馬薇，李晶

(1.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬梨園醫(yī)院腫瘤科，武漢 430077； 2.襄陽市中心醫(yī)院腫瘤科，湖北 襄陽 441021)

肺癌是一種最常見的惡性腫瘤，多發(fā)于40歲以上人群，尤其是60～79歲人群，男女比例2.3∶1，在全球至少35個國家的男性死亡原因中，目前肺癌居首位[1-3]。早期肺癌一般表現(xiàn)為咳嗽、咯血、喘悶等癥狀，隨著腫瘤的進展，逐漸出現(xiàn)胸痛、呼吸困難、聲音嘶啞等癥狀[4]?？人缘陌l(fā)生是由體內(nèi)咳嗽感受器介導，咳嗽感受器主要存在于氣管及咽部，該部位對于異物刺激較為敏感。外界異物刺激(主要包括有害氣體或異物顆粒、炎癥介質(zhì)等)通過激活咳嗽感受器，使興奮傳入大腦皮質(zhì)，進而到達效應器產(chǎn)生咳嗽?？人允菣C體的一種生理性防御機制，有助于排出呼吸道異物[5-6]。但慢性、持續(xù)性甚至頑固性咳嗽通常由吸煙、遺傳、大氣環(huán)境以及飲食等因素引起，病程常超過3周[7]。近年來，肺癌的治療取得了突破性進展，尤其是非小細胞肺癌靶向制劑的研制和臨床使用以及腫瘤的免疫治療等[8]。但目前對肺癌合并咳嗽的治療報道較少，對頑固性咳嗽治療管理的報道更少。肺癌合并頑固性咳嗽治療難度較大，長期咳嗽會給患者造成生理、心理不適，增加患者的焦慮情緒。目前臨床多直接采用阿片類藥物治療肺癌合并頑固性咳嗽患者的并發(fā)癥，而忽略了有些治療(手術和放化療等)可能引發(fā)的肺癌合并頑固性咳嗽，而歐美國家治療肺癌合并頑固性咳嗽以鎮(zhèn)咳為主，多根據(jù)咳嗽發(fā)作的嚴重程度聯(lián)合階梯性藥物治療[9-10]?，F(xiàn)就肺癌合并頑固性咳嗽的治療進展予以綜述。

1 肺癌合并咳嗽概述

咳嗽是肺癌患者的常見癥狀之一，可發(fā)生于肺癌病程的各階段，但常被忽視。有研究表明，47%～86%的肺癌患者會伴發(fā)咳嗽，且持續(xù)時間較長、反復發(fā)作，病程遷延不愈，常轉(zhuǎn)變?yōu)轭B固性咳嗽，其中半數(shù)患者需接受藥物治療[11]。隨著腫瘤的發(fā)展，頑固性咳嗽逐漸成為放療或術后中晚期肺癌患者的重要癥狀，進而加重肺癌患者的呼吸困難，引發(fā)因疼痛、呼吸困難、疲勞等所致的失眠，對患者身心造成極大影響[12]。研究顯示，導致肺癌合并頑固性咳嗽的主要原因可能為：①腫瘤過分遷延發(fā)展壓迫或阻塞呼吸道，引起支氣管狹窄，咳嗽呈高調(diào)金屬音，持續(xù)性咳嗽可能使呼吸道分泌物增加，進而引發(fā)呼吸痰液感染(如肺炎)，加重咳嗽癥狀；②持續(xù)咳嗽引發(fā)腫瘤部位細胞分泌組胺、前列腺素等炎癥介質(zhì)，進一步刺激呼吸系統(tǒng)對化學物質(zhì)的敏感性，引發(fā)并加重咳嗽癥狀；③藥物或非藥物治療手段引發(fā)的持續(xù)性咳嗽，如放療后肺癌患者常出現(xiàn)極劇烈的干咳等[13-15]。

肺癌合并頑固性咳嗽常與患者氣道受阻、腫瘤壓迫或繼發(fā)肺部炎癥密切相關，并與手術方式密切相關。另外，肺癌合并頑固性咳嗽還可能與患者性別、吸煙史、合并呼吸科基礎性疾病等相關[16]。女性患者發(fā)生肺癌合并頑固性咳嗽的風險顯著高于男性，可能與女性體內(nèi)激素水平以及氣道高敏感性相關[11]。麻醉時間超過160 min的患者手術后發(fā)生頑固性咳嗽的風險也顯著增加，主要與手術前后使用阿片類鎮(zhèn)痛藥密切相關[12]。研究表明，行系統(tǒng)性淋巴結清掃術或放療后肺癌患者的生存率有所提高，但術后并發(fā)癥，尤其是頑固性咳嗽對患者生活質(zhì)量的影響較大，長期咳嗽、疼痛、呼吸困難、食欲減退是影響肺癌患者生活質(zhì)量的主要因素，嚴重時患者甚至發(fā)生暈厥，危及生命[17]。因此，尋找肺癌合并頑固性咳嗽的治療方法對改善患者預后有一定積極作用。

2 肺癌合并頑固性咳嗽的藥物治療

目前我國尚缺乏對咳嗽癥狀治療的系統(tǒng)化管理，對于經(jīng)各種手術、放化療治療后合并嚴重咳嗽或呼吸困難的患者，可采取藥物治療的方式以改善患者的預后，提高生活質(zhì)量。常見的治療藥物主要包括中樞性鎮(zhèn)咳藥、外周性鎮(zhèn)咳藥以及局部麻醉藥等。近年來，隨著祖國醫(yī)學的不斷發(fā)展，中醫(yī)藥治療各類咳嗽的研究也日趨增多，逐漸成為藥物治療的替代。

2.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)咳藥 中樞性鎮(zhèn)咳藥主要以阿片類藥物為代表，包括嗎啡、可待因、福爾可定等。導致肺癌患者頑固性咳嗽機制較多，而阿片類藥物通過抑制咳嗽中樞產(chǎn)生強大的鎮(zhèn)咳作用?？纱蚩赏ㄟ^直接抑制延髓的咳嗽中樞，進而抑制咳嗽反射，產(chǎn)生強大的鎮(zhèn)咳作用，常用于治療各種原因引起的劇烈干咳和刺激性咳嗽，對于伴胸痛晚期肺癌患者的頑固性咳嗽尤為有效[18]。研究表明，可待因?qū)χ?、重度咳嗽患者首次用藥后的?zhèn)咳效率為61.0%；多中心雙盲隨機對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)，可待因鎮(zhèn)咳的療效和安全性較高[19-20]。但長期應用可待因存在較多不良反應，除常見的惡心、嘔吐、便秘等消化道不良反應外，用藥成癮性，尤其是劑量過大導致的呼吸抑制等中樞不良反應限制了其單方制劑的持續(xù)使用[21]。此外，可待因也不宜用于咳痰患者[22]。含有可待因有效成分的復方制劑的鎮(zhèn)咳療效與安全性均顯著優(yōu)于可待因單方制劑，可待因在抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)引發(fā)的鎮(zhèn)咳作用的同時，其含有的甘油醚成分還可有效擴張支氣管，降低氣道分泌物黏度，起到化痰作用，而氯苯那敏成分通過抑制組胺H1受體產(chǎn)生的過敏反應，對肺癌合并頑固性咳嗽咳痰患者具有較好的療效[23-24]。研究表明，復方磷酸可待因治療肺癌合并頑固性咳嗽患者的總有效率高達84.5%，其中可待因成分含量較低，其引發(fā)的藥物不良反應與可待因治療組相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明含可待因復方制劑是治療肺癌合并頑固性咳嗽較安全有效的藥物[25]。關于阿片類藥物鎮(zhèn)咳作用的薈萃分析指出，阿片類藥物可有效緩解肺癌并發(fā)的持續(xù)性咳嗽[26]。亦有研究指出，嗎啡、雙氫可待因等對緩解肺癌引發(fā)的咳嗽也具有一定療效[27]。由于可待因和嗎啡的呼吸抑制、成癮性等，其在臨床應用中受限；而福爾可定在可待因的結構基礎上添加了龐大的嗎啉基團，作為可待因的衍生物不能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為嗎啡，保留了鎮(zhèn)咳效果，且無呼吸抑制和成癮性等。有臨床研究證實，復方福爾可定糖漿與聯(lián)邦止咳露(主要成分為可待因)的鎮(zhèn)咳、祛痰效果相近[28]。因療效和安全性的優(yōu)勢，福爾可定或可作為肺癌鎮(zhèn)咳的首選藥物。

2.2外周神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)咳藥 外周神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)咳藥是指通過抑制咳嗽反射條件感受器、傳入神經(jīng)以及傳出神經(jīng)的一個或多個環(huán)節(jié)發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用。美國胸科醫(yī)師學會指南指出，若持續(xù)性使用阿片類藥物產(chǎn)生耐藥性或由于諸多原因未首選阿片類藥物治療時，建議選擇苯丙哌林、左羥丙哌嗪、莫吉斯坦、那可丁、色甘酸鈉等外周性鎮(zhèn)咳藥[29]。有薈萃分析表明，左羥丙哌嗪對于緩解癌性或其他嚴重的各類咳嗽均有顯著療效，且安全性較好，左羥丙哌嗪和莫吉斯坦的療效與雙氫可待因相近，甚至較右美沙芬更顯著，起效更快[26,30-31]。色甘酸鈉可通過呼吸道給藥，起效快，能夠有效阻斷被激發(fā)的神經(jīng)反射傳入束支，有效抑制小兒支氣管哮喘患者的咳嗽和喘息[32]。外周神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)咳藥對慢性或癌性咳嗽患者的療效較好，因此對于無法采用阿片類藥物治療肺癌合并頑固性咳嗽的患者，可選擇外周神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)咳藥行替代治療。

2.3局部麻醉藥 當肺癌合并頑固性咳嗽患者對阿片類中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)咳藥均耐藥或?qū)χ委煙o反應時，可考慮使用以利多卡因、布比卡因、苯佐那酯為代表的局部麻醉藥[33]。霧化吸入局部麻醉藥可快速作用于咳嗽中樞，減少或阻斷咳嗽中樞引發(fā)的咳嗽與喘息，起到鎮(zhèn)咳作用[34]。研究表明，利多卡因復方制劑(2.5%利多卡因與2.5%的丙胺卡因以1∶1比例混合制成)治療肺葉切除術患者拔管前咳嗽發(fā)生率、咳嗽程度以及拔管后24 h多種不良事件的發(fā)生率均較可待因治療者顯著降低[35]。另一項應用利多卡因混合液治療持續(xù)性咳嗽的研究顯示，連續(xù)霧化治療3 d持續(xù)性咳嗽患者的咳嗽癥狀有顯著改善[34]。另有研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)霧化吸入14 d可顯著改善慢性咳嗽患者的咳嗽癥狀，且療效與安全性均較高[36]。另外，霧化吸入利多卡因治療肺炎支原體感染患兒的刺激性咳嗽的總有效率高達92.3%[37]。以上研究表明，局部麻醉藥對各種原因或嚴重程度咳嗽均有一定的治療作用，其作用機制可能與局部麻醉藥的膜穩(wěn)定作用有關，局部麻醉藥以濃度依賴性方式作用于神經(jīng)末梢或外周神經(jīng)干，以暫時性、完全性或可逆性方式阻斷產(chǎn)生咳嗽的神經(jīng)沖動與轉(zhuǎn)導信號，進而發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用[38]。霧化方式可使局部麻醉藥直接、迅速抵達靶器官，且藥物滲透性、化學性能均較好，故起效較快，不良反應發(fā)生率較低。但目前針對局部麻醉藥對肺癌引起的頑固性咳嗽的研究仍較少，尚未得到臨床廣泛應用，還需進一步深入研究。

2.4中醫(yī)藥 中醫(yī)藥治療常作為肺癌合并頑固性咳嗽的替代或補充治療。中醫(yī)認為，頑固性咳嗽由“邪毒犯肺、正氣不足”“外感風熱、風寒之邪入體”引發(fā)，雖經(jīng)治療“寒熱之邪已去”，但“肺氣肺陰已傷”，因此咳嗽持續(xù)難解[39]。肺癌合并頑固性咳嗽傷及內(nèi)臟者居多，部分由于外邪內(nèi)郁不解所致，適宜的中藥口服制劑、中藥湯劑以及中藥注射劑等均有一定的鎮(zhèn)咳作用。有研究利用射干麻黃湯加減對30例非小細胞肺癌患者行隨癥加減治療，結果顯示，射干麻黃湯加減的鎮(zhèn)咳效果顯著優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[40]。另有研究對20例肺癌患者行中藥敷貼治療，2周后療效顯著，治療有效率高達80%[41]。雖然部分中醫(yī)藥治療肺癌合并各種類型咳嗽具有一定的優(yōu)勢，且不良反應相對較小，但中藥治療頑固性咳嗽的機制尚不明確，仍有待進一步深入研究。

3 近距離放療

近距離放療主要是指將放射源置于腫瘤組織內(nèi)或組織旁進行照射，距離放射源越近，其放射線的強度就越強，距離增加，強度可快速降低，劑量分布符合平方反比定律，對于肺癌患者可采用持續(xù)性的癌性病灶放療，在殺死腫瘤細胞的同時盡可能減少正常組織的損傷。目前常采用的放射源有鈷-60、銥-192、碘-125。對于腫瘤發(fā)生在支氣管或腫瘤轉(zhuǎn)移至大氣管并不斷蔓延的患者，在未實施具體治療方案前，可采用專用的設施設備在患者可接受的情況下進行近距離的放療，可提高患者的療效[42]。然而，目前關于近距離放療劑量標準的設定問題仍未得到有效的解決。研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量近距離放療的療效差異較小，因此放療劑量的最小化設定可能是目前已知較為安全有效的方法[43]。有研究對120例肺癌合并頑固性咳嗽的患者進行6個月的125I近距離放療，結果發(fā)現(xiàn)，治療有效率高達80%，患者總體生存率為100%，咳嗽癥狀顯著改善，治療滿意度較高[44]。曾林淼等[45]的多中心薈萃分析結果顯示，近距離125I放療后患者咳嗽癥狀得到顯著改善，總體生存率也顯著增加。

4 咳嗽抑制訓練

咳嗽抑制訓練是一種新的治療咳嗽的理念，通過行為教育、心理教育咨詢以及咳嗽抑制等改善患者的咳嗽癥狀，主要適用于頑固性咳嗽的患者。通過行為教育使患者認識到注意個人衛(wèi)生是為了避免異物顆粒進入呼吸道加劇咳嗽癥狀?？人砸种浦饕峭ㄟ^提醒患者采取深呼吸、吞咽、屏氣凝神等方式抑制或減少咳嗽的發(fā)生。心理教育咨詢主要是通過改善患者的焦慮、抑郁等負面情緒，通過積極的心理咨詢教育可以幫助患者增加對疾病治療的信心。Slovarp等[46]研究發(fā)現(xiàn)，對肺氣腫、肺癌癌患者實施咳嗽抑制訓練，可改善87%(27/31)患者的臨床癥狀，但該項研究缺乏明確的對照，且國內(nèi)目前關于咳嗽抑制訓練的研究較少。

5 小 結

目前肺癌仍無法徹底治愈，因此在各種藥物或非藥物治療前提下，針對肺癌患者合并癥的治療對后期患者生活質(zhì)量的提高具有極為重要的意義，尤其是肺癌合并頑固性咳嗽的患者。手術治療或放化療后引發(fā)的頑固性咳嗽對中晚期肺癌患者的生活質(zhì)量影響極大，臨床除藥物治療外，還有許多其他處理方式，如咳嗽抑制訓練、近距離放療等。治療前，應全面合理評估患者的狀態(tài)，分析導致咳嗽的主要原因，根據(jù)病因采取相應治療措施。目前臨床仍缺乏有力的咳嗽治療的證據(jù)，因此還需要進一步大樣本量的研究。