趙凌云，朱文珍，覃媛媛，張妍，張巨，朱文杰

2019新型冠狀病毒病(coronavirus disease 2019,COVID-19)在全球大范圍爆發(fā)，其致病病毒為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus2,SARS-CoV-2)。雖然COVID-19主要表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)癥狀，但SARS-CoV-2的靶點(diǎn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2受體(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)在全身多個(gè)系統(tǒng)表達(dá)，可導(dǎo)致肝、脾、腎、消化道、心臟及造血系統(tǒng)、腦等多器官的損傷[1]。相關(guān)研究表明約36.4%的COVID-19患者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、頭暈、意識(shí)障礙、急性腦血管病、共濟(jì)失調(diào)、癲癇以及神經(jīng)肌肉損傷[2]，其潛在的致病機(jī)制目前認(rèn)為可分為直接損傷和間接損傷兩種。直接損傷可能是由于SARS-CoV-2病毒直接侵犯神經(jīng)系統(tǒng)所致,而間接損傷可能與炎癥因子風(fēng)暴、低氧血癥、凝血功能異常有關(guān).但關(guān)于COVID-19伴發(fā)急性腦損傷的神經(jīng)影像表現(xiàn)，國(guó)內(nèi)報(bào)道很少。本文回顧性分析9例COVID-19伴發(fā)急性腦損傷患者的臨床及影像表現(xiàn),旨在初步探討其影像學(xué)特點(diǎn)和臨床特征。

圖1 患者，女，65歲，首發(fā)癥狀為胸悶氣急。a) 胸部CT示雙肺散在實(shí)變影、磨玻璃影及纖維化改變； b) 頭部CT示雙側(cè)額頂葉白質(zhì)區(qū)多發(fā)片狀低密度脫髓鞘樣病灶。 圖2 患者，女，65歲，首發(fā)癥狀為間斷發(fā)熱伴喘息。a) 胸部CT示雙肺散在實(shí)變影、磨玻璃影及纖維化改變； b) 頭部CT示雙側(cè)扣帶回腦梗死。 圖3 患者，女，71歲，首發(fā)癥狀為呼吸困難、乏力。a) 胸部CT示雙肺散在實(shí)變影、磨玻璃影； b) 頭部CT示右側(cè)大腦半球大面積腦梗死伴大腦鐮下疝。 圖4 患者，男，60歲，首發(fā)癥狀為發(fā)熱氣短。a) 胸部CT示雙肺散在實(shí)變影、磨玻璃影； b) 頭部CT示右側(cè)基底節(jié)及右側(cè)側(cè)腦室后角出血。

材料與方法

搜集2020年1-3月146例本院確診為新型冠狀病毒感染且同時(shí)接受頭部CT或MRI檢查的住院患者，其中臨床診斷為COVID-19合并急性腦損傷者9例，年齡42～71歲，平均(60±10)歲。所有患者均根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的新型冠狀病毒肺炎診療方案[1]確診為COVID-19，鼻咽拭子核酸和血清特異性抗體陽(yáng)性。9例患者均行頭部及肺部MSCT平掃，分別重建層厚為5 mm及1.25 mm的圖像，其中1例患者同時(shí)接受MRI平掃、磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging,SWI)及磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)檢查。圖像分析由兩位神經(jīng)影像診斷醫(yī)師進(jìn)行，兩者意見(jiàn)不一致時(shí)由第3位經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)影像診斷醫(yī)師判讀。搜集患者發(fā)生急性腦損傷最近時(shí)間點(diǎn)的超敏反應(yīng)C蛋白、血小板計(jì)數(shù)、凝血功能、D-D二聚體定量、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，同時(shí)記錄患者高血壓病及糖尿病等基礎(chǔ)疾病史。

表1 COVID-19合并急性腦損傷患者的臨床表現(xiàn)及癥狀

表2 COVID-19合并急性腦損傷患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

結(jié) 果

1.影像表現(xiàn)

所有9例患者雙肺CT表現(xiàn)為實(shí)變影、磨玻璃影、纖維化、白肺等COVID-19相關(guān)典型肺部CT改變(圖1～5)。腦部影像學(xué)表現(xiàn)根據(jù)病灶的分布和密度、信號(hào)特點(diǎn)可以分為5類。單純腦出血1例，腦梗死6例，炎性脫髓鞘改變1例：雙側(cè)額頂葉白質(zhì)區(qū)見(jiàn)多發(fā)片狀稍低密度影。血管炎、腦膜炎伴多發(fā)腦出血1例：胼胝體及腦室急性期血腫、雙側(cè)大腦半球多發(fā)微出血灶，雙側(cè)額葉、左側(cè)顳葉軟腦膜及左側(cè)顳部硬腦膜增厚強(qiáng)化，前縱裂見(jiàn)軟腦膜強(qiáng)化，左側(cè)側(cè)腦室后角室管膜強(qiáng)化，雙側(cè)大腦中動(dòng)脈及左側(cè)大腦后動(dòng)脈多發(fā)局部管腔狹窄,左側(cè)大腦后動(dòng)脈及左側(cè)大腦前動(dòng)脈局部血管壁增厚強(qiáng)化。

2.臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

8例(88.9%)患者有高血壓或糖尿病病史，1例(11.1%)無(wú)高血壓及糖尿病病史。9例(100%)患者均有超敏反應(yīng)C蛋白不同程度升高，8例(88.9%)患者炎癥細(xì)胞因子升高，6例(66.7%)患者氨基末端腦鈉肽前體升高，2例(22.2%)患者血小板計(jì)數(shù)下降，7例(77.8%)患者凝血功能指標(biāo)不同程度下降，8例(88.9%)患者D-D二聚體升高(表1、2)。1例(11.1%)患者合并心房顫動(dòng)。3例(33.3%)患者最終死亡，6例(66.7%)患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)。

討 論

本組9例COVID-19相關(guān)急性腦損傷的影像學(xué)特點(diǎn)主要有5種表現(xiàn)：腦出血、腦梗死、炎性脫髓鞘、血管炎及腦膜炎。導(dǎo)致急性腦損傷的原因包括直接機(jī)制和間接機(jī)制。

SARS-CoV-2病毒可能通過(guò)神經(jīng)逆行性傳播和血源性傳播兩種機(jī)制直接進(jìn)入腦組織內(nèi)。Politi等[3]報(bào)道了1例嗅神經(jīng)侵襲的COVID-19患者，并且近期的研究證實(shí)部分COVID-19患者存在嗅覺(jué)喪失[4]，所以SARS-CoV-2病毒可以經(jīng)由嗅球逆行進(jìn)入腦組織。SARS-CoV-2病毒也可經(jīng)血液循環(huán)突破血腦屏障直接進(jìn)入腦組織，Paniz-Mondolfi等[5]研究顯示SARS-CoV-2感染患者尸檢中發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管內(nèi)皮和神經(jīng)元中有病毒顆粒存在，證實(shí)了這種可能性。Ellul等[6]發(fā)現(xiàn)病毒進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)及血管內(nèi)可引起腦炎、腦膜炎、血管炎、炎性脫髓鞘等直接損傷改變。Xu等[7]證實(shí)了SARS病毒可侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起神經(jīng)細(xì)胞的壞死和膠質(zhì)細(xì)胞增生，相關(guān)研究報(bào)道了1例SARS-CoV-2病毒直接損傷引起的右側(cè)顳葉腦炎的病例，該患者腦脊液檢查顯示SARS-CoV-2病毒的存在，說(shuō)明SARS病毒可能引起病毒性腦炎，SARS-CoV-2感染患者尸檢中發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管內(nèi)皮中有病毒顆粒存在。Radmanesh等[8]報(bào)道了10例存在彌漫性腦白質(zhì)病的COVID-19患者；Palao等[9]報(bào)道了1例COVID-19患者伴發(fā)多發(fā)性硬化改變。上述研究表明SARS-CoV-2病毒可能存在直接損傷腦組織的機(jī)制。本組1例患者也表現(xiàn)為CT低密度影,結(jié)合患者在住院期間新發(fā)肢體麻木癥狀,腦脊液及血清學(xué)檢查排除了多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病以及常見(jiàn)的其它病原體感染,臨床綜合診斷為炎性脫髓鞘.雖然該患者腦脊液中未檢測(cè)到SARS-CoV-2病毒,但筆者分析可能是由于腦脊液檢查的局限性,該患者炎性脫髓鞘改變雖然主要與引起的炎性或自身免疫反應(yīng)有關(guān),但病毒直接損傷的可能性不能排除。

圖5 患者，男，42歲，首發(fā)癥狀為發(fā)熱伴呼吸困難，無(wú)基礎(chǔ)疾病。a) 胸部CT示雙肺彌漫磨玻璃影伴局部實(shí)變，呈“白肺”表現(xiàn)； b) 雙側(cè)側(cè)腦室出血; c～e) 胼胝體出血,雙側(cè)側(cè)腦室出血; f～g) 磁敏感加權(quán)成像示雙側(cè)枕顳葉多發(fā)低信號(hào)微出血灶; h～i) 多處硬腦膜及軟腦膜增厚強(qiáng)化,并見(jiàn)多處血管壁增厚強(qiáng)化; j～k) MRA從不同角度顯示雙側(cè)大腦中動(dòng)脈及左側(cè)大腦后動(dòng)脈多發(fā)局部管腔狹窄，左側(cè)大腦后動(dòng)脈并見(jiàn)狹窄后擴(kuò)張表現(xiàn)。

SARS-CoV-2可以通過(guò)引起炎性因子升高、凝血功能異常、介導(dǎo)心肌細(xì)胞和動(dòng)脈斑塊的炎性損傷等間接原因?qū)е录毙阅X損傷。本組所有患者超敏反應(yīng)C蛋白升高，并且88.9%(88/9)的患者炎癥細(xì)胞因子不同程度升高，這些炎癥因子可破壞血腦屏障，從而在大腦無(wú)病毒直接感染和感染性脫髓鞘的情況下引起急性壞死性腦病[10]。病毒感染導(dǎo)致凝血功能和血小板計(jì)數(shù)降低，并且部分患者存在高血壓或糖尿病等基礎(chǔ)疾病，可能誘發(fā)急性腦出血的發(fā)生，本組2例患者出現(xiàn)了急性腦出血。本組部分患者NT-proBNP和D-D二聚體水平升高，表明可能存在心肌損傷、凝血功能異常，這些改變?nèi)菀渍T發(fā)心房顫動(dòng)和血栓形成，導(dǎo)致這些患者發(fā)生急性腦梗死。部分患者存在高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，在嚴(yán)重的全身炎性應(yīng)激情況下循環(huán)系統(tǒng)中大量的細(xì)胞因子會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊失穩(wěn)以及破裂形成栓子[11]，重癥患者的呼吸困難及低氧血癥常使患者需要呼吸機(jī)的支持，并且導(dǎo)致長(zhǎng)期臥床、低氧血癥，這些因素單獨(dú)或同時(shí)存在是COVID-19伴發(fā)急性腦梗死的原因。炎癥風(fēng)暴和心血管等多器官損傷同時(shí)也是COVID-19死亡的危險(xiǎn)因素[12]。

本組1例既往健康無(wú)基礎(chǔ)疾病的中年男性患者，住院治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)胼胝體及腦室急性出血、雙側(cè)大腦半球多發(fā)慢性微出血灶，多發(fā)血管炎、腦膜炎及室管膜炎，分析可能原因與病毒直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致的血管炎機(jī)制有關(guān)，此外，該患者為危重型，炎癥風(fēng)暴、凝血功能異常、多器官損害等多種原因共存也可導(dǎo)致急性腦出血及多發(fā)慢性微出血。

Chougar等[13]報(bào)道新冠病毒相關(guān)腦損傷同樣具有多種影像學(xué)表現(xiàn)，包括急性缺血性梗死(24.7%)、多發(fā)性微出血(11.3%)、胼胝體細(xì)胞毒性改變(4.1%)、多灶性炎性脫髓鞘(5%)等，其中急性腦梗死患者比例最高，這與本組9例患者的影像表現(xiàn)具有一定相似性。

本研究存在以下局限性：COVID-19相關(guān)急性腦損傷的診斷主要依靠血清學(xué)及臨床診斷，缺乏腦脊液診斷依據(jù)，后續(xù)將進(jìn)一步隨訪觀察。

綜上所述，結(jié)合本組患者資料及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，COVID-19相關(guān)急性腦損傷影像特征主要包括6類表現(xiàn)：腦梗死、腦出血、腦炎、炎性脫髓鞘、血管炎、急性壞死性腦病。如果COVID-19患者存在基礎(chǔ)疾病、細(xì)胞炎癥因子明顯升高、凝血功能異常等高危因素時(shí)，需在診療過(guò)程中密切關(guān)注患者的神經(jīng)系統(tǒng)改變，尤其是對(duì)于炎癥因子持續(xù)處于高水平的患者需及時(shí)行顱腦影像學(xué)檢查，以排查相關(guān)急性腦損傷，盡早干預(yù)以改善患者預(yù)后。