楊慧 陸穎 黃海欣 胡曉樺 黃昌杰 劉美蓮 馮獻(xiàn)斌

鼻咽癌為中國(guó)南方地區(qū)高發(fā)惡性腫瘤之一，對(duì)放化療敏感，隨著現(xiàn)代放療技術(shù)的提高及放化療綜合治療的合理運(yùn)用，鼻咽癌的局部控制率明顯提高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成為影響預(yù)后的主要因素?；熓寝D(zhuǎn)移性鼻咽癌的主要治療手段，標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案仍不確定，且一線化療后的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）仍不理想，約2～7 個(gè)月［1］。因此，尋找高?；颊卟⒃谝痪€化療后進(jìn)行提前干預(yù)，可能阻斷或延遲疾病進(jìn)展，并影響患者的預(yù)后乃至降低死亡率。一線治療后的維持治療在多個(gè)瘤種獲得成功，越來(lái)越多的臨床實(shí)踐和小樣本報(bào)告提示一線化療后的藥物維持治療可改善轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者PFS 或總生存期（overall survival，OS），尤其使用替吉奧維持治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，中位無(wú)進(jìn)展生存期（median PFS，mPFS）為27.6個(gè)月，3年P(guān)FS為47.6%［2-3］。但其能否成為標(biāo)準(zhǔn)治療推薦尚存爭(zhēng)議，亟需更多研究證實(shí)。本研究通過(guò)隨機(jī)對(duì)照探討一線化療獲益后維持治療，以期為轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者提供可能有效延后疾病進(jìn)展的治療選擇。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年1月至2019年5月就診于廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、南寧市第二人民醫(yī)院、桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、柳州市中醫(yī)醫(yī)院的轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，按入組標(biāo)準(zhǔn)納入研究。入組標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理診斷為非角化性未分化型的鼻咽癌患者，完成鼻咽癌的綜合治療后，首次出現(xiàn)疾病進(jìn)展轉(zhuǎn)移；2）至少有1處可測(cè)量病灶；3）ECOG評(píng)分<2分，可接受一線化療；4）一線化療后經(jīng)影像學(xué)評(píng)價(jià)臨床獲益，臨床獲益包括完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial response，PR）及疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。本研究在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：ChiCTRIOR-16007939）。入組患者在每個(gè)療程化療前均簽署化療知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組方法 符合入組條件的轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，完成一線化療后3周內(nèi)，進(jìn)行1:1分層隨機(jī)化分組。維持治療組（CT+S1組）：替吉奧維持化療至疾病進(jìn)展或不可耐受；觀察組（CT組）：隨診觀察至疾病進(jìn)展。

1.2.2 藥物及檢測(cè) 替吉奧（體表面積<1.5 m2，50 mg/次，體表面積≥1.5 m2，60 mg/次；2次/d，口服2周休息1周）。采用NCI-CTC 毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：未進(jìn)行預(yù)防處理情況下>Ⅲ級(jí)腹瀉或手足綜合征考慮暫停治療或劑量調(diào)整。

監(jiān)測(cè)患者血漿EB病毒DNA（EBV-DNA）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）：收集本中心一線化療前、每2個(gè)周期化療后、維持治療期間每3個(gè)月評(píng)價(jià)點(diǎn)的外周血標(biāo)本。熒光定量PCR檢測(cè)血漿游離EBV-DNA載量：分別檢測(cè)上述患者化療前后血漿中游離EBV-DNA拷貝數(shù)。酶免法/酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測(cè)血清SAA。

1.2.3 評(píng)價(jià)及隨訪 近期療效按照RECIST實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)?；煵涣挤磻?yīng)按照NCI-CTCAE 3.0常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

所有患者維持治療或觀察期間均定期回院復(fù)查血常規(guī)、生化、鼻咽鏡、鼻咽及頸部磁共振、胸腹部CT或腹部B超、血漿EBV-DNA、血清SAA。一線化療結(jié)束后1～2年內(nèi)，每3個(gè)月隨訪1次；3～5年內(nèi)，每6個(gè)月隨訪1次。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。本研究為隨機(jī)對(duì)照研究，主要觀察指標(biāo)為近期療效（無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間）、不良反應(yīng)（血液毒性、皮膚黏膜反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)等）、生物學(xué)標(biāo)志物（基線及全程變化情況）。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較及組間比率采用χ2檢驗(yàn)，生存率分析采用Kaplan-Meier方法。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例特征

符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者203例，隨訪截至2020年5月，可評(píng)價(jià)病例183例，其中CT+S1組88例，CT組95例，見(jiàn)表1。

2.2 近期療效

所有患者均至少完成4個(gè)周期一線解救化療，評(píng)價(jià)臨床獲益（CR+PR+SD）。隨訪截至2020年5月，中位隨訪時(shí)間19.8（6.1～51.3）個(gè)月。與CT組比較，CT+S1組患者的mPFS顯著延長(zhǎng)（16.2個(gè)月vs.8.7個(gè)月，P<0.001，圖1）。CT+S1組中位替吉奧干預(yù)治療14（4～58）個(gè)療程。

表1 轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者臨床特征 例

圖1 兩組患者PFS的生存曲線比較

2.3 不良反應(yīng)

CT+S1 組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為1 級(jí)皮膚色素沉著、口腔黏膜炎、手足綜合征、惡心等，未出現(xiàn)4 級(jí)不良反應(yīng)（表2）。經(jīng)過(guò)方案調(diào)整或短期治療延遲（<2周）均可耐受，無(wú)不能耐受不良反應(yīng)出組患者。維持過(guò)程中11例（12.5%）出現(xiàn)連續(xù)2次的劑量調(diào)整，15例（17.0%）出現(xiàn)2次以上用藥短期延遲。

表2 轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者替吉奧干預(yù)治療的不良反應(yīng) 例（%）

2.4 生物指標(biāo)與一線治療預(yù)后相關(guān)性

入組患者EBV-DNA、SAA監(jiān)測(cè)提示，一線化療后EBV-DNA未下降至0或SAA仍有持續(xù)下降的患者可以從后續(xù)的替吉奧干預(yù)治療中獲益，48.5%（32/66）的患者在后續(xù)的干預(yù)治療中出現(xiàn)上述指標(biāo)的繼續(xù)下降。仍有可評(píng)價(jià)病灶的51.2%（44/86）患者出現(xiàn)病灶的進(jìn)一步緩解。

3 討論

鼻咽癌對(duì)放化療敏感，放化療后仍有部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，化療是轉(zhuǎn)移性鼻咽癌主要治療手段。目前，臨床指南推薦聯(lián)合或不聯(lián)合抗EGFR單抗的含鉑類多藥聯(lián)合方案；鉑類治療失敗的患者可選擇吉西他濱及氟尿嘧啶類化療方案［5-6］。目前推薦的一線化療后的處理模式是采取觀察或抗表皮生長(zhǎng)因子單抗維持治療，但缺乏充足的循證學(xué)依據(jù)支持，且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線化療后的PFS 不理想。干預(yù)前移的治療模式在轉(zhuǎn)移性乳腺、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中已初見(jiàn)成效［7-8］。本研究通過(guò)一線化療后獲益患者進(jìn)行維持治療，以期為轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者提供具有良好社會(huì)效益的干預(yù)治療新模式。

本研究給予轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者一線化療后藥物干預(yù)治療，其核心目標(biāo)是以最小的有效劑量（而非最大殺傷劑量）在一線化療顯效后，盡可能延后疾病進(jìn)展時(shí)間，維持一定時(shí)間的疾病穩(wěn)定狀態(tài)，同時(shí)讓患者體力、心理有所恢復(fù)，進(jìn)而延長(zhǎng)患者生存。多項(xiàng)研究顯示，轉(zhuǎn)移性鼻咽癌能從氟尿嘧啶類口服化療中獲益［9-10］，替吉奧與卡培他濱是常用的氟尿嘧啶類口服化療藥物，國(guó)內(nèi)有學(xué)者比較替吉奧與卡培他濱單藥治療老年晚期鼻咽癌的臨床療效，替吉奧組與卡培他濱組無(wú)論在客觀有效率、疾病控制率、mPFS、中位OS（medion OS,mOS）方面均無(wú)顯著性差異，不良反應(yīng)相當(dāng)，替吉奧治療患者手足綜合征發(fā)生率更低［11］。

本研究選擇藥物替吉奧是第三代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，包括替加氟和吉美嘧啶及奧替拉西兩種生化修飾劑，具有優(yōu)良的口服生物利用度，代謝后在血液中產(chǎn)生5-氟尿嘧啶的持效時(shí)間保持較長(zhǎng)，從而取得了與5-氟尿嘧啶持續(xù)靜脈輸注類似的療效。Kim 等［12］給予復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌患者一線化療后使用替吉奧單藥維持治療，結(jié)果顯示71%的臨床獲益率，mPFS為4.5個(gè)月，mOS為10.8個(gè)月，療效不受既往是否使用過(guò)5-氟尿嘧啶影響。國(guó)內(nèi)學(xué)者在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者全身治療臨床獲益情況下，口服替吉奧或卡培他濱維持化療，mPFS 為12.3～27.6 個(gè)月［2，13］，而mOS 為18.8 個(gè)月［13］。不良反應(yīng)方面，替吉奧的皮膚黏膜反應(yīng)較另一氟脲嘧啶類似物卡培他濱輕微［2］，主要表現(xiàn)為腹瀉及白細(xì)胞下降，但調(diào)整劑量后患者耐受性良好［2，13］。本研究結(jié)果顯示，與觀察組比較，替吉奧維持治療組顯著延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的mPFS（16.2 個(gè)月），與Guo 等［2］研究的mPFS 顯著延長(zhǎng)的結(jié)果一致，但其mPFS 為27.6 個(gè)月，較本研究結(jié)果明顯延長(zhǎng)，考慮與上述研究隨訪時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)，其中位隨訪時(shí)間達(dá)37 個(gè)月，而本研究中位隨訪時(shí)間為19.8 個(gè)月，故需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步觀察。魏敏等［13］研究的mPFS 為12.3 個(gè)月，明顯短于本研究結(jié)果，考慮與其研究樣本量較小有關(guān)。本研究中替吉奧維持治療組主要不良反應(yīng)為1級(jí)皮膚色素沉著、口腔黏膜炎、手足綜合征、惡心等，且經(jīng)方案調(diào)整或短期治療延遲均可耐受，與國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果一致［2，12-13］。綜上所述，替吉奧治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者有效、不良反應(yīng)低，但由于觀察期較短，影響遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)，需要繼續(xù)隨訪觀察替吉奧維持治療對(duì)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者OS 的影響。

國(guó)內(nèi)外研究提示生物標(biāo)志物在個(gè)體化指導(dǎo)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌治療中具有一定作用。越來(lái)越多的證據(jù)表明鼻咽癌的發(fā)生與EB病毒感染相關(guān)，人體感染EB病毒后可產(chǎn)生多種EB 病毒特異性抗原，引起血漿EBV-DNA 水平升高，且治療前后血漿EBV-DNA 水平變化可以預(yù)測(cè)治療療效。血清淀粉樣蛋白A（SAA）是一種炎癥急性期反應(yīng)蛋白，人體受到創(chuàng)傷、感染、新發(fā)腫瘤后，SAA 會(huì)迅速升高。在鼻咽癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移時(shí)SAA 升高，而在化療后SAA 可明顯下降。EBV-DNA、SAA 等對(duì)指導(dǎo)鼻咽癌的個(gè)體化治療有一定作用［14-15］。但國(guó)內(nèi)缺少分子標(biāo)志物指導(dǎo)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌個(gè)體化維持治療的研究報(bào)道。本研究同時(shí)進(jìn)行了轉(zhuǎn)移性鼻咽癌疾病進(jìn)展的生物學(xué)預(yù)測(cè)因子的探索，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，一線化療后EBV-DNA未下降至0或SAA 仍有持續(xù)下降的患者可以從后續(xù)的替吉奧干預(yù)治療中獲益，與Sun 等［3］和Zhou 等［16］進(jìn)行的EBVDNA預(yù)測(cè)維持化療在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌作用的研究結(jié)果一致。Chen 等［15］的研究顯示，EBV-DNA、SAA 可以作為鼻咽癌療效預(yù)測(cè)的指標(biāo)，高EBV-DNA、SAA 的鼻咽癌患者PFS 明顯下降，預(yù)后不佳，與本研究結(jié)論一致。

綜上所述，本研究提示一線化療后的替吉奧維持治療可改善轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的PFS，通過(guò)合理的用藥方案調(diào)整，患者耐受性良好，該模式可作為轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的良好治療選擇。