韋敬土 趙 騫 班炳坤 李二平 周 黎 王明揚 曹子菁

1.貴州省黔南州藥品不良反應監(jiān)測與評價中心，貴州 都勻 558000；2.貴州省黔南州人民醫(yī)院，貴州 都勻 558000

藥品不良事件聚集性信號是指在藥品不良反應監(jiān)測中出現的同一企業(yè)同一品種同一批號的藥品短期內集中出現相似不良事件的現象，聚集性信號提示存在藥品安全性問題[1]。筆者對2019年黔南州在“國家藥品不良反應監(jiān)測系統”預警平臺生成的清開靈注射液不良事件聚集性信號涉及的藥品信息、不良事件表現、臨床使用問題等進行統計分析，及時發(fā)現和處置藥品存在的風險，為藥品上市許可持有人改進產品質量、規(guī)范臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年黔南州“國家藥品不良反應監(jiān)測系統”預警平臺生成的關于清開靈注射液的聚集性信號。

1.2 方法 對涉及清開靈注射液聚集性信號的藥品信息、不良事件表現、臨床使用及藥品抽檢等方面進行統計分析。

2 結果

2.1 涉及藥品情況 2019年監(jiān)測到的5起清開靈注射液不良事件預警信息，涉及2個廠家，其中A廠家4起，B廠家1起。詳見表1。

2.2 不良事件表現 按照《WHO藥品不良反應術語集》對清開靈注射液不良事件預警信息個例報告的臨床表現進行歸整，臨床表現前3位的分別是寒戰(zhàn)、心悸、發(fā)熱和呼吸困難。經查詢涉及清開靈注射液生產廠家藥品說明書，其中，多汗、肌張力過高、局部僵硬為新的藥品不良反應。詳見表2。

表2 清開靈注射不良事件聚集性信號臨床表現

2.3 臨床使用及藥品抽檢情況 清開靈注射液不良事件聚集性信號個例報告涉及4家醫(yī)療機構，為及時控制藥品安全風險，黔南州啟動了《藥品不良反應/事件聚集性信號調查和處置程序》，對涉及預警事件的醫(yī)療開展現場調查，對藥品的運輸、儲存、臨床使用情況進行核實。涉及A廠家的清開靈注射液不良事件聚集性信號全部為同一批號產品，且發(fā)生不良事件時間較集中，在開展現場調查的同時，對保存的藥品樣本和庫存藥品進行抽檢。為有效控制藥品安全風險，A廠家對涉及聚集性信號的清開靈注射液(藥品批號：18111X)啟動二級召回。

3 討論

3.1 聚集性信號發(fā)生的數量及頻次變化 2019年黔南州藥品不良反應監(jiān)測數據顯示[2]，有關清開靈不良反應/事件報告總數和嚴重報告數均位列中成藥監(jiān)測數據榜首，監(jiān)測平臺產生的預警信息也較多，調查發(fā)現主要原因為清開靈注射液在醫(yī)療機構中使用較普遍，導致監(jiān)測平臺產生的聚集性信號的數量及頻次也相應增多。

3.2 不良事件原因分析 一是清開靈注射液固有成分導致的不良反應/事件。清開靈注射液是在安宮牛黃丸基礎上研制而成，由膽酸、珍珠母(粉)、豬去氧膽酸、梔子、水牛角(粉)、板藍根、黃芩苷和金銀花制備的中藥復方制劑[3]。其化學成分非常復雜，含多種致敏物質，如珍珠母(粉)、水牛角(粉)原藥材均來源于動物，兩味藥材含有的異種蛋白很容易引起機體過敏；金銀花中含有的綠原酸和異綠原酸，黃芩苷等也均有較高致敏作用[4]。制劑中多種致敏物質增加了清開靈注射液藥品不良反應/事件發(fā)生概率。二是清開靈注射液生產過程中質量標準的不同也是導致不良反應/事件出現的一個重要原因。如：中藥材的選擇，涉及其種植區(qū)、收獲時間、儲存條件等因素，都會影響中藥材的有效成分含量，甚至毒性的變化，從而影響中藥注射劑的質量；其次是中藥材炮制工藝過程中的質量控制，每個生產廠家其炮制工藝、質量控制不同，其清開靈注射液成品標準也不盡相同；再次是制劑標準，中藥注射劑發(fā)展迅速，是中藥現代化的一個重要手段，但其質量標準不全面，標準過低等是中藥注射劑在臨床使用過程中出現不良反應/事件的重要因素。三是清開靈注射液運輸、儲存及使用不當導致不良反應/事件發(fā)生。藥品運輸和儲存條件是影響清開靈注射液質量的重要環(huán)節(jié)，在本次聚集性信號調查中發(fā)現，涉及清開靈注射液的運輸和儲存均符合藥品質量管理的要求，但有的醫(yī)療機構在使用清開靈注射液時，對合并用藥未嚴格按照藥品說明書要求進行液體間隔或沖管，比如，在調查中發(fā)現有合并使用頭孢唑林鈉導致出現寒戰(zhàn)、高熱的不良反應/事件。此外，不合理的給藥濃度、給藥劑量、輸注速度、患者過敏體質等均有可能增加清開靈注射液不良反應/事件發(fā)生的風險。

清開靈注射液不良事件聚集性信號提示該藥品存在安全風險，通過對聚集性信號的處置，有助于藥品上市許可持有人改進產品質量標準，規(guī)范臨床合理用藥。調查中也發(fā)現，個別醫(yī)療機構藥品不良反應/事件風險監(jiān)測和報告意識欠缺，對清開靈注射液發(fā)生不良反應/事件認識不足，未嚴格按照藥品不良反應/事件處置程序處理，存在清開靈注射液不良反應/事件漏報現象，這對臨床有效監(jiān)測和處置藥品風險帶來一定困難。