張許 陳文文 劉燕琳 丁靜 張厚莉 黨和勤

摘 要 目的：快速評價依洛尤單抗治療高膽固醇血癥的有效性、安全性和經(jīng)濟性，旨在為臨床藥物選擇和決策提供循證依據(jù)。方法：計算機檢索 PubMed、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA）相關(guān)官方網(wǎng)站，收集依洛尤單抗單用或聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案對比標(biāo)準(zhǔn)治療方案或安慰劑或依折麥布用于高膽固醇血癥的HTA報告、系統(tǒng)評價/Meta分析和藥物經(jīng)濟學(xué)研究，檢索時限均為建庫/建站起至2020年1月。在篩選文獻(xiàn)、提取資料的基礎(chǔ)上，分別采用HTA checklist、系統(tǒng)評價評估測量工具AMSTAR-2量表、綜合衛(wèi)生經(jīng)濟評價報告標(biāo)準(zhǔn)量表評價納入HTA報告、系統(tǒng)評價/Meta分析和藥物經(jīng)濟學(xué)研究的文獻(xiàn)質(zhì)量，并對有效性、安全性結(jié)果進行定量描述，對經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果進行定性描述。結(jié)果：共納入13篇文獻(xiàn)，其中6篇為Meta分析文獻(xiàn)、7篇為經(jīng)濟學(xué)文獻(xiàn);Meta分析文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，經(jīng)濟學(xué)研究質(zhì)量較好。在有效性方面，與安慰劑/依折麥布比較，依洛尤單抗可顯著降低患者低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油、極低密度脂蛋白膽固醇水平以及心血管事件、心肌梗死、冠狀動脈缺血、卒中發(fā)生率，增加高密度脂蛋白膽固醇水平（P<0.05）;而兩者不穩(wěn)定性心絞痛住院風(fēng)險、心臟死亡率或心血管疾病死亡率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。在安全性方面，依洛尤單抗任一不良事件發(fā)生率、任一治療緊急不良事件發(fā)生率、背部疼痛發(fā)生率、肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病合并發(fā)病率與安慰劑比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。在經(jīng)濟性方面，在標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上加用依洛尤單抗，對血脂仍不達(dá)標(biāo)的高危動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者具有一定的成本-效果優(yōu)勢。結(jié)論：依洛尤單抗對于高膽固醇血癥患者的有效性和安全性均較好;對于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療后血脂仍不達(dá)標(biāo)的高危ASCVD患者，該藥具有一定的經(jīng)濟性，可作為備選方案。

關(guān)鍵詞 依洛尤單抗;有效性;安全性;經(jīng)濟性;快速衛(wèi)生技術(shù)評估

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To rapidly evaluate the effectiveness， safety and economy of evolocumab in the treatment of hypercholesterolemia so as to provide evidence-based reference for clinical drug selection and decision. METHODS： Retrieved from PubMed， Cochrane Library， CNKI， Wanfang database and HTA relative official website， HTA reports， systematic evaluation/Meta-analysis and pharmacoeconomic studies about evolocumab alone or combined with standard plan versus standard plan or placebo or ezetimibe in the treatment of hypercholesterolemia were collected during the inception to Jan. 2020. Based on literature screening and data extraction， HTA checklist， system evaluation measurement tool AMSTAR-2 scale， comprehensive healthy economic evaluation report standard? scale were used to evaluate the quality of included HTA reports， systematic evaluation/Meta-analysis and pharmacoeconomic literatures. Quantitative description was performed for effectiveness and safety results， and qualitative description was performed for economic evaluation results. RESULTS： A total of 13 literatures were included， involving 6 Meta-analysis and 7 economic studies. The quality of Meta-analysis literatures was low， and the quality of economic research was good. In terms of effectiveness， compared with placebo or ezetimibe， evolocumab significantly reduced the levels of LDL-C， TC， TG and VLDL-C， the incidence of cardiovascular events， myocardial infarction， coronary ischemia and stroke， while increased the level of HDL-C （P<0.05）. There was no statistical significance in the risk of hospitalization， cardiac mortality or cardiovascular disease mortality in patients with unstable angina pectoris between placebo and evolocumab （P>0.05）. In terms of safety， there was no significant difference in the incidence of any adverse events， any treatment emergency adverse events and back pain， musculoskeletal and connective tissue diseases between evolocumab and placebo （P>0.05）. In terms of economy， additional use of evolocumab， based on standard plan， had a cost-effectiveness advantage for patients with high-risk atherosclerotic cardiovascular disease （ASCVD） whose blood lipids were still not up to standard. CONCLUSIONS： Evolocumab has good effectiveness and safety in the treatment of hypercholesterolemia. For high-risk patients with ASCVD whose blood lipids are still not up to standard after standard plan， evolocumab has certain economy and can be used as an alternative.

KEYWORDS? ?Evolocumab; Effectiveness; Safety; Economy; rHTA

中圖分類號 R972+.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）02-0241-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.02.20

依洛尤單抗是一種人源性單克隆抗體，可與前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）特異性結(jié)合，通過抑制PCSK9與低密度脂蛋白膽固醇受體（LDLR）的結(jié)合來阻止PCSK9介導(dǎo)的LDLR降解，從而增加LDLR數(shù)量、降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平[1]。FOURIER 研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，依洛尤單抗可使高膽固醇血癥患者LDL-C水平下降59%，其余血脂指標(biāo)也有明顯改善[1]。真實世界研究也表明，依洛尤單抗可顯著降低LDL-C 水平未達(dá)標(biāo)的高危動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者的LDL-C水平，降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險，且安全性良好[2-3]。雖然，依洛尤單抗治療高膽固醇血癥具有極大的應(yīng)用價值，但由于該藥價格昂貴（我國市場價格為1 298元/支）且在我國上市時間較短，因此在臨床選擇時，仍需從藥物的有效性、安全性和經(jīng)濟性等多方面進行綜合評估。

近年來，快速衛(wèi)生技術(shù)評估（Rapid health technology assessment，rHTA）已逐漸成為藥品上市后有效性、安全性和經(jīng)濟性綜合評價的重要工具[4]。rHTA可根據(jù)用戶需求，針對某一具體問題，簡化傳統(tǒng)衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA）流程，獲取當(dāng)前最佳證據(jù)并快速合成，以滿足決策需求[5]。相比HTA（評估時間1～2年），rHTA能夠在短時間（評估時間1個月）內(nèi)獲取當(dāng)前最佳證據(jù)，更適用于解決緊急決策問題[4]?；诖?，本研究通過rHTA對依洛尤單抗治療高膽固醇血癥的有效性、安全性和經(jīng)濟性進行評價，旨在為臨床藥物選擇和決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 包括 HTA報告、系統(tǒng)評價/Meta分析和藥物經(jīng)濟學(xué)研究。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 高膽固醇血癥患者，均符合《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.1.3 干預(yù)措施 干預(yù)組患者給予依洛尤單抗單用或聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案;對照組患者給予標(biāo)準(zhǔn)治療方案或安慰劑;兩組患者的用藥劑量、療程均不限。標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括他汀類藥物單用或聯(lián)合依折麥布，以及最大耐受量的他汀類藥物。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①LDL-C水平;②高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平;③其余血脂指標(biāo)，包括總膽固醇（TC）水平、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）水平、TC/HDL-C比率、三酰甘油（TG）水平、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）水平;④心血管事件;上述均為有效性指標(biāo)。⑤安全性指標(biāo)：包括不良事件、背部疼痛、肌肉相關(guān)事件等。⑥經(jīng)濟性指標(biāo)：增量-成本效果比（ICER）。? 1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①會議摘要、綜述;②PCSK9抑制劑作為整類藥物合并分析且無法區(qū)分出依洛尤單抗的文獻(xiàn);③研究類型不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn);④無法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Cochrane圖書館等數(shù)據(jù)庫以及衛(wèi)生技術(shù)評估國際（HTAI）、國際衛(wèi)生技術(shù)評估協(xié)會（ISTAHC）、國際衛(wèi)生技術(shù)評估機構(gòu)網(wǎng)絡(luò)（INAHTA）、美國衛(wèi)生保健研究和質(zhì)量局（AHRQ）、加拿大衛(wèi)生藥物技術(shù)局（CADTH）、澳大利亞健康和福利研究院（AIHW）和英國國家臨床卓越研究所（NICE）等官方網(wǎng)站。分別以“依洛尤單抗”“Evolocumab”為中英文關(guān)鍵詞，檢索時限均為建庫/建站起至2020年1月。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評價

由2位評價者獨立按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，如遇分歧則通過討論或咨詢第3位評價者解決。使用預(yù)先設(shè)計的資料提取表提取資料和數(shù)據(jù)，包括第一作者、發(fā)表年份、研究人群、納入研究總數(shù)、患者例數(shù)、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等。對rHTA報告采用ISTAHC制定的HTA checklist進行質(zhì)量評價[7];對系統(tǒng)評價/Meta分析采用系統(tǒng)評價評估測量工具AMSTAR-2量表進行質(zhì)量評價[8];對經(jīng)濟學(xué)研究采用綜合衛(wèi)生經(jīng)濟評價報告標(biāo)準(zhǔn)（CHEERS）量表進行質(zhì)量評價[9]。

1.4 數(shù)據(jù)處理

采用定量描述的方法匯總有效性和安全性的結(jié)局指標(biāo);采用定性描述的方法匯總經(jīng)濟學(xué)評價研究的結(jié)論。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)698篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要，進一步閱讀全文后，最終納入文獻(xiàn)13篇[10-22]，其中Meta分析6篇[10-15]、藥物經(jīng)濟學(xué)研究7篇[16-22]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2.1 Meta分析的基本特征 6項研究[10-15]均為隨機對照研究（RCT）。納入Meta分析的基本特征見表1。

2.2.2 經(jīng)濟學(xué)研究的基本特征 納入經(jīng)濟學(xué)研究的基本特征見表2[表中，“a”表示LDL-C≥2.6 mmol/L的家族性高膽固醇血癥患者或有心血管事件病史（二級預(yù)防）患者;“b”表示在美國沒有明確的成本效益閾值，該研究參考了美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會和世界衛(wèi)生組織的相關(guān)閾值]。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果

2.3.1 Meta分析的質(zhì)量評價 Meta分析的質(zhì)量評價結(jié)果見表3（具體評價標(biāo)準(zhǔn)來源于文獻(xiàn)[8]）。表中，“條目1”為研究問題是否包括PICO各要素（P、I、C、O分別表示人群、干預(yù)措施、對照措施、結(jié)局指標(biāo)）;“條目2”為系統(tǒng)評價研究方法在實施前是否已注冊發(fā)表計劃書;“條目3”為是否解釋了選擇系統(tǒng)評價納入研究設(shè)計類型的原因;“條目4”為是否使用了全面的文獻(xiàn)檢索策略;“條目5”為是否由兩人獨立完成文獻(xiàn)篩選;“條目6”為是否由兩人獨立完成數(shù)據(jù)提取;“條目7”為是否提供了排除文獻(xiàn)的清單及排除理由;“條目8”為是否詳細(xì)描述納入研究的基本特征;“條目9”為是否使用了合理工具評估納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險;“條目10”為是否說明研究資金來源;“條目11”為是否使用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計方法進行結(jié)果合并分析;“條目12”為是否考慮納入研究的偏倚風(fēng)險對數(shù)據(jù)整合的潛在影響;“條目13”為是否考慮了納入研究的偏倚風(fēng)險;“條目14”為對結(jié)果中異質(zhì)性是否給予滿意的解釋或討論;“條目15”為定量合成時是否充分調(diào)查并討論發(fā)表偏倚對結(jié)果的影響;“條目16”為是否報告了利益沖突。由表3可知，本研究納入的Meta分析總體質(zhì)量較低，多數(shù)文獻(xiàn)在“條目2”存在缺陷，該條目要求作者在陳述系統(tǒng)評價前事先寫好研究計劃并注冊或發(fā)表，2019年之前發(fā)表的文獻(xiàn)[11-15]均未在文中提到計劃書的存在;“條目4”要求使用全面的文獻(xiàn)檢索策略，部分文獻(xiàn)[10，12-13，15]漏掉了灰色文獻(xiàn);而以上兩個條目均為評價的重要領(lǐng)域，因此導(dǎo)致質(zhì)量評價結(jié)果較低。

2.3.2 藥物經(jīng)濟學(xué)研究的質(zhì)量評價 藥物經(jīng)濟學(xué)研究的質(zhì)量評價結(jié)果見表4（具體評價標(biāo)準(zhǔn)來源于文獻(xiàn)[9]）。表中，“條目1”表示題目;“條目2”表示摘要;“條目3”表示背景和目的;“條目4”表示目標(biāo)人群和亞組;“條目5”表示研究背景和地點;“條目6”表示研究角度;“條目7”表示比較對象;“條目8”表示時間范圍;“條目9”表示貼現(xiàn)率;“條目10”表示健康結(jié)果的選擇;“條目11”表示效果的測量;“條目12”表示基于偏好的結(jié)果測量和評價;“條目13”表示資源和成本的估計;“條目14”表示貨幣、價格日期和轉(zhuǎn)換;“條目15”表示模型選擇;“條目16”表示假設(shè);“條目17”表示分析方法;“條目18”表示研究參數(shù);“條目19”表示增量成本和結(jié)果;“條目20”表示不確定性分析;“條目21”表示異質(zhì)性分析;“條目22”表示研究發(fā)現(xiàn)、局限性、適用性及現(xiàn)有情況描述;“條目23”表示資金來源;“條目24”表示利益沖突。由表4可知，納入藥物經(jīng)濟學(xué)研究的總體質(zhì)量較好。

2.4 有效性評價

2.4.1 LDL-C水平 6項研究[10-15]報道了LDL-C水平。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，依洛尤單抗可顯著降低患者LDL-C水平。Dicembrini等[10]研究的結(jié)果顯示，與安慰劑比較，依洛尤單抗可使患者LDL-C水平降低59.4%[95%CI（57.7，61.1），P<0.05]。Majid等[13]的研究結(jié)果顯示，與安慰劑比較，每月420 mg的依洛尤單抗可使LDL-C水平降低54.71%[95%CI（50.03，59.39），P<0.05]。Zhang等[15]的研究分析了6個不同劑量的依洛尤單抗，在隨訪12周時與安慰劑比較，各劑量依洛尤單抗均可顯著降低LDL-C水平，尤以每4周420 mg、每2周140 mg的療效最好，分別可使LDL-C水平降低54.6%[95%CI（50.5，58.7），P<0.05]和60.4%[95%CI（52.0，68.8），P<0.05]。Cheng等[14]的研究以LDL-C<1.8 mmol/L的患者百分比為療效終點，結(jié)果顯示，依洛尤單抗與安慰劑比較具有明顯優(yōu)勢[OR=70.86，95%CI（51.28，97.91），P<0.05]，而依洛尤單抗每4周420 mg、每2周140 mg組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.04，95%CI（0.55，1.99），P=0.90]。

2.4.2 HDL-C水平 2項研究[13，15]報道了HDL-C 水平。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，依洛尤單抗可升高患者HDL-C水平。1項研究[13]結(jié)果顯示，依洛尤單抗可使HDL-C水平升高6.06%[95%CI（4.70，7.43），P<0.05]。1項研究[15]結(jié)果顯示，除每4周280 mg外，其余劑量依洛尤單抗均可升高HDL-C水平;與安慰劑比較，每4周420 mg、每2周140 mg的依洛尤單抗分別可使HDL-C水平升高7.6%[95%CI（5.7，9.5），P<0.05]、6.9%[95%CI（5.4，8.4），P<0.05];與依折麥布相比，上述兩種劑量的依洛尤單抗分別可使HDL-C水平升高6.4%[95%CI（4.3，8.4），P<0.05]、7.2%[95%CI（4.4，10），P<0.05]。

2.4.3 其余血脂指標(biāo) 2項研究[13，15]報道了其余血脂指標(biāo)。1項研究[13]結(jié)果顯示，依洛尤單抗可使TC水平降低35.08%[95%CI（31.81，38.34），P<0.05]、VLDL-C水平降低28.37%[95%CI（9.5，36.7），P<0.05]、TC/HDL-C比率降低39.14%[95%CI（34.95，43.34），P<0.05]、TG水平下降12.11%[95%CI（8.16，16.05），P<0.05]。1項研究[15]結(jié)果顯示，與安慰劑比較，6種不同劑量的依洛尤單抗均可顯著降低TC水平、TC/HDL-C比率、non-HDL-C水平，其中每4周420 mg可使以上指標(biāo)分別降低36.7%[95%CI（34.4，38.9），P<0.05]、41.3%[95%CI（36.9，45.7），P<0.05]和52.1%[95%CI（49.1，55.1），P<0.05]。

2.4.4 心血管事件 2項研究[11-12]報道了心血管事件發(fā)生情況。1項研究[12]結(jié)果顯示，與安慰劑比較，依洛尤單抗可顯著降低確診心血管事件的發(fā)生風(fēng)險[RR=0.86，95%CI（0.80，0.92），P<0.05]、心肌梗死發(fā)生率[RR=0.73，95%CI（0.65，0.82），P<0.05]、冠狀動脈缺血發(fā)生風(fēng)險[RR=0.78，95%CI（0.72，0.86）P<0.05]和卒中發(fā)生風(fēng)險[RR=0.79，95%CI（0.66，0.94），P<0.05]，但不能降低不穩(wěn)定性心絞痛住院的發(fā)生風(fēng)險[RR=0.98，95%CI（0.82，1.17），P>0.05]和心臟死亡率[RR=1.04，95%CI（0.87，1.24），P>0.05]。1項研究[11]結(jié)果顯示，與安慰劑相比，依洛尤單抗未能顯著降低心血管疾病死亡率[RR=1.04，95%CI（0.88，1.24），P>0.05]。

2.5 安全性評價

2項研究[14-15]報道了安全性指標(biāo)。1項研究[14]結(jié)果顯示，依洛尤單抗的任一不良事件發(fā)生率[OR=1.09，95%CI（0.86，1.39），P>0.05]、背部疼痛發(fā)生率[OR=1.29，95%CI（0.51，3.23），P>0.05]與安慰劑相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。1項研究[15]結(jié)果顯示，依洛尤單抗的任一治療緊急不良事件發(fā)生率與安慰劑[OR=1.07，95%CI（0.95，1.21），P>0.05]、依折麥布[OR=0.92，95%CI（0.84，1.01），P>0.05]比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義;其肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病合并發(fā)病率與安慰劑[OR=1.08，95%CI（0.70，1.67），P>0.05]、依折麥布[OR=1.10，95%CI（0.61，2.00），P>0.05]比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.6 經(jīng)濟學(xué)評價

經(jīng)濟學(xué)研究[16-22]主要來自美國、西班牙、加拿大、保加利亞等4個不同國家，均評價了在標(biāo)準(zhǔn)治療（他汀類藥物單用或聯(lián)合依折麥布）的基礎(chǔ)上加用依洛尤單抗的成本-效果。其中，3項研究[17-18，20]結(jié)果顯示，加用依洛尤單抗不具有成本-效果優(yōu)勢，而另外4項研究[16，19，21-22]則認(rèn)為具有成本-效果優(yōu)勢。其中，美國學(xué)者Gandra等[22]從納稅人角度出發(fā)，評價了依洛尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療對于高危ASCVD患者的成本-效果，結(jié)果顯示，每增加1個質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），ICER為141 699美元，未超過意愿支付閾值（見表2），提示對于高危ASCVD患者加用依洛尤單抗是一種經(jīng)濟有效的選擇。2017年，依洛尤單抗在美國的定價為每年14 523美元，美國學(xué)者Fonarow等[20]從社會角度出發(fā)、以ASCVD患者為對象進行研究，結(jié)果顯示，每增加1個QALY，ICER為268 637美元，超過了意愿支付閾值150 000美元，提示該藥不具經(jīng)濟優(yōu)勢。2018年10月，依洛尤單抗在美國的定價降至每年5 850美元，F(xiàn)onarow等[16]于2019年再次進行了成本-效果分析，結(jié)果顯示，對于高危ASCVD患者，依洛尤單抗與他汀組相比，ICER為7 667美元，與他汀聯(lián)合依折麥布組相比，ICER為10 584美元，均低于意愿支付閾值;但低危ASCVD患者的ICER分別為56 655、59 331美元，均高于意愿支付閾值。西班牙學(xué)者Villa等[21]從國家衛(wèi)生系統(tǒng)角度出發(fā)進行研究，結(jié)果顯示，相比標(biāo)準(zhǔn)治療，加用依洛尤單抗的ICER為30 893歐元，低于45 000歐元的意愿支付閾值。西班牙學(xué)者Lima等[17]從公共衛(wèi)生系統(tǒng)角度出發(fā)進行研究，結(jié)果顯示，接受依洛尤單抗治療患者的平均費用為每年11 134.78歐元，接受他汀聯(lián)合依折麥布治療患者的平均費用為每年393.83歐元，每避免1次心血管事件其成本-效果比將增加600萬歐元，不具有成本效果。保加利亞學(xué)者Borissov等[19]從公共衛(wèi)生保健角度出發(fā)、以有效治療患者年數(shù)（ETPY）為衡量標(biāo)準(zhǔn)進行研究，結(jié)果顯示，增加ETPY的成本為12 937保加利亞列弗，未超過意愿支付閾值11 827～14 632保加利亞列弗的范圍，且可使心血管事件發(fā)生率相對降低38%。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，在有效性方面，依洛尤單抗與對照組比較，可顯著降低患者LDL-C、TC、VLDL-C、TG水平，增加HDL-C水平，降低心血管事件、心肌梗死、冠狀動脈缺血和卒中的發(fā)生風(fēng)險，但不能降低心臟死亡率或心血管疾病死亡率;在安全性方面，其不良事件、背部疼痛等發(fā)生率與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。這提示該藥的有效性和安全性均較好。

經(jīng)濟學(xué)研究結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用依洛尤單抗是否具有成本-效果優(yōu)勢與依洛尤單抗的價格、患者人群、意愿支付閾值和經(jīng)濟評價角度有關(guān)，尤其取決于依洛尤單抗的價格和患者人群。以美國的3項經(jīng)濟學(xué)研究[16，20，22]為例，在2016、2017年依洛尤單抗價格未變的情況下，從納稅人角度出發(fā)，該藥對高危ASCVD患者具有成本-效果優(yōu)勢[22];從社會角度出發(fā)，該藥對ASCVD患者不具備成本-效果優(yōu)勢，且作者估算ICER若要低于意愿支付閾值，依洛尤單抗價格需低于每年9 669美元[20]。到2018年，該藥品價格降為每年5 850美元，學(xué)者再次從社會角度出發(fā)進行研究，發(fā)現(xiàn)該藥對于高危ASCVD患者具有成本-效果優(yōu)勢，但對于低危ASCVD患者仍不具備成本-效果優(yōu)勢[16]。這與美國當(dāng)年意愿支付閾值的改變（2017年為150 000美金，2018年為50 000美金）有關(guān)，同時提示依洛尤單抗對定價較高地區(qū)的非高危人群不具備成本-效果優(yōu)勢?！?017歐洲心臟病學(xué)會（ESC）和歐洲動脈硬化學(xué)會（EAS）血脂指南》《2017美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會（AACE）和美國內(nèi)分泌學(xué)會（ACE）血脂指南》和《2018年美國心臟協(xié)會（AHA）聯(lián)合多個學(xué)會公布的膽固醇管理指南》均推薦對于傳統(tǒng)他汀類藥物治療效果不佳的高膽固醇血癥患者可聯(lián)合PCSK9抑制劑[23-25]。由于我國相關(guān)指南于2016年修訂[6]，而當(dāng)時依洛尤單抗尚未在國內(nèi)上市，因此未作具體推薦，且在我國也未見有該藥的經(jīng)濟學(xué)分析報道。盡管如此，該藥還是為高危ASCVD患者提供了新的選擇，使得無法耐受他汀類藥物的患者能夠進行最大化的調(diào)脂治療，從而降低心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述，依洛尤單抗對于高膽固醇血癥患者的有效性和安全性均較好;對于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療后血脂仍不達(dá)標(biāo)的高危ASCVD患者，該藥具有一定的經(jīng)濟性，可作為備選方案。由于本研究為rHTA，對納入的研究僅做了描述性分析，且納入文獻(xiàn)較少，文獻(xiàn)質(zhì)量較低，因此結(jié)果可能存在一定偏倚。此外，鑒于該藥于我國上市時間較短，在我國人群中的臨床實踐信息較少，故仍需進一步完善對該藥的有效性、安全性及經(jīng)濟性研究。

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（收稿日期：2020-08-19 修回日期：2020-11-29）

（編輯：陳 宏）