徐國(guó)柱，王建偉，王申

(1.長(zhǎng)興縣中醫(yī)院，浙江 長(zhǎng)興 313100；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)屬于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，是一種以雌激素水平降低、骨結(jié)構(gòu)改變、骨量丟失及骨折風(fēng)險(xiǎn)增高為主要特征的代謝性骨病[1-2]。相關(guān)研究表明，30%～60%的絕經(jīng)期婦女患有PMOP[3]。PMOP患者多合并焦慮、抑郁等癥狀，且發(fā)生骨折后殘疾率較高，身心健康受到嚴(yán)重影響[4-6]。西醫(yī)治療PMOP多采用鈣劑、維生素D、雙膦酸鹽、降鈣素、雌激素等藥物，多數(shù)藥物療效確切，但存在誘發(fā)心血管疾病、增加子宮內(nèi)膜癌或乳腺癌患病等風(fēng)險(xiǎn)[7-13]。仙靈骨葆膠囊包含淫羊藿、補(bǔ)骨脂、生地黃、丹參、知母、續(xù)斷等多種藥物，具有活血通絡(luò)、強(qiáng)筋壯骨等功效。相關(guān)研究表明，仙靈骨葆膠囊能夠促進(jìn)骨細(xì)胞增殖，并參與骨形成、骨吸收、免疫、血管生成等相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，從而改善骨骼微循環(huán)、提高骨密度[14-15]。近幾年關(guān)于仙靈骨葆膠囊聯(lián)合骨化三醇或鈣劑治療PMOP的臨床研究日益增多，為了系統(tǒng)評(píng)價(jià)仙靈骨葆膠囊治療PMOP的臨床療效和安全性，我們采用Meta分析進(jìn)行了相關(guān)研究，以期為中醫(yī)藥在PMOP治療中的應(yīng)用和推廣提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫中關(guān)于仙靈骨葆膠囊治療PMOP對(duì)比研究的文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為建庫至2020年12月。英文檢索詞包括“Xianling Gubao capsules”，中文檢索詞包括仙靈骨葆膠囊、骨質(zhì)疏松。

1.2 文獻(xiàn)篩選根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。

1.2.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)；②研究對(duì)象為PMOP患者；③聯(lián)合治療組采用仙靈骨葆膠囊聯(lián)合骨化三醇或鈣劑治療，對(duì)照組采用單純骨化三醇或鈣劑治療；④結(jié)局指標(biāo)包括治療有效率、股骨頸骨密度、大轉(zhuǎn)子骨密度、胸腰椎骨密度、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①聯(lián)合治療組或?qū)φ战M使用除仙靈骨葆膠囊以外的其他中藥或提取物治療的文獻(xiàn)；②無法獲取全文的文獻(xiàn)；③無明確的結(jié)局指標(biāo)或療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；④研究數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取與亞組分組由2名研究人員分別獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取的主要數(shù)據(jù)包括第1作者、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、樣本量、干預(yù)措施、患者年齡、治療時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。結(jié)局指標(biāo)包括治療有效率、股骨頸骨密度、股骨大轉(zhuǎn)子骨密度、腰椎骨密度、不良反應(yīng)等。不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、胃腸反應(yīng)、肝功能損害、過敏、腎功能損害、出血等。根據(jù)聯(lián)合使用藥物是否為骨化三醇將聯(lián)合治療組進(jìn)一步分為聯(lián)合骨化三醇治療組和聯(lián)合非骨化三醇藥物治療組2個(gè)亞組，進(jìn)行亞組分析。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究人員根據(jù)Cochrane手冊(cè)從隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他偏倚6個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，出現(xiàn)分歧時(shí)協(xié)商解決，必要時(shí)與第3名研究人員協(xié)商，直至結(jié)果統(tǒng)一。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用Revman5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。采用統(tǒng)計(jì)量I2評(píng)價(jià)研究間的異質(zhì)性，I2>50%為具有異質(zhì)性。若各研究之間具有異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若各研究之間不具有異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型。治療有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率以RR作為綜合效應(yīng)量，股骨頸骨密度、股骨大轉(zhuǎn)子骨密度、腰椎骨密度均以SMD作為綜合效應(yīng)量。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果共檢索到917篇文獻(xiàn)，通過逐層篩選，最終納入11篇文獻(xiàn)[16-26]，共涉及730例患者。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果納入的11篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組，其中2篇[20-21]說明了具體隨機(jī)分組方法，所有研究均未提及分配隱藏和盲法。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖1。

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1治療有效率 共有8篇文獻(xiàn)[16,19-20,22-26]對(duì)2組患者的治療有效率進(jìn)行了比較。各項(xiàng)研究之間不具有異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組患者的治療有效率高于對(duì)照組[RR=1.29，95%CI(1.19，1.39)，P=0.000]；亞組分析結(jié)果顯示，聯(lián)合骨化三醇治療組和聯(lián)合非骨化三醇藥物治療組患者的治療有效率均高于對(duì)照組[RR=1.23，95%CI(1.11，1.37)，P=0.000；RR=1.32，95%CI(1.19，1.46)，P=0.000]；見圖2。

圖2 治療有效率的Meta分析森林圖

2.3.2股骨頸骨密度 共有9篇文獻(xiàn)[16,18-23,25-26]對(duì)2組患者的股骨頸骨密度進(jìn)行了比較。各項(xiàng)研究之間具有異質(zhì)性(I2=83%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組患者的股骨頸骨密度高于對(duì)照組[SMD=0.89，95%CI(0.47，1.32)，P=0.000]；亞組分析結(jié)果顯示，聯(lián)合骨化三醇治療組和聯(lián)合非骨化三醇藥物治療組患者的股骨頸骨密度均高于對(duì)照組[SMD=0.55，95%CI(0.05，1.04)，P=0.030；SMD=1.18，95%CI(0.57，1.80)，P=0.000]；見圖3。

圖3 股骨頸骨密度的Meta分析森林圖

2.3.3股骨大轉(zhuǎn)子骨密度 共有4篇文獻(xiàn)[16,20,23,26]對(duì)2組患者的股骨大轉(zhuǎn)子骨密度進(jìn)行了比較。各項(xiàng)研究之間不具有異質(zhì)性(I2=33%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組患者的股骨大轉(zhuǎn)子骨密度高于對(duì)照組[SMD=0.74，95%CI(0.51，0.98)，P=0.000]；亞組分析結(jié)果顯示，聯(lián)合骨化三醇治療組和聯(lián)合非骨化三醇藥物治療組患者的股骨大轉(zhuǎn)子骨密度均高于對(duì)照組[SMD=0.81，95%CI(0.52，1.10)，P=0.000；SMD=0.62，95%CI(0.22，1.02)，P=0.002]；見圖4。

圖4 股骨大轉(zhuǎn)子骨密度的Meta分析森林圖

2.3.4腰椎骨密度 共有9篇文獻(xiàn)[17-18,20-26]對(duì)2組患者的腰椎骨密度進(jìn)行了比較。各項(xiàng)研究之間具有異質(zhì)性(I2=78%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組患者的腰椎骨密度高于對(duì)照組[SMD=0.75，95%CI(0.37，1.13)，P=0.000]；亞組分析結(jié)果顯示，聯(lián)合骨化三醇治療組和聯(lián)合非骨化三醇藥物治療組患者的腰椎骨密度均高于對(duì)照組[SMD=0.72，95%CI(0.13，1.30)，P=0.020；SMD=0.77，95%CI(0.23，1.30)，P=0.005]；見圖5。

圖5 腰椎骨密度的Meta分析森林圖

2.3.5不良反應(yīng)發(fā)生率 共有4篇文獻(xiàn)[16,20-21,24]對(duì)2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了比較。各項(xiàng)研究之間具有異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.65，95%CI(0.35，1.20)，P=0.170]；亞組分析結(jié)果顯示，仙靈骨葆膠囊聯(lián)合骨化三醇治療組、聯(lián)合非骨化三醇藥物治療組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.42，95%CI(0.15，1.13)，P=0.090；RR=0.91，95%CI(0.41，2.00)，P=0.810]；見圖6。

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.4 敏感性和發(fā)表偏倚分析結(jié)果依次剔除1篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果無明顯改變。利用治療有效率和股骨頸骨密度分別作發(fā)表偏倚分析，漏斗圖均顯示各研究點(diǎn)分布不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚(圖7、圖8)。

圖7 基于治療有效率的發(fā)表偏倚漏斗圖

圖8 基于股骨頸骨密度的發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

PMOP又稱I型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，多發(fā)生于女性絕經(jīng)后5～10年。絕經(jīng)后女性雌激素水平降低，雌激素對(duì)破骨細(xì)胞的抑制作用減弱，導(dǎo)致破骨細(xì)胞數(shù)量增加、活性增強(qiáng)，骨吸收增加，進(jìn)而誘發(fā)骨質(zhì)疏松[7]。雌激素替代治療能夠通過抑制骨吸收增加骨密度、改善骨質(zhì)疏松，但研究表明該療法存在增加患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[27-28]。臨床進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療多采用骨化三醇、維生素D、鈣劑等藥物，療效顯著；但Zhao等[29]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充鈣劑或維生素D并不能降低骨質(zhì)疏松患者發(fā)生骨折的概率，而過量補(bǔ)充維生素D反而會(huì)增加其骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

PMOP屬中醫(yī)學(xué)“骨痿”“骨枯”范疇，其病因病機(jī)為腎失蘊(yùn)藏、脾失運(yùn)化、肝失調(diào)達(dá)，致全身氣血不能營(yíng)養(yǎng)筋骨肌肉[30]。中醫(yī)藥在防治PMOP方面具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，臨床采用中藥治療PMOP多以補(bǔ)肝益腎、活血化瘀藥物為主。淫羊藿是仙靈骨葆膠囊的君藥，相關(guān)研究分析了91首驗(yàn)方的藥物組成，在出現(xiàn)的110味中藥中，淫羊藿的用藥頻次最高[31]。淫羊藿又名仙靈脾，味辛性溫，歸肝經(jīng)、腎經(jīng)，具有補(bǔ)腎壯陽、祛風(fēng)除濕的作用。淫羊藿治療PMOP的主要有效成分包括淫羊藿苷、淫羊藿素等黃酮類物質(zhì)[32]。目前淫羊藿治療PMOP的作用機(jī)制尚不清楚，其可能通過增加骨保護(hù)素的表達(dá)抑制破骨細(xì)胞的分化和成熟，進(jìn)而抑制骨吸收[33]；亦有研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能夠增加成骨細(xì)胞雌激素β受體的表達(dá)，提高雌激素水平，進(jìn)而發(fā)揮治療PMOP的作用[34]。我們對(duì)采用仙靈骨葆膠囊聯(lián)合骨化三醇或鈣劑治療PMOP的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示仙靈骨葆膠囊聯(lián)合骨化三醇或鈣劑治療PMOP的臨床療效優(yōu)于單純骨化三醇或鈣劑治療，提示仙靈骨葆膠囊在治療PMOP過程中發(fā)揮了重要作用。

本研究存在以下問題：①納入文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)研究，且樣本量較少；②隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均未提及分配隱藏和盲法，均為中低質(zhì)量文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚；③納入研究的隨訪時(shí)間為1～6個(gè)月，缺少長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，且未納入骨折、死亡發(fā)生情況等指標(biāo)。高質(zhì)量的臨床研究離不開高質(zhì)量的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，對(duì)于仙靈骨葆膠囊治療PMOP的療效評(píng)估需納入骨折、死亡發(fā)生情況等指標(biāo)。此外，對(duì)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，應(yīng)注重隨機(jī)方法的選擇、盲法設(shè)計(jì)以及納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的制定等，從而提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。

本研究結(jié)果顯示，仙靈骨葆膠囊治療PMOP的療效較好，且較為安全。但關(guān)于單純仙靈骨葆膠囊治療PMOP的臨床療效，尚缺少相關(guān)臨床試驗(yàn)證據(jù)，仍需開展大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)以提供更加嚴(yán)謹(jǐn)、可靠的數(shù)據(jù)資料。