中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院蛋白與細(xì)胞藥物研究中心暢君雷團(tuán)隊(duì)與吉林大學(xué)第一醫(yī)院腦血管病中心楊弋教授團(tuán)隊(duì)在 Wnt 信號(hào)通路與腦卒中病人溶栓后出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)性研究取得進(jìn)展。相關(guān)成果“Variants ofWNT7AandGPR124are associated with hemorrhagic transformation following intravenous thrombolysis in ischemic stroke(WNT7A和GPR124基因的變異體在缺血性腦卒中病人中與靜脈溶栓之后的出血轉(zhuǎn)化相關(guān))”于 2020 年 9 月 29 日在線發(fā)表在CNS Neuroscience & Therapeutics上。

接受靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中病人常發(fā)生血腦屏障破壞和出血轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致預(yù)后變差，但其機(jī)制仍不清楚。該文作者團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典 Wnt 信號(hào)通路在動(dòng)物模型中對(duì)血腦屏障和腦出血有重要調(diào)控作用，但該通路在腦卒中病人中與腦組織出血的相關(guān)性仍不清楚。

該試驗(yàn)首先連續(xù)招募了 355 名接受靜脈溶栓治療的急性腦卒中病人，收集其血液樣本，并在 24 h 內(nèi)利用 CT 檢測(cè)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生情況；然后，利用定制的基因測(cè)序芯片檢測(cè)經(jīng)典 Wnt 通路相關(guān)基因已知的單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)和 4 個(gè)核心基因(GPR124、RECK、FZD4、CTNNB1)的外顯子序列；最后，在 HEK 293T 細(xì)胞中利用細(xì)胞和生化實(shí)驗(yàn)研究檢測(cè)到的基因序列變異體對(duì) Wnt 信號(hào)通路的作用和機(jī)制。

結(jié)果顯示，共 80 個(gè)病人溶栓治療后發(fā)生了出血轉(zhuǎn)化，其中 27 個(gè)為腦實(shí)質(zhì)血腫(較嚴(yán)重的出血轉(zhuǎn)化形式)。與未發(fā)生腦實(shí)質(zhì)血腫的病人相比，兩個(gè) WNT7A 的 SNP(rs2163910 和 rs1124480)和三個(gè) GPR124 的 SNP(rs61738775、 rs146016051 和 rs75336000)在腦實(shí)質(zhì)血腫病人顯著富集。在腦實(shí)質(zhì)血腫病人中鑒定的一個(gè)GPR124基因錯(cuò)義突變(c.3587G＞A)導(dǎo)致其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域一個(gè)氨基酸發(fā)生突變(p.Cys1196Tyr)，且此突變通過減少GPR124對(duì)胞漿蛋白 DVL1 的招募，從而顯著降低 WNT7B 誘導(dǎo)的經(jīng)典 Wnt 信號(hào)活性。

該研究首次在缺血性腦卒中病人中發(fā)現(xiàn)了經(jīng)典 Wnt 信號(hào)通路與溶栓治療后血腦屏障破壞和出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)性，所發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物有望用于鑒定有較高出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的腦卒中病人從而指導(dǎo)其治療和看護(hù)。

GPR124 基因錯(cuò)義突變 C1196Y 影響 Wnt 信號(hào)通路活性的機(jī)制示意圖[1]

[1] Ta S, Rong XF, Guo ZN, et al. Variants ofWNT7AandGPR124are associated with hemorrhagic transformation following intravenous thrombolysis in ischemic stroke [J].CNS Neuroscience & Therapeutics, 2020, https://doi.org/10.1111/cns.13457.