聶佩，郝大鵬，王寧，楊光杰，顏蕾，苗文杰，段紹峰，左盼莉，徐文堅(jiān)

脊索瘤和骨巨細(xì)胞瘤是中軸骨較常見的原發(fā)性骨腫瘤。脊索瘤為低度惡性腫瘤，骨巨細(xì)胞瘤多為良性病變，部分表現(xiàn)為交界性和惡性特征[1,2]。根據(jù)2020版NCCN《骨腫瘤臨床實(shí)踐指南》，脊索瘤推薦廣泛手術(shù)切除聯(lián)合放療，而骨巨細(xì)胞瘤推薦手術(shù)切除或地舒單抗治療[3]，術(shù)前正確診斷對(duì)治療方案的選擇至關(guān)重要。脊索瘤與骨巨細(xì)胞瘤的臨床癥狀相似，術(shù)前鑒別診斷主要依靠X線、CT、MRI等影像學(xué)檢查方法，但兩者影像上均表現(xiàn)為溶骨性骨質(zhì)破壞，密度/信號(hào)多不均勻，可伴囊變、鈣化或殘留骨等，傳統(tǒng)影像學(xué)鑒別困難[4]。影像組學(xué)將高通量提取的影像中的量化特征轉(zhuǎn)化為可挖掘的數(shù)據(jù)信息，建立預(yù)測(cè)模型輔助臨床決策[5]。本文旨在探討基于CT的影像組學(xué)對(duì)中軸骨脊索瘤與骨巨細(xì)胞瘤的鑒別診斷價(jià)值。

圖1 腫瘤3D ROI勾畫。a)腫瘤橫軸面2D ROI勾畫；b)2D ROI融合成3D ROI。

材料與方法

1.研究對(duì)象

回顧性納入2010年7月-2020年7月青島大學(xué)附屬醫(yī)院及山東省立醫(yī)院經(jīng)病理證實(shí)的中軸骨脊索瘤患者59例(男34例，女25例，年齡25～83歲，中位年齡59歲)和骨巨細(xì)胞瘤患者33例(男11例，女22例，年齡19～62歲，中位年齡33歲)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)；②術(shù)前2周內(nèi)行CT平掃且圖像質(zhì)量滿足診斷要求；③術(shù)前未行治療。青島大學(xué)附屬醫(yī)院64例(脊索瘤41例，骨巨細(xì)胞瘤23例)作為訓(xùn)練集，山東省立醫(yī)院28例(脊索瘤18例，骨巨細(xì)胞瘤10例)作為驗(yàn)證集。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

2.檢查方法

CT掃描采用64層螺旋CT(Somatom Sensation 64,Siemens Healthcare；Discovery 750,GE Healthcare)，球管旋轉(zhuǎn)時(shí)間為0.5 s，管電壓120 kV，管電流200 mAs或250～400 mA(自動(dòng)管電流調(diào)節(jié)技術(shù))，探測(cè)器準(zhǔn)直64×0.6 mm、64×0.625 mm，矩陣512×512，螺距1、1.375，層厚5 mm，層間距5 mm，采用骨及軟組織算法重建。

3.臨床特征與CT征象分析

由兩位分別有6年(醫(yī)師1)及5年(醫(yī)師2)CT診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師獨(dú)立分析以下征象：位于中軸骨兩端(即斜坡和骶尾骨，是/否)、單/多中軸骨受累、椎間盤受累(是/否)、鄰近非中軸骨受累(是/否)、膨脹性生長(zhǎng)(是/否)、最大徑(mm)、密度均勻(是/否)、鈣化或殘留骨(有/無)、骨殼完整(是/否)、硬化邊(有/無)、軟組織腫塊(有/無)，兩者意見不一致時(shí)通過協(xié)商達(dá)成一致意見。采用單因素分析患者年齡、性別及以上CT征象的組間差異，經(jīng)Logistic多因素回歸分析獲得獨(dú)立臨床鑒別因素，計(jì)算OR值及95%CI。

4.CT圖像分割、影像組學(xué)特征提取及組學(xué)模型建立

醫(yī)師1和醫(yī)師2采用ITK-SNAP軟件(Version 3.8,www.itksnap.org)獨(dú)立逐層手工勾畫病灶邊界，獲得病灶3D容積ROI(圖1)。本研究納入的病例采用2種不同的檢查設(shè)備，掃描參數(shù)不同，為減少圖像差異的影響，首先對(duì)圖像進(jìn)行重采樣及灰度標(biāo)準(zhǔn)化等預(yù)處理，之后提取影像組學(xué)特征，并計(jì)算觀察者自身及觀察者間的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)。隨機(jī)抽取20例，由醫(yī)師1勾畫ROI 1次，1周后再進(jìn)行第2次ROI勾畫，用于評(píng)估觀察者自身ICC；醫(yī)師2僅進(jìn)行1次ROI勾畫，用于評(píng)價(jià)與醫(yī)師1之間的ICC。ICC>0.75認(rèn)為一致性好。

采用影像組學(xué)云平臺(tái)(Huiying Medical Technology Co.,Ltd)共提取1409個(gè)影像組學(xué)參數(shù)，分為強(qiáng)度特征、形狀特征、紋理特征和圖像濾波特征4組。為了避免組學(xué)標(biāo)簽的過擬合，采用以下步驟進(jìn)行降維：首先，保留觀察者間及觀察者自身ICC均>0.75的穩(wěn)定且重復(fù)性好的組學(xué)特征；其次，將篩選出的組學(xué)特征納入LASSO回歸模型，經(jīng)10倍交叉驗(yàn)證選擇模型中的最優(yōu)調(diào)和參數(shù)λ獲得壓縮模型系數(shù)，建立影像組學(xué)模型，并計(jì)算影像組學(xué)得分(Rad-score)。

表1 中軸骨脊索瘤與骨巨細(xì)胞瘤患者的臨床因素

表2 組學(xué)模型、組學(xué)聯(lián)合臨床因素的綜合模型對(duì)骨巨細(xì)胞瘤的診斷效能

5.影像組學(xué)綜合模型建立及效能驗(yàn)證

將獨(dú)立的臨床鑒別因素聯(lián)合Rad-score建立綜合模型，并繪制列線圖。采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)價(jià)列線圖的擬合度。以受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線的曲線下面積(area under curve，AUC)分析模型的鑒別效能，以決策曲線(decision curve analysis,DCA)評(píng)價(jià)模型鑒別中軸骨脊索瘤與骨巨細(xì)胞瘤的凈獲益。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS軟件(Version 25.0,IBM)進(jìn)行組間單因素分析(包括卡方檢驗(yàn)和Mann-WhitneyU檢驗(yàn))，采用R語言軟件(Version 3.3.3,https://www.r-project.org)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析、ICC、LASSO回歸分析、ROC、Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)、Delong檢驗(yàn)和DCA分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床特征和CT征象分析

訓(xùn)練集和驗(yàn)證集臨床因素見表1。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡(P<0.001)和位于中軸骨兩端(P=0.003)是鑒別中軸骨脊索瘤與骨巨細(xì)胞瘤的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。45歲以下 (OR：0.040，95% CI：0.010～0.260) 、發(fā)生于非中軸骨兩端 (OR：0.020，95% CI：0.000～0.290) 更傾向于診斷為骨巨細(xì)胞瘤。

2.影像組學(xué)模型

CT圖像提取的1409個(gè)組學(xué)特征中，1083個(gè)特征一致性好(觀察者內(nèi)及觀察者間ICC>0.75)，經(jīng)LASSO回歸模型分析，最終篩選出7個(gè)組學(xué)特征，建立組學(xué)模型(圖2)，得到Rad-score公式：

Rad-score = -0.080×wavelet_LLL.glszm.LowGrayLevelZoneEmphasis-0.319×wavelet_LLL.glszm.ZoneVariance+0.616×wavelet_LLH.glcm.JointAverage+0.847×wavelet_HLL.firstorder.Maximum-0.648×wavelet_LHH.firstorder.Median+0.153×wavelet_LLH.firstorder.Median+0.216×wavelet_LLL.firstorder.InterquartileRange -0.680。

3.綜合模型建立及效能驗(yàn)證

將年齡、位于中軸骨兩端和Rad-score進(jìn)行Logistic多元回歸分析并建模，得到綜合模型，并繪制列線圖(圖3)。列線圖的Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(訓(xùn)練集P=0.767，驗(yàn)證集P=0.895)，提示模型未偏離擬合。組學(xué)模型、綜合模型的鑒別診斷效能見表2。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中兩個(gè)模型的ROC曲線見圖4。訓(xùn)練集中，綜合模型AUC優(yōu)于組學(xué)模型(Z=2.092，P=0.036)；驗(yàn)證集中，兩模型AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.226，P=0.220)。決策曲線(圖5)顯示綜合模型高于組學(xué)模型，提示其鑒別中軸骨脊索瘤與骨巨細(xì)胞瘤具有更高的臨床凈獲益。

圖2 組學(xué)模型。a、b)采用LASSO回歸模型篩選組學(xué)特征；c)篩選出7個(gè)組學(xué)特征及其對(duì)應(yīng)系數(shù)的絕對(duì)值；d)訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中每例患者的影像組學(xué)得分(Rad-score)，注：圖中0為脊索瘤；1為骨巨細(xì)胞瘤。 圖3 基于年齡、位于中軸骨兩端聯(lián)合影像組學(xué)得分構(gòu)建綜合模型列線圖。

圖4 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中組學(xué)模型與綜合模型的ROC曲線。a)訓(xùn)練集；b)驗(yàn)證集。 圖5 組學(xué)模型和綜合模型的決策曲線，Y軸和X軸分別代表凈獲益和閾概率。

討 論

脊索瘤是起源于胚胎時(shí)期殘余脊索的低度惡性骨腫瘤，占所有惡性骨腫瘤的1%～4%，好發(fā)于50～60歲男性，以中軸骨的兩端最為多見。近年來，發(fā)生于活動(dòng)節(jié)段脊索瘤的報(bào)道也日益增多[6]。骨巨細(xì)胞瘤好發(fā)于四肢長(zhǎng)骨的骨端，以20～40歲女性多見[7]。中軸骨骨巨細(xì)胞瘤少見，占所有骨巨細(xì)胞瘤的2.5%～5.6%[8]。脊索瘤與骨巨細(xì)胞瘤的生物學(xué)行為及治療方案不同，術(shù)前準(zhǔn)確診斷至關(guān)重要。本研究建立了基于臨床特征和CT影像組學(xué)的綜合模型，發(fā)現(xiàn)該模型對(duì)于中軸骨脊索瘤與骨巨細(xì)胞瘤的鑒別效能較高，訓(xùn)練集及驗(yàn)證集AUC分別為0.970、0.920。

既往研究表明，定性和定量影像有助于脊索瘤與骨巨細(xì)胞瘤的鑒別。Tsuji等[9]比較了9例脊柱骨巨細(xì)胞瘤與9例脊索瘤的臨床特征、CT和MRI征象，發(fā)現(xiàn)年齡、部位、骨質(zhì)破壞方式、T2信號(hào)、骨性間隔、骨包殼等在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，基于以上6個(gè)因素構(gòu)建的評(píng)分系統(tǒng)有助于兩者的鑒別。Si等[10]分析了22例骶骨脊索瘤與19例骶骨骨巨細(xì)胞瘤的臨床及影像特征，發(fā)現(xiàn)年齡、部位、殘存骨、囊變、出血、骨分隔、膨脹性骨破壞、肌肉及骶髂關(guān)節(jié)侵犯等征象可作為鑒別診斷依據(jù)。朗寧等[8]對(duì)13例中軸骨脊索瘤與17例中軸骨骨巨細(xì)胞瘤的MR動(dòng)態(tài)增強(qiáng)定量參數(shù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)骨巨細(xì)胞瘤的轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans)和速率常數(shù)(Kep)均顯著高于脊索瘤，利用Ktrans和Kep診斷骨巨細(xì)胞瘤的AUC分別為0.826和0.980。湯文瑞等[11]分析了15例骶骨脊索瘤與16例骶骨骨巨細(xì)胞瘤的DWI和動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI(dynamic contrast enhanced -MRI,DCE-MRI)表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)ADC值、最大對(duì)比增強(qiáng)率、增強(qiáng)峰值等定量參數(shù)有助于兩者的鑒別。本研究納入了59例中軸骨脊索瘤與33例骨巨細(xì)胞瘤，分析患者年齡、性別、位于中軸骨兩端、單/多中軸骨受累、椎間盤受累、鄰近非中軸骨受累、膨脹性生長(zhǎng)、最大徑、密度均勻、鈣化或殘留骨、骨殼完整、硬化邊和軟組織腫塊等13個(gè)臨床因素，發(fā)現(xiàn)年齡和位于中軸骨兩端是鑒別中軸骨脊索瘤與骨巨細(xì)胞瘤的獨(dú)立臨床預(yù)測(cè)因素，45歲以上、位于中軸骨兩端的腫瘤更傾向于脊索瘤，與既往部分研究結(jié)果一致，脊索瘤發(fā)病部位的特殊性可能與胚胎殘留脊索組織的分布有關(guān)。

影像組學(xué)在骨腫瘤研究中應(yīng)用廣泛[12]，包括不同病理類型及病理亞型的骨腫瘤鑒別[13,14]、療效評(píng)價(jià)[15,16]、預(yù)后預(yù)測(cè)[17,18]等。既往研究表明，基于影像組學(xué)定量分析對(duì)骶骨脊索瘤與骨巨細(xì)胞瘤具有良好的鑒別效能。Yin等[19]運(yùn)用3種特征選擇方法(Relief、LASSO、隨機(jī)森林[RF])和3種分類法(廣義線性模型[GLM]、支持向量機(jī)[SVM] 、RF)對(duì)基于CT圖像的53例骶骨脊索瘤與42例骶骨骨巨細(xì)胞瘤進(jìn)行鑒別，發(fā)現(xiàn)LASSO聯(lián)合GLM的鑒別診斷效能最高，AUC為0.984。Yin等[20]還分析了83例骶骨脊索瘤與54例骶骨骨巨細(xì)胞瘤的臨床特點(diǎn)和基于CT、MRI的影像組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)基于CT的臨床-組學(xué)模型鑒別診斷效能優(yōu)于MRI組學(xué)模型，AUC達(dá)0.948。另外，基于MRI的影像組學(xué)模型還有助于鑒別骶骨脊索瘤、骨巨細(xì)胞瘤和轉(zhuǎn)移瘤[21]。本研究最終篩選出7個(gè)經(jīng)小波變換的強(qiáng)度特征和紋理特征用于構(gòu)建組學(xué)模型，該模型能有效鑒別中軸骨脊索瘤與骨巨細(xì)胞瘤，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC分別為0.890、0.860。與傳統(tǒng)影像學(xué)只能提供腫瘤大小、形態(tài)、密度或信號(hào)等大體信息不同，影像組學(xué)特征能從微觀上反映腫瘤的異質(zhì)性，與腫瘤組織學(xué)成分及分化程度密切相關(guān)，因此能夠有效地輔助鑒別診斷。

在既往研究的基礎(chǔ)上，本研究在課題設(shè)計(jì)和方法上做了以下優(yōu)化：首先，選擇中軸骨脊索瘤和骨巨細(xì)胞瘤作為研究對(duì)象，擴(kuò)展了鑒別診斷模型的適用范圍；其次，分析了兩組患者的臨床特點(diǎn)和十余個(gè)CT征象，篩選出年齡和發(fā)病部位兩個(gè)獨(dú)立的臨床預(yù)測(cè)因素，這是對(duì)傳統(tǒng)影像征象的總結(jié)和比較，更貼近臨床應(yīng)用；第三，基于3DROI進(jìn)行特征提取，與以往基于腫瘤最大層面勾畫的二維ROI相比，能更充分地反映腫瘤整體的異質(zhì)性[22]；第四，將組學(xué)得分聯(lián)合臨床因素構(gòu)建了綜合模型，并以列線圖的形式直觀地表達(dá)出來，發(fā)現(xiàn)列線圖的鑒別效能優(yōu)于組學(xué)模型，提示影像組學(xué)聯(lián)合臨床因素更有助于中軸骨脊索瘤與骨巨細(xì)胞瘤的鑒別。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究為雙中心回顧性研究，樣本量較小，檢查參數(shù)不一，部分病例的病理亞型和分化程度信息不全，模型效能有待多中心、大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證；其次，3DROI勾畫工作量大，期待基于深度學(xué)習(xí)的半自動(dòng)或自動(dòng)勾畫方法；第三，影像組學(xué)特征與腫瘤異質(zhì)性及生物學(xué)行為的確切關(guān)聯(lián)不明，有待于影像基因組學(xué)研究進(jìn)一步探索。

綜上所述，基于CT影像組學(xué)聯(lián)合臨床特征建立的綜合模型對(duì)術(shù)前鑒別中軸骨脊索瘤與骨巨細(xì)胞瘤具有較高的診斷效能，有助于臨床決策。