI組MoCA得分低于NC組和SCD組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05，見表2）。

表2 三組MoCA、Lawton-IADLs、GDS-15得分比較（±s，分）Table 2 Comparison of scores of MoCA，Lawton-IADLs and GDS-15 among the three groups

表2 三組MoCA、Lawton-IADLs、GDS-15得分比較（±s，分）Table 2 Comparison of scores of MoCA，Lawton-IADLs and GDS-15 among the three groups

注：MoCA=蒙特利爾認知評估量表，Lawton-IADLs=工具性日常生活能力量表，GDS-15=簡版老年人抑郁量表；與NC組比較，aP<0.05；與SCD組比較，bP<0.05

組別 例數(shù) M o C A L a w t o n-I A D L s G D S-1 5 N C 組 3 4 2 6.5±1.2 2 2.6±0.5 2.9±2.2 S C D 組 2 9 2 5.8±1.5 2 2.7±1.2 4.0±2.4 M C I組 3 4 2 0.8±2.6 ab 2 2.5±1.8 3.6±1.8 F值 6 8.6 5 3 5.6 5 3 3.8 2 3 P值 <0.0 0 1 0.0 5 9 0.1 4 8

2.3 三組BNT和RAVLT得分比較 三組BNT、RAVLT即時回憶、RAVLT延遲回憶得分比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.001）；其中MCI組BNT、RAVLT即時回憶、RAVLT延遲回憶得分均低于NC組和SCD組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05，見表3）。

表3 三組BNT和RAVLT得分比較（±s，分）Table 3 Comparison of BNT and RAVLT scores of three groups

表3 三組BNT和RAVLT得分比較（±s，分）Table 3 Comparison of BNT and RAVLT scores of three groups

注：BNT=Boston命名測驗，RAVLT=Rey聽覺詞語學習測驗；與NC組比較，aP<0.05；與SCD組比較，bP<0.05

RAVLT延遲回憶NC 組 34 22.7±3.8 39.7±10.0 8.7±3.7 SCD組 29 21.3±4.4 38.3±11.8 7.2±2.7 MCI組 34 18.1±5.0ab 29.4±8.9ab 5.6±2.8ab F值 9.462 9.959 8.408 P值 <0.001 <0.001 <0.001組別 例數(shù) BNT RAVLT即時回憶

2.4 三組SCWT耗時數(shù)和正確數(shù)比較 三組字正確數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；三組顏色耗時數(shù)、字耗時數(shù)、色字耗時數(shù)、顏色正確數(shù)、色字正確數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；其中MCI組顏色耗時數(shù)、字耗時數(shù)、色字耗時數(shù)均長于NC組，顏色正確數(shù)少于NC組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；SCD組字耗時數(shù)長于NC組，色字正確數(shù)少于NC組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；MCI組色字正確數(shù)少于NC組和SCD組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05，見表4）。

3 討論

AD臨床前期是AD早期識別與防治的重要關(guān)口［20-21］。本研究圍繞AD臨床前期的不同階段，觀察不同認知領(lǐng)域的改變情況，探索其改變規(guī)律。

在整體認知領(lǐng)域方面，MCI組MoCA得分低于NC組和SCD組，但未發(fā)現(xiàn)NC組與SCD組MoCA得分有差異。MCI組存在客觀認知損傷的證據(jù)，與既往研究結(jié)果一致［22］，但將MoCA應用于區(qū)分SCD患者與正常老年人時，由于其對細分認知領(lǐng)域靈敏度不足，難以檢測出SCD患者各細分認知的變化［23］，導致SCD組與NC組的MoCA得分無差異。

在語言和記憶功能方面，結(jié)果顯示MCI組BNT和RAVLT得分低于NC組和SCD組，而NC組和SCD組比較無差異，說明語言能力和記憶功能的顯著受損出現(xiàn)在MCI階段，而在SCD階段表現(xiàn)尚不明顯。記憶功能是AD臨床前期患者主訴的認知領(lǐng)域之一［24］。有研究發(fā)現(xiàn)老年人大腦內(nèi)側(cè)顳葉隨年齡增長呈現(xiàn)非線性萎縮［25］，導致老年人記憶功能的下降并非線性下降，而是可能在某個階段迅速下降。在AD臨床前期病程中，記憶功能的改變也可能呈現(xiàn)這種非線性變化。這種記憶下降的非線性，給臨床的診斷也帶來挑戰(zhàn)，有研究報告，超過2/3以記憶抱怨的老年人最終被診斷為認知正常而非SCD［26］。因此單純以記憶抱怨來判斷SCD，并不能完全反映疾病的情況［7］。語言功能是認知能力的重要標志，其損傷可能與AD的進展有關(guān)［27］。語義記憶損傷的MCI患者有更高的風險進展為AD［28］，然而SCD并未有這種現(xiàn)象，有研究者對SCD患者進行6個月認知訓練后，再進行認知評估，發(fā)現(xiàn)其語言功能改善反而更優(yōu)于正常老年人［29］。本研究的結(jié)果也提示在AD臨床前期，不能單純以單一的認知領(lǐng)域作為衡量其認知障礙發(fā)展的指標。

在執(zhí)行功能方面，SCWT是經(jīng)典的反映注意與執(zhí)行功能的測試［30］。本研究結(jié)果顯示，SCD組SCWT字耗時數(shù)長于NC組，色字正確數(shù)少于NC組，說明AD臨床前期的老年人在SCD階段就已經(jīng)出現(xiàn)了注意力與執(zhí)行功能的改變。注意力與執(zhí)行任務的表現(xiàn)與額葉功能密切相關(guān)。有研究表明，淀粉樣Aβ蛋白水平異常的認知正常老年人額葉灰質(zhì)體積減少［31］，且沉積開始于包括前額葉皮質(zhì)在內(nèi)的新皮質(zhì)區(qū)［32］。GORDON等［33］研究發(fā)現(xiàn)較高水平的tau和磷酸化tau病理變化與大腦注意力控制區(qū)的過度活化存在顯著相關(guān)，表明AD大腦病理性水平升高會導致注意力與執(zhí)行控制早期改變。因此，SCD出現(xiàn)注意力與執(zhí)行功能下降可能是因為大腦額葉的早期病理生理學改變先于海馬萎縮所導致［34］。更有研究者認為相較于以記憶障礙為主訴，SCD執(zhí)行功能改變似乎更特異性地表現(xiàn)出AD的前驅(qū)癥狀［7］。

綜上所述，本研究初步發(fā)現(xiàn)AD臨床前期不同認知領(lǐng)域的改變存在非同步性特點，在SCD階段注意力與執(zhí)行功能出現(xiàn)顯著改變，而語言能力和記憶功能的顯著變化則出現(xiàn)在MCI階段，提示臨床上對AD的防治應關(guān)注到其臨床前期的不同細分認知領(lǐng)域。本研究的不足之處在于樣本量較小，且未進行縱向研究，未來研究應當擴大樣本量，并進行隨訪研究以進一步明確其改變規(guī)律，同時可考慮并結(jié)合神經(jīng)影像學探討其機制。

表4 三組SCWT耗時數(shù)和正確數(shù)比較（±s）Table 4 Comparison of time needed to complete each of the three parts of the SCWT and corresponding accuracy of three groups

表4 三組SCWT耗時數(shù)和正確數(shù)比較（±s）Table 4 Comparison of time needed to complete each of the three parts of the SCWT and corresponding accuracy of three groups

注：與NC組比較，aP<0.05；與SCD組比較，bP<0.05

組別 例數(shù) 顏色耗時數(shù)（s） 字耗時數(shù)（s） 色字耗時數(shù)（s） 顏色正確數(shù)（個） 字正確數(shù)（個） 色字正確數(shù)（個）NC 組 34 17.29±4.37 22.12±6.28 34.43±7.76 23.94±0.24 23.65±0.69 22.82±1.19 SCD 組 29 21.00±7.20 28.53±7.57a 39.84±10.32 23.59±1.02 23.07±1.51 21.23±2.25a MCI組 34 23.47±7.78a 30.73±8.85a 45.25±15.83a 23.06±1.77a 23.09±1.83 19.59±3.08ab F值 14.616 22.019 12.048 9.792 1.773 29.092 P值 0.001 <0.001 0.002 0.007 0.412 <0.001

作者貢獻：楊挺、吳勁松、劉志臻進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；楊挺、韓夢宇、馮騰宇、尹蓮花進行研究的實施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集；楊挺、韓夢宇、馮騰宇進行數(shù)據(jù)整理；楊挺、劉志臻進行統(tǒng)計學處理；楊挺進行結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；吳勁松、劉志臻進行論文的修訂；吳勁松、黃佳、劉志臻負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。