樊建坤 王騰 楊瀚 唐光才 江國豪

1 四川省簡陽市人民醫(yī)院放射科 641400；2 西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院放射科，四川省瀘州市 646000；3 西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院核醫(yī)學科，四川省瀘州市 646000

肺神經內分泌腫瘤（pulmonary neuroendocrine tumors，PNETs）約占原發(fā)性肺癌的25%，其在神經內分泌腫瘤中的發(fā)病率僅次于胃腸道內分泌腫瘤[1]。PNETs 起源于支氣管黏膜的神經內分泌細胞，能夠產生并分泌胺類和多肽激素[2]。2015 年，WHO 在肺腫瘤的新分類中，將PNETs 分為4 種亞型：典型類癌（typical carcinoid，TC）、不典型類癌（atypical carcinoid，AC）、大細胞神經內分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）和小細胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）[3]。PNETs 亞型的治療方法和預后各有不同，因此早期準確診斷尤為重要。相較于其他影像學檢查方法，18F-FDG PET/CT 檢測腫瘤及轉移灶具有顯著的優(yōu)勢，可以根據SUVmax對腫瘤的良惡性作出初步診斷，增強CT 與高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）對腫瘤的內部細節(jié)、血液供應及周圍組織侵犯等情況顯示良好。以往的研究一般以單純CT 或PET/CT 為主[4-5]，將PET/CT 和CT（包括增強CT 和HRCT）同時納入的研究較少，故本研究回顧性分析44 例經組織病理學檢查證實的PNETs患者的臨床資料和CT、PET/CT 影像學資料，探討PNETs 的CT 與PET/CT 影像學特征，比較單純PET/CT 與基于PET/CT 聯合增強CT 及HRCT 的多模態(tài)顯像的診斷準確率，旨在進一步提高臨床醫(yī)師對PNETs 的認知和診斷水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010 年1 月至2019 年5 月于西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院就診并經組織病理學檢查確診為PNETs 的44 例患者的臨床資料和CT、PET/CT影像學資料。納入標準：（1）經組織病理學檢查確診為PNETs；（2）初始診斷時未進行任何治療，包括放化療和手術；（3）CT 和PET/CT 影像學資料完整、圖像清晰。排除標準：（1）有肺部手術史；（2）有其他惡性腫瘤病史。44 例PNETs 患者中，男性34 例、女性10 例，年齡14～78（57.3±10.0）歲，其中吸煙者30 例，均為男性?；颊呔驮\時臨床表現主要為咳嗽、咯血、呼吸困難、胸悶和胸痛等，其中5 例無癥狀，因體檢或行其他系統(tǒng)疾病檢查時偶然發(fā)現。根據組織病理學分型將PNETs 患者分組如下：TC 組（5 例）、AC 組（3 例）、LCNEC 組（15例）、SCLC 組（21 例），由于TC、AC 組病例數較少，因此將2 組歸為類癌組進行分析。

所有患者在檢查前均簽署了知情同意書。本研究已獲得西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院倫理學委員會的批準（批準號：KY2021004）。

1.2 圖像采集及處理

增強CT 使用荷蘭Philips 公司的Brilliance 256層iCT，HRCT 使用美國GE 公司的64 排128 層螺旋CT，PET/CT 使用荷蘭Philips 公司的GEMINI TF/16 PET/CT 顯像儀。18F-FDG 由德國Siemens 公司 cclipsc HP/RD 型回旋加速器及自動合成模塊合成（北京派特公司FDG-N 型），放射化學純度＞95%。PET/CT 掃描參數：管電壓120 kV、管電流150 mA、矩陣512×512，患者檢查前空腹6～8 h，血糖控制在7.0 mmol/L 以下，靜脈注射18F-FDG，劑量為3.7～5.5 MBq/kg，注射后患者取仰臥位，掃描范圍從肺尖至肺底。增強CT 和HRCT 的掃描參數：管電壓120 kV、管電流150 mA、層厚1.0 mm、間隔1.0 mm，增強CT 掃描的對比劑采用碘伏醇，使用高壓注射器經肘靜脈注射，對比劑濃度300 mg/mL，劑量1.5 mL/kg，注射速度3～4 mL/s，患者分別于注入對比劑30、60 s 后行動脈期、靜脈期CT 掃描，掃描時囑其屏氣。掃描結束后將1.0 mm 層厚圖像傳至工作站進行多平面重建，對病變及鄰近結構的CT 征象進行分析。44 例患者均行PET/CT 及HRCT 檢查；除3 例患者（類癌1 例、LCNEC 1 例、SCLC 1 例）外，余41 例患者均行增強CT 掃描。

1.3 圖像分析

所有患者的圖像均由2 名具有5 年以上工作經驗的影像診斷醫(yī)師共同閱片，意見有分歧時，由二人協商決定。測量、統(tǒng)計并分析CT 與PET/CT 表現，包括SUVmax、腫瘤部位、腫瘤最大徑、密度、強化程度以及有無毛刺征、分葉征、支氣管和（或）周圍血管受侵、阻塞性肺炎和（或）肺不張、胸膜增厚、肺門和（或）縱隔淋巴結轉移、遠處轉移等。以組織病理學檢查結果為“金標準”，比較單純PET/CT與基于PET/CT 聯合增強CT 及HRCT 的多模態(tài)顯像診斷的準確率。

1.4 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 25.0 軟件對數據進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用最小顯著差異（LSD）法。計數資料用頻數表示，組間比較采用χ2檢驗和Fisher 確切概率法。采用ROC 曲線分析SUVmax的診斷效能，計算AUC，確定診斷臨界值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料的分析

由表1 可知，類癌組患者的發(fā)病年齡低于LCNEC組與SCLC 組患者，且差異有統(tǒng)計學意義（P=0.004）；在性別、吸煙史等方面與LCNEC 組和SCLC 組患者的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

表1 44 例肺神經內分泌腫瘤患者臨床資料的比較Table 1 Comparison of clinical data of 44 patients with pulmonary neuroendocrine tumor

2.2 不同組織病理學分型的PNETs 的影像學表現

2.2.1 腫瘤部位

LCNEC 組患者中有12 例為周圍型，而類癌組患者和SCLC 組患者以中央型多見，分別為6 例和14 例，組間差異有統(tǒng)計學意義（χ2=9.662，P=0.010）。

2.2.2 形態(tài)及邊緣特征

類癌組患者的病灶形態(tài)規(guī)則，多數（5/8）呈圓形和類圓形（圖1）；LCNEC 組和SCLC 組患者的病灶形態(tài)多不規(guī)則。LCNEC 組中11 例患者的病灶可見分葉征（圖2），與類癌組和SCLC 組比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=9.457，P=0.011）（表2）。

圖1 中央型典型類癌患者（女性，14 歲）的CT 與18F-FDG PET/CT 顯像圖 A 為HRCT，示左肺上葉支氣管開口處軟組織密度結節(jié)（箭頭所示），左肺體積縮小，左肺上葉不張；B 為增強CT，示腫塊明顯強化（箭頭所示）；C 為18F-FDG PET/CT，示18F-FDG 代謝輕度增高（箭頭所示）。CT 為計算機體層攝影術；FDG 為氟脫氧葡萄糖；PET 為正電子發(fā)射斷層顯像術；HRCT 為高分辨率CTFigure 1 CT (A、B) and 18F-FDG PET/CT (C) images of patient with central typical carcinoid (female, 14 years old)

圖2 周圍型大細胞神經內分泌癌患者（男性，64 歲）的CT 與18F-FDG PET/CT 顯像圖 A 為HRCT，示左肺上葉分葉狀腫塊（箭頭所示），邊界清晰，邊緣光滑；B 為增強CT，示腫塊輕度強化（箭頭所示）；C 為18F-FDG PET/CT，示18F-FDG 代謝明顯增高（箭頭所示）。CT 為計算機體層攝影術；FDG 為氟脫氧葡萄糖；PET 為正電子發(fā)射斷層顯像術；HRCT 為高分辨率CTFigure 2 CT (A、B) and 18F-FDG PET/CT (C) images of patient with peripheral large cell neuroendocrine carcinoma (male, 64 years old)

2.2.3 內部特征

由表2 可知，類癌組患者的病灶密度較均勻，3 例患者的病灶伴有壞死、囊變，1 例患者的病灶內出現少許點狀鈣化灶。LCNEC 組與SCLC 組患者的病灶密度多不均勻，6 例患者的病灶內出現斑點狀鈣化灶（LCNEC 組2 例、SCLC 組4 例），LCNEC 組和SCLC 組有26 例患者的病灶內出現壞死、囊變區(qū)。3 組間患者病灶內的鈣化和壞死率的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。41 例行增強CT 掃描的患者中，4 例類癌患者明顯強化、3 例類癌患者中度強化，11 例LCNEC 患者輕-中度強化、3 例LCNEC 患者明顯強化，13 例SCLC 患者明顯強化、7 例SCLC 患者輕-中度強化，3 組間強化程度的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.065）（表2）。

2.2.4 阻塞征象

類癌組和SCLC 組中合并阻塞性肺炎和（或）肺不張的患者分別為7 例和11 例，而LCNEC 組中僅3 例，3 組間的差異有統(tǒng)計學意義（χ2=9.877，P=0.006）（表2）。

2.2.5 血管侵犯

行增強CT 掃描的41 例患者中，CT 圖像顯示周圍血管侵犯19 例，其中SCLC 組13 例（圖3）、LCNEC 組6 例，類癌組患者無周圍血管侵犯，3組間差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.913，P=0.009）（表2）。

圖3 中央型小細胞肺癌患者（男性，41 歲）的CT 與18F-FDG PET/CT 顯像圖 A 為HRCT，示右肺門不規(guī)則腫塊伴右肺阻塞性肺炎（箭頭所示）；B 為增強CT，示腫塊不均勻強化，右肺動脈、上腔靜脈受侵（箭頭所示）；C 為18F-FDG PET/CT 的肺窗圖，示腫塊與縱隔和肺門腫大淋巴結分界不清，18F-FDG 代謝顯著增高（箭頭所示）。CT 為計算機體層攝影術；FDG 為氟脫氧葡萄糖；PET 為正電子發(fā)射斷層顯像術；HRCT 為高分辨率CTFigure 3 CT (A、B) and 18F-FDG PET/CT (C) images of patient with central small cell lung carcinoma (male, 41 years old)

表2 44 例肺神經內分泌腫瘤患者CT 與18F-FDG PET/CT 的顯像特征（例）Table 2 Imaging features of CT and 18F-FDG PET/CT in 44 patients with pulmonary neuroendocrine tumor (case)

2.2.6 轉移征象

由表2 可知，出現肺門淋巴結轉移、縱隔淋巴結轉移、肺門及縱隔淋巴結同時轉移的患者分別為24 例、25 例和19 例，且類癌組、LCNEC 組和SCLC 組3 組間的差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。對類癌組、LCNEC 組和SCLC 組患者分別在肺門淋巴結轉移、縱隔淋巴結轉移、肺門及縱隔淋巴結同時轉移方面進行兩兩比較，結果顯示，僅SCLC組與類癌組的差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.807、6.448、5.663，均P＜0.05），而LCNEC 組與SCLC、類癌組的差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=0.167～3.306，均P＞0.05）。遠處轉移患者共16 例，3 組間的差異有統(tǒng)計學意義（P=0.025）（表2）。對遠處轉移情況進行兩兩比較，結果顯示，SCLC 組與類癌組、LCNEC組的差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=4.668、4.967，均P＜0.05）（表2）。

2.2.7 其他征象

由表2 可知，3 組患者在腫瘤最大徑、密度、強化程度、有無毛刺征、支氣管侵犯、胸膜增厚和胸腔積液等方面的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.2.8 SUVmax

PET/CT 圖像分析結果顯示，LCNEC 組的SUVmax（13.79±3.06）和SCLC 組的SUVmax（9.51±2.49）明顯高于類癌組的SUVmax（4.52±1.77），且差異有統(tǒng)計學意義（F=32.43，P＜0.01）。采用ROC 曲線分析SUVmax鑒別LCNEC 與SCLC 的臨界值為12.25，AUC 為0.860（95%CI：0.729～0.991，P＜0.01），靈敏度為80.00%，特異度為81.00%（圖4）。

圖4 最大標準化攝取值鑒別大細胞神經內分泌癌與小細胞肺癌的受試者工作特征曲線 曲線下面積為0.860（95%CI：0.729～0.991）Figure 4 Receiver operator characteristic curves of maximum standardized uptake value in differentiating large cell neuroendocrine carcinoma from small cell lung carcinoma

2.3 診斷準確率的比較

單純PET/CT 與基于PET/CT 聯合增強CT 及HRCT 的多模態(tài)顯像診斷PNETs 的準確率分別為65.91%（29/44）和87.80%（36/41），且差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.655，P=0.017）。

3 討論

肺類癌占所有類癌的25%以上，占原發(fā)性肺癌的2%～3%，其中TC 約占80%[6]。類癌屬于較低級別的PNETs，惡性程度低，發(fā)病年齡較年輕，與吸煙無明確相關性，尤其是TC。Fink 等[7]對納入的142 例類癌患者進行研究發(fā)現，患者的發(fā)病年齡為（52±16）歲。本研究中的類癌患者與LCNEC、SCLC 患者相比，發(fā)病年齡小，與文獻報道[7]相符。類癌患者的臨床表現為咳嗽、咳痰、咯血等，很少伴有類癌綜合征，也可無任何陽性癥狀[6-7]。超半數類癌患者通過纖維支氣管鏡檢查確診，臨床治療以手術切除為主，5 年生存率＞87%[2,7]。類癌多生長于支氣管腔且多呈形態(tài)規(guī)則、邊緣光滑的圓形或類圓形，密度均勻；也可同時向腔內、腔外生長，表現為“冰山征”，此征象多見于AC[8-9]。類癌好發(fā)于較大的支氣管，常伴有阻塞性肺炎或肺不張，轉移征象少見，但AC 具有潛在的侵襲性。曾亮等[8]研究結果發(fā)現，在13 例類癌患者中有6 例伴有阻塞征象，7 例TC 患者均無轉移征象，6 例AC 患者中有2 例出現肺門及縱隔淋巴結轉移，1 例合并遠處轉移。本研究中的8 例類癌患者合并阻塞性肺炎或肺不張的有7 例，有1 例AC 發(fā)生轉移，與上述文獻報道相符。類癌由支氣管動脈供血，血供豐富，增強CT 掃描多呈明顯強化[8-10]。

LCNEC 占原發(fā)性肺癌的3%，好發(fā)于中老年男性，且多有長期吸煙史[6]。Baine 和Rekhtman[11]的研究結果表明，60%以上的LCNEC 患者均為長期大量吸煙的老年男性，中位年齡65 歲。本研究共納入LCNEC 患者15 例，年齡（61.47±8.03）歲，其中男性患者12 例，均有長期吸煙史，與上述文獻報道[11]一致。LCNEC 患者以咳嗽、咳痰、胸悶、氣促等臨床癥狀常見，內分泌紊亂癥狀少見[12]。本研究結果顯示，LCNEC 多表現為周圍型、形態(tài)不規(guī)則的軟組織腫塊，分葉征常見（11/15），LCNEC的毛刺征（7/15）較其他類型的周圍型肺癌少見，這可能與LCNEC 引起周圍結締組織反應性增生較少有關；增強CT 掃描多呈輕-中度強化。LCNEC 分化程度低、惡性程度高，預后常比其他類型的非小細胞肺癌差，即使在早期，患者5 年總生存率也僅為21%[13]。本研究中的15 例LCNEC 患者轉移征象并不少見，其中縱隔淋巴結轉移占46.7%（7/15）、肺門淋巴結轉移占60.0%（9/15）、遠處轉移占20.0%（3/15），提示其預后較差，與文獻報道[14]相符。

SCLC 是PNETs 中最常見的亞型，約占原發(fā)性肺癌的20%，也與吸煙密切相關[2,6]。SCLC 分化程度低，惡性程度極高，其侵襲性強、預后很差，患者多在臨床確診時已失去根治性手術的機會，5 年生存率＜5%，且對放化療敏感[2,15]。SCLC常見的臨床癥狀包括咳嗽、咳痰、痰中帶血、呼吸困難、異位激素產生和副腫瘤綜合征等。SCLC 以中央型多見，CT 多表現為形態(tài)不規(guī)則的肺門區(qū)腫塊，病灶壓迫或侵犯鄰近氣管、支氣管，導致阻塞性肺炎和（或）肺不張。SCLC 侵襲能力強，易壓迫、包繞和侵犯周圍血管，肺動靜脈、上下腔靜脈甚至左心房均可受累，侵犯或壓迫上腔靜脈時可出現上腔靜脈綜合征[16]。賀鋒等[17]的研究納入了40例SCLC 患者，其中20 例肺動脈侵犯、7 例上腔靜脈侵犯、1 例主動脈侵犯。本研究21 例SCLC患者中13 例出現周圍血管侵犯，與以上文獻報道相符。本研究中，周圍型SCLC 多表現為邊緣光滑（4/7，57.1%）、淺分葉狀（5/7，71.4%）的腫塊或結節(jié)，邊緣有毛刺征（3/7，42.9%）、胸膜凹陷（2/7，28.6%）、血管集束征（2/7，28.6%）較少見。以上研究結果的原因可能為周圍型SCLC 邊緣光滑，可能是由于腫瘤的快速生長推擠鄰近肺組織，使得腫塊邊緣清晰銳利。SCLC 早期即可出現肺門、縱隔淋巴結轉移及遠處轉移，中央型SCLC 可與腫大淋巴結相互融合，導致“冰凍縱隔”征象[17]。本研究21 例SCLC 患者中14 例（66.7%）出現肺門淋巴結轉移，16 例（76.2%）出現縱隔淋巴結轉移，12 例（57.1%）出現遠處轉移。Saber 等[2]認為SCLC 的腦轉移傾向是其特征之一，有50%～80%的患者發(fā)生腦轉移。在本研究中SCLC 腦轉移患者僅4 例（4/21），這可能與樣本量較少有關。

本研究中的LCNEC 和SCLC 患者腫瘤病灶對18F-FDG 呈現明顯的高攝取，顯著高于類癌患者，這提示腫瘤細胞惡性程度高、分化程度低、增殖指數高、代謝水平高。Kaira 等[18]發(fā)現，PNETs 細胞過度表達葡萄糖轉運體1 與腫瘤對18F-FDG 的攝取密切相關。該研究通過對34 例PNETs 患者的PET/CT 圖像和免疫組化進行分析，結果發(fā)現，葡萄糖轉運體1 在SCLC 和LCNEC 患者中的陽性表達率分別為91.6%和87.5%，而在類癌患者中的陽性表達率僅為16.6%。趙承勇等[19]通過對16 例肺類癌患者的18F-FDG PET/CT 圖像分析發(fā)現，肺類癌病灶對18F-FDG 的攝取輕度增高，SUVmax為4.00±1.64。何巍和穆曉東[20]發(fā)現，當SUVmax=7.1 作為鑒別類癌與LCNEC 的臨界值時，其靈敏度和特異度均較高。柳衛(wèi)等[21]發(fā)現，當SUVmax=11.9 作為鑒別LCNEC 有無淋巴結轉移的臨界值時，AUC 為0.858。本研究結果顯示，LCNEC 和SCLC 病灶的18F-FDG 攝取明顯高于類癌，鑒別LCNEC 與SCLC的SUVmax臨界值為12.25，這既證實了SUVmax能有效鑒別PNETs 亞型，也對現有研究的不足作出了一定補充。

本研究中的TC、AC 病例數較少，故將二者合并為類癌組進行分析，但二者的發(fā)病年齡、惡性程度、影像學特點及侵襲能力等均存在不同程度的差異，這可能使研究結果產生一定偏倚。本研究中患者的CT 或PET/CT 檢查與組織病理學檢查間隔一定時間，這可能對其CT 與PET/CT 影像學特征的分析造成一定影響。

總之，類癌患者發(fā)病年齡較小，多為支氣管腔內形態(tài)規(guī)則的類圓形結節(jié)，增強CT 掃描可見明顯強化，尤其是TC；LCNEC 多為周圍型、分葉狀腫塊，毛刺等征象較少見，增強CT 掃描呈輕-中度強化；SCLC 以中央型多見，易侵犯周圍血管，早期易發(fā)生淋巴結、遠處轉移。LCNEC 和SCLC的SUVmax明顯高于類癌，SUVmax=12.25 作為鑒別LCNEC 與SCLC 的臨界值，其靈敏度、特異度均較高。PNETs 的CT 與PET/CT 表現有一定特征，PET/CT 聯合增強CT 及HRCT 多模態(tài)顯像可提高對該病的診斷準確率。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明 樊建坤負責數據的統(tǒng)計分析、論文的撰寫；王騰、楊瀚負責圖像的分析；唐光才負責研究命題的提出與設計、論文的修訂與審閱；江國豪負責圖像的采集與處理。