蘇 潔，王 瑩，潘 煜，華 瑞

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科，長(zhǎng)春 130021

門靜脈高壓是指門靜脈和下腔靜脈之間的壓力梯度增加超過5 mm Hg[1]，是一種常見的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為脾大、腹水、胃食管靜脈曲張引起的消化道出血等。肝硬化是門靜脈高壓癥最常見的原因，非肝硬化門靜脈高壓癥臨床少見，且病因多樣。現(xiàn)報(bào)道1例反復(fù)以消化道出血、脾大就診，影像學(xué)檢查提示有門靜脈高壓而無肝硬化表現(xiàn)，骨穿后最終確診為多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者。MM以門靜脈高壓所致消化道出血為首發(fā)癥狀者少見，應(yīng)引起臨床重視。

1 病例資料

患者女性，58歲，2年前無明顯誘因出現(xiàn)腹脹、便血就診于沈陽市某醫(yī)院，行腹部彩超提示脾大，給予藥物治療后出血停止。1年前，患者因嘔血就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行腹部CT懷疑肝硬化，診斷為消化道出血，給予對(duì)癥止血治療后出血停止。7個(gè)月前，患者再次出現(xiàn)消化道出血，伴四肢水腫，為求進(jìn)一步診治就診于北京市某醫(yī)院，診斷為消化道出血、門靜脈高壓，行胃鏡下食管靜脈曲張?zhí)自委煛?個(gè)月前，患者開始間斷腹脹，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹部彩超發(fā)現(xiàn)腹水，自行口服利尿劑可緩解，伴乏力、腰痛、伸舌障礙等癥狀。為求進(jìn)一步診治于2019年3月4日入本院，既往無飲酒及服用肝損傷藥物史。入院查體：貧血貌，舌體胖大，脾肋下約4 cm，質(zhì)地硬，雙下肢輕度水腫。余查體未見明顯異常。血常規(guī)：WBC 2.05×109/L，Hb 89 g/L，PLT 24×109/L;肝功能：AST 63.7 U/L，GGT 64.7 U/L，ChE 3147 U/L，Alb 29.6 g/L;HBsAg 0.030 IU/ml，抗-HBs>1000 mIU/ml，HBeAg 0.37 S/CO，抗-HBe 1.540 S/CO，抗-HBc 2.260 S/CO，抗-HCV 0.010 S/CO;IgA 29.40 g/L;血清蛋白電泳：M片段 38.8%;免疫固定電泳(血清)：Igκ輕鏈 陽性，IgA陽性，血清Free-k鏈 400 mg/L;尿蛋白++，腎早期損傷檢查：尿α1微球蛋白 49.22mg/24 h，尿β2微球蛋白46.46 mg/24 h，尿KAP輕鏈 1086 mg/24 h;血β2微球蛋白5.74 mg/L;紅細(xì)胞沉降率 120 mm/h;血鉀2.93 mmol/L，血鈣 2.67 mm/L;凝血常規(guī)、糞便常規(guī)+隱血、甲功三項(xiàng)、抗核抗體系列、自身免疫性肝病IgG抗體九項(xiàng)、抗磷脂綜合征抗體和甲胎蛋白檢查均未見異常;肝硬度：11.5 kPa。骨髓穿刺涂片(髂前)示：漿細(xì)胞比例明顯增多，分布不均，原漿+幼漿占15%；漿細(xì)胞胞體增大，胞漿量豐富，藍(lán)色，核偏移，核仁清晰，考慮MM。骨髓流式細(xì)胞檢測(cè)示：有核細(xì)胞中可見7.11%異常單克隆漿細(xì)胞。初治白血病免疫分型檢測(cè)示：有核細(xì)胞可見1.58%異常單克隆漿細(xì)胞。腹部彩超示：肝實(shí)質(zhì)彌漫性病變；膽囊炎；脾腫大(肋弓下19 mm)；腹腔積液。門靜脈系統(tǒng)彩超示：門靜脈高壓(門靜脈主干內(nèi)徑15 mm，門靜脈系統(tǒng)各管腔均通暢)。全腹CT平掃+三期增強(qiáng)示(圖1)：肝臟表面光滑，各葉段比例協(xié)調(diào)，肝門、肝裂不寬，門靜脈主干增寬，門靜脈周圍可見曲張靜脈，脾大。骨密度檢測(cè)：骨質(zhì)疏松。全身類PET-CT檢查示：(1)全身多處骨實(shí)質(zhì)彌漫性異常信號(hào)，符合MM彌漫浸潤(rùn)性改變。(2)肝臟表面稍欠光滑，形態(tài)可疑改變；脾大。(3)腹腔積液。

注：a, 肝臟表面光滑(白色箭頭)，各葉段比例協(xié)調(diào)，肝門、肝裂不寬；b, 門靜脈主干增寬(黑色箭頭)，門靜脈周圍可見曲張靜脈(白色箭頭)，脾大。

予VCD方案(硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松)化療3個(gè)療程后，患者未再出現(xiàn)消化道出血，化驗(yàn)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)：IgA恢復(fù)正常，蛋白電泳示M片段消失，血清Free-k鏈降至31.6 mg/L，血清Igκ輕鏈轉(zhuǎn)為弱陽性，血β2微球蛋白降至4.66 mg/L，尿Igκ輕鏈轉(zhuǎn)為弱陽性、IgA轉(zhuǎn)陰，24 h尿KAP輕鏈降至39.06 mg/L，血常規(guī)：WBC 2.10×109/L，Hb 81 g/L，PLT 11×109/L，三系較前減少，考慮為脾功能亢進(jìn)與化療藥物副作用共同結(jié)果。但患者最終由于無法忍受化療藥物副作用而未接受第4個(gè)療程化療。

2 討論

門靜脈高壓癥是一種與肝血管阻力增加和門靜脈血流量改變有關(guān)的綜合征，上消化道出血、腹水、門體系統(tǒng)性腦病、肝腎綜合征、肝肺綜合征是其主要臨床表現(xiàn)，這些表現(xiàn)都與內(nèi)臟和全身的高動(dòng)力循環(huán)有關(guān)。其最常見病因?yàn)楦斡不?，但所有并發(fā)癥都可能發(fā)生在以門靜脈高壓為表現(xiàn)的非肝硬化臨床情況下[2]。根據(jù)血流阻力部位的解剖學(xué)分類，其病因可分為肝前性、肝性(包括竇前性、竇性和竇后性)和肝后性(表1)。本例患者排除肝前性和肝后性因素，經(jīng)排查后最終確診為MM，為肝性門靜脈高壓的罕見病因。

表1 非肝硬化門靜脈高壓癥的病因

本例患者以消化道出血、脾大為首發(fā)表現(xiàn)，病程中出現(xiàn)伸舌障礙、鼻衄、腰痛，結(jié)合病史及相關(guān)化驗(yàn)，患者無可進(jìn)展為肝硬化相關(guān)的慢性肝病，如病毒性肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝病、遺傳性血色素沉著癥，肝豆?fàn)詈俗冃砸约霸l(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎。入院腹部CT提示無肝硬化表現(xiàn)，肝臟瞬時(shí)彈性成像提示肝硬度為F2～3階段，但患者門靜脈高壓明顯，考慮患者為非肝硬化門靜脈高壓。根據(jù)病變部位，非肝硬化門靜脈高壓可分為肝外型和肝內(nèi)型，根據(jù)病史和化驗(yàn)檢查結(jié)果可排除肝外、竇前及竇后因素所致門靜脈高壓。患者肝功能檢查示低白蛋白血癥，而IgA水平明顯升高，排除感染、慢性肝病、自身免疫性疾病所致的球蛋白升高，考慮與血液病相關(guān)可能性大，行骨髓穿刺后骨髓細(xì)胞涂片示漿細(xì)胞比例>15%，提示存在漿細(xì)胞病，繼續(xù)完善相關(guān)檢查，最終確診為MM，考慮為淀粉樣變性竇性浸潤(rùn)所致門靜脈高壓。該患者伸舌障礙考慮與MM所致的局部器官淀粉樣變性有關(guān)，同時(shí)患者貧血、骨痛、血鈣升高等亦符合MM常見表現(xiàn)。

MM是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白的惡性疾病，常見骨痛、貧血、感染、腎功能不全，即“CRAB癥狀”。因表現(xiàn)復(fù)雜多樣，極易造成漏診、誤診。有文獻(xiàn)[3]報(bào)道，MM可累及髓外器官范圍達(dá)15%～20%，肝臟占21%。MM肝臟受累可表現(xiàn)為輕鏈沉積病、漿細(xì)胞瘤、淀粉樣變性或肝臟彌漫性浸潤(rùn)[4]，其最常見的臨床表現(xiàn)是肝腫大[5]，多數(shù)情況下患者無明顯肝功能障礙，大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致的非阻塞性膽汁淤積和肝衰竭極為罕見，原發(fā)性淀粉樣變性導(dǎo)致的門靜脈高壓亦較少見。其發(fā)病機(jī)制為MM背景下的淀粉樣蛋白沉積在肝竇間隙，引起肝竇閉塞、小梁萎縮[6]，阻礙血液回流導(dǎo)致門靜脈高壓，繼而引發(fā)消化道出血、脾大、腹水等并發(fā)癥。分析該患者非肝硬化性門靜脈高壓主要原因?yàn)樵l(fā)性淀粉樣蛋白沉積在肝竇間隙所致的肝性門靜脈高壓。

目前唯一有希望治愈MM的方法是異基因干細(xì)胞移植，蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑等化療方案在改善患者預(yù)后方面亦起到了重要作用，但目前絕大多數(shù)患者仍擺脫不了疾病進(jìn)展及復(fù)發(fā)的命運(yùn)。肝臟受累是一個(gè)不良的預(yù)后指標(biāo)[5]，目前多種聯(lián)合治療方法已嘗試用于原發(fā)性淀粉樣變合并肝臟受累的治療。相關(guān)病例報(bào)道[7-8]顯示，大劑量靜脈注射美法侖、肝臟序貫治療等聯(lián)合干細(xì)胞移植均可緩解肝臟疾病。D’Alitto等[6]曾報(bào)道1例患者接受CyBorD方案(環(huán)磷酰胺/硼替佐米/地塞米松)化療4個(gè)周期后門靜脈高壓表現(xiàn)顯著改善(脾臟變小、臍旁靜脈消失、門靜脈血流方向由逆流恢復(fù)正常)，此后患者由于無法忍受化療藥物副作用而未進(jìn)一步接受化療，但相關(guān)癥狀及化驗(yàn)結(jié)果亦提示病情較前好轉(zhuǎn)。此外，該類患者也可以選擇肝移植，但不排除再次出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積的可能。

綜上所述，由MM引起的肝淀粉樣變是一種罕見的非肝硬化門靜脈高壓病因，對(duì)于不明原因的門靜脈高壓，患者有或無MM常見臨床癥狀，轉(zhuǎn)氨酶水平正?；蜉p度升高，GGT和/或ALP水平升高、Alb/Glo比值倒置的患者，應(yīng)考慮到漿細(xì)胞病導(dǎo)致的M蛋白沉積竇腔發(fā)展而來的可能，及早行血清蛋白電泳初篩是否存在M蛋白，必要時(shí)行肝穿刺、骨髓穿刺進(jìn)一步明確診斷，避免漏診、誤診。

作者貢獻(xiàn)聲明：蘇潔、王瑩負(fù)責(zé)擬定寫作思路，撰寫論文；潘煜修改論文；華瑞指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。