劉 瑩，高本見，楊小李，方 程，蘇 松，李 波

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科，四川省院士(專家)工作站，四川 瀘州 646000

原發(fā)性肝癌是世界上最常見的消化系統(tǒng)腫瘤之一，目前的治療方法有手術(shù)切除、經(jīng)皮消融、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、靶向治療、免疫治療等，對(duì)于有手術(shù)指征的患者來說，肝切除術(shù)仍是首選[1-2]。術(shù)中出血是肝切除術(shù)中的主要問題，術(shù)中失血量是影響肝臟手術(shù)病死率以及癌癥患者長(zhǎng)期生存率的獨(dú)立變量，另外，術(shù)后肝功能恢復(fù)及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率也與術(shù)中失血量密切相關(guān)[3-4]。1908年，普林格勒首次提出了流入血管閉塞技術(shù)——普林格爾法(Pringle’s measure, PM)，這是一種完全壓迫肝十二指腸韌帶的操作，是控制肝血流最常用和相對(duì)容易的方法[5]。PM避免了肝切除術(shù)中的大量失血，在許多研究中，包括健康的肝臟捐獻(xiàn)者，此方法已經(jīng)被證明是安全和有效的，甚至有報(bào)道[6]稱累積長(zhǎng)時(shí)間普林格爾操作也是安全的。但是，PM會(huì)引起肝臟缺血再灌注損傷，導(dǎo)致代謝、免疫和微血管改變[7-8]，同時(shí)，由于門靜脈系統(tǒng)的阻斷，胃腸道血流回流障礙會(huì)引起腸道淤血，導(dǎo)致腸壁運(yùn)動(dòng)障礙，影響術(shù)后胃腸道功能的恢復(fù)[9-10]。1987年，Bismuth等[11]提出了半肝血管流入阻斷法(hemihepatic vascular occlusion，HVO)，即僅阻斷患側(cè)半肝的入肝血流，保留健側(cè)半肝的正常血供，此方法可以減少內(nèi)臟淤血及肝臟缺血的嚴(yán)重程度。許多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和回顧性臨床試驗(yàn)已經(jīng)評(píng)估了HVO和PM兩種血流阻斷方法的可行性、安全性和有效性，但是，肝切除術(shù)中血流阻斷的最佳方法仍存在爭(zhēng)議。本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法比較HVO和PM在肝切除患者中的治療效果，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 本文遵循了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析的首選報(bào)告項(xiàng)目(PRISMA)指南。檢索的英文數(shù)據(jù)庫(kù)有PubMed、Cochrane library、Embase、PMC database，EBSCO-Medline，中文數(shù)據(jù)庫(kù)有知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普，檢索時(shí)限為數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2020年6月，中文檢索詞包括：流入阻斷；半肝；原發(fā)性肝癌；肝切除術(shù)；普林格爾操作。英文檢索詞包括：Inflow occlusion; Hemihepatic; Liver cancer; Hepatectomy; Pringle’s maneuver。根據(jù)檢索所得到文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行再檢索，以提高符合條件的文獻(xiàn)檢出率。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)PICOS(即人群、干預(yù)措施、比較者、結(jié)果和研究設(shè)計(jì))定義確定納入標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象為確診為原發(fā)性肝癌的適合手術(shù)的成年患者(≥18歲)；(2)文獻(xiàn)報(bào)道了HVO和PM在治療肝癌方面的療效比較(隨機(jī)對(duì)照研究或觀察性研究)；(3)關(guān)于2種手術(shù)要有足夠的數(shù)據(jù)，每組病例數(shù)不低于10例；(4)如果研究是基于重疊的患者，則納入最新的或完整的研究。語(yǔ)種包括中文和英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、評(píng)論、病例報(bào)告等非對(duì)照性研究的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)估 提取文獻(xiàn)內(nèi)容包括：(1)文獻(xiàn)基本特征：研究作者、發(fā)表年份、國(guó)家、研究類型、樣本量、關(guān)鍵患者特征(年齡、性別比例、腫瘤大小)；(2)分析指標(biāo)：包括術(shù)中輸血率，術(shù)中出血量，手術(shù)時(shí)間，肝功能指標(biāo)(術(shù)后第1、3、5天的ALT、AST、TBil、Alb水平，住院時(shí)間，術(shù)后總體并發(fā)癥(主要包括膽漏、肺部感染、切口感染、胸腹腔積液、術(shù)后出血、肝衰竭)。由第1位審閱者提取數(shù)據(jù)，然后由第2位審閱者檢查數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，并通過共識(shí)或第3位審閱者的裁決解決差異。使用Jadad量表評(píng)估隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究的質(zhì)量，包括隨機(jī)化(0～2)、致盲(0～2)和撤出與退出(0～1)，總分為5分，評(píng)分≥3分為高質(zhì)量研究。使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottowa scale，NOS)評(píng)估回顧性隊(duì)列研究(retrospective cohort study, RCS)，分別從選擇性、可比性及結(jié)果3個(gè)方面對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，總分為9分，評(píng)分≥5分為高質(zhì)量研究[12]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)研究中的連續(xù)性變量及二分類變量分別采用均數(shù)差(MD)及比值比(OR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，各統(tǒng)計(jì)量均計(jì)算95%CI。I2值描述研究之間的異質(zhì)性差異百分比。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大?。篜≥0.05，I2≤50%為各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若各研究結(jié)果間具有異質(zhì)性，首先分析異質(zhì)性來源，如無(wú)明顯臨床異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征 共檢索出英文文獻(xiàn)4篇，中文文獻(xiàn)6篇，最終納入10篇文獻(xiàn)[13-22]，其中5篇為RCT，5篇為RCS，共1272例患者(HVO組642例，PM組630例)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1,納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 ALT 納入文獻(xiàn)中有6項(xiàng)研究[13,15-17,20-21]報(bào)道了術(shù)后第1天ALT，總病例數(shù)為960例，5項(xiàng)研究[13,15-17,21]報(bào)道了術(shù)后第3天ALT，總病例數(shù)為801例，5項(xiàng)研究[13,15-17,20]報(bào)道了術(shù)后第5天ALT，總病例數(shù)為890例。各組間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，術(shù)后第1、3天，HVO組ALT水平均明顯低于PM組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(第1天：MD=-172.71，95%CI：-289.26～-56.16，P=0.004；第3天：MD=-130.35，95%CI：-221.25～-39.45，P=0.005)，術(shù)后第5天，兩組ALT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖2)。

圖2 2組術(shù)后第1、3、5天ALT水平的Meta分析

2.2.2 AST 納入文獻(xiàn)中有4項(xiàng)研究[13,15-16,21]報(bào)道了術(shù)后第1、3天AST，總病例數(shù)為684例，3項(xiàng)研究[13,15-16]報(bào)道了術(shù)后第5天AST，總病例數(shù)為614例。各組間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=92%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，術(shù)后第3天，HVO組AST水平低于PM組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-84.56，95%CI：-166.47～-2.65，P=0.04)，術(shù)后第1、5天差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(圖3)。

圖3 2組術(shù)后第1、3、5天AST水平的Meta分析

2.2.3 Alb 納入文獻(xiàn)中有6項(xiàng)研究[13,15-17,20-21]報(bào)道了術(shù)后第1天Alb，總病例數(shù)為960例，5項(xiàng)研究[13,15-17,21]報(bào)道了術(shù)后第3天Alb，總病例數(shù)為836例, 5項(xiàng)研究[13,15-17,20]報(bào)道了術(shù)后第5天Alb，總病例數(shù)為890例。各組間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=58%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，術(shù)后第1、3天，HVO組Alb水平均高于PM組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(第1天：MD=1.31，95%CI：0.06～2.56，P=0.04；第3天：MD=1.81，95%CI：0.27～3.35，P=0.02),術(shù)后第5天差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖4)。

圖4 2組術(shù)后第1、3、5天Alb水平的Meta分析

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.4 TBil 納入文獻(xiàn)中有6項(xiàng)研究[13,15-17,20-21]報(bào)道了術(shù)后第1天TBil水平，總病例數(shù)為960例，5項(xiàng)研究[13,15-17,21]報(bào)道了術(shù)后第3天TBil水平，總病例數(shù)為836例, 5項(xiàng)研究[13,15-17,20]報(bào)道了術(shù)后第5天TBil水平，總病例數(shù)為890例。各組間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=90%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，術(shù)后第1、3、5天，2組TBil差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(圖5)。

圖5 2組術(shù)后第1、3、5天TBil水平的Meta分析

2.2.5 手術(shù)時(shí)間 納入文獻(xiàn)中有7項(xiàng)研究[15-17,19-22]報(bào)道了手術(shù)時(shí)間，共755例患者，各組間不存在異質(zhì)性(P=0.18，I2=33%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，HVO組手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)于PM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=8.95，95%CI：4.30～13.60；P<0.01)(圖6)。

圖6 2組手術(shù)時(shí)間的Meta分析

2.2.6 術(shù)中出血量 10項(xiàng)研究[13-22]均報(bào)道了術(shù)中出血量，其中Ni等[15]的研究對(duì)出血量描述不完整，韓玉龍等[19]、莊盛威等[22]的研究中，2組出血量差異較大，為保證結(jié)果可靠性，故予以排除，排除后共983例患者。各組間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=85%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，2組術(shù)中出血量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖7)。

圖7 2組術(shù)中出血量的Meta分析

2.2.7 術(shù)中輸血率 納入文獻(xiàn)中有5項(xiàng)研究[13,15-17,20]報(bào)道了術(shù)中輸血率，共890例患者，各組間不存在異質(zhì)性(P=0.93，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，2組術(shù)中輸血率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖8)。

圖8 2組術(shù)中輸血率的Meta分析

2.2.8 術(shù)后總體并發(fā)癥 納入文獻(xiàn)中有9項(xiàng)研究[13,15-19,21-22]報(bào)道了術(shù)后總體并發(fā)癥，其中喬海軍等[20]對(duì)并發(fā)癥描述不完整，予以排除，排除后共1085例患者。各組間存在異質(zhì)性(P=0.02，I2=58%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，2組術(shù)后總體并發(fā)癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖9)。

圖9 2組術(shù)后總體并發(fā)癥的Meta分析

2.2.9 住院時(shí)間 納入文獻(xiàn)中有2項(xiàng)研究[16,18]報(bào)道了住院時(shí)間，共200例患者，各組間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，2組住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖10 2組住院時(shí)間的Meta分析

2.3 敏感性分析 該研究大部分結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性較高，對(duì)高異質(zhì)性的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，采用逐一排除文獻(xiàn)的方法，剔除權(quán)重最輕、最重或者標(biāo)準(zhǔn)差變化較大的研究，以檢驗(yàn)相關(guān)結(jié)果的穩(wěn)定性。逐一排除“術(shù)后總體并發(fā)癥”這個(gè)結(jié)局指標(biāo)中的相關(guān)文獻(xiàn)，當(dāng)剔除1篇回顧性研究[13]后，異質(zhì)性消失，且2組并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，該項(xiàng)回顧性分析為異質(zhì)性來源，臨床異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)，該項(xiàng)研究在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、并發(fā)癥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等方面與其他研究無(wú)明顯差異，但樣本量較大，所占權(quán)重較大，因此可能對(duì)Meta分析結(jié)果影響較大，故該結(jié)局指標(biāo)Meta分析結(jié)果不夠穩(wěn)健，需謹(jǐn)慎對(duì)待。其余高異質(zhì)性結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析后，沒有檢測(cè)到導(dǎo)致異質(zhì)性的來源，并且不會(huì)改變最初總體分析的結(jié)果，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

3 討論

有效、安全、快速地控制失血是肝臟外科醫(yī)師在肝切除術(shù)中的首要目標(biāo)。為了減少肝切除術(shù)中的失血，各種肝血管阻斷技術(shù)被開發(fā)出來[23]，PM是應(yīng)用較為廣泛的血流阻斷方法之一。PM能有效控制肝切除術(shù)中的失血量，臨床上多采用間歇性普林格爾操作，即阻斷15～20 min，間歇5～10 min。然而，普林格爾操作后殘留肝臟很難避免缺血損傷，可能導(dǎo)致術(shù)后肝功能不全。在潛在肝臟疾病存在的情況下，肝細(xì)胞的缺血性損傷程度可能會(huì)加重[24-26]。此外，缺血再灌注可能導(dǎo)致內(nèi)臟充血、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定甚至促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移，影響患者預(yù)后效果[27-28]。而半肝血流阻斷法因其只阻斷了病灶所在半肝的血流，保留剩余半肝血流，在一定程度上會(huì)減少肝臟的缺血再灌注損傷，但是該方法的潛在風(fēng)險(xiǎn)就是剩余半肝仍有出血可能，并且此方法要求主刀醫(yī)師熟悉肝門部解剖，避免術(shù)中損傷膽管和血管[13,15]。兩種方法各有利弊，術(shù)中如何選擇血流阻斷方式仍是手術(shù)醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)。

此Meta分析結(jié)果顯示，PM與HVO兩種方法主要有以下幾點(diǎn)異同：(1)與PM相比，HVO術(shù)后肝損傷較輕，術(shù)后第1、3天ALT明顯低于PM組(P值均<0.05)、Alb高于PM組(P<0.05)，術(shù)后第3天AST低于PM組(P<0.05)。肝臟手術(shù)中的血管阻塞是增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)關(guān)鍵因素[29]，HVO保留了部分肝臟血流，減輕了血管阻塞程度，減少肝臟缺血再灌注損傷的風(fēng)險(xiǎn)，有助于保護(hù)肝功能。(2)盡管HVO有健側(cè)半肝出血風(fēng)險(xiǎn)，但研究結(jié)果顯示兩組術(shù)中輸血率、術(shù)中出血量無(wú)明顯差異，與Wang等[30]研究結(jié)果一致，說明HVO與PM一樣能有效控制出血量。(3)本研究結(jié)果顯示PM組手術(shù)時(shí)間短于HVO組(P<0.05)，而另外兩項(xiàng)Meta分析[30-31]研究結(jié)果顯示，兩者在手術(shù)時(shí)間上無(wú)明顯差異?？赡苁且?yàn)镻M在反復(fù)阻斷及復(fù)流步驟需要花費(fèi)時(shí)間，而HVO需要在第一肝門解剖上花費(fèi)較多時(shí)間[32]，兩者所需時(shí)間取決于主刀醫(yī)師的操作技術(shù)、第一肝門的解剖結(jié)構(gòu)以及術(shù)中是否存在黏連等具體情況，因此操作時(shí)間有所差異。并且以上幾項(xiàng)Meta研究樣本量均較少，所以仍需要多中心、大樣本、高質(zhì)量RCT研究進(jìn)一步對(duì)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。(4)兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、住院時(shí)間無(wú)明顯差異(P值均>0.05)，可能因?yàn)閮山M患者僅在入肝血流阻斷方式上有所不同。

由以上幾點(diǎn)可以看出盡管HVO所需手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，但對(duì)于控制術(shù)中出血是有效的，并且能減輕肝臟缺血再灌注損傷程度，在肝切除中應(yīng)用HVO是安全可行的。HVO最大的優(yōu)勢(shì)在于造成的缺血性損傷較少，特別對(duì)于合并肝硬化、肝纖維化等慢性肝病的原發(fā)性肝癌患者，采用HVO能有助于肝功能的早期恢復(fù)[15]，但手術(shù)技術(shù)上要求更高。當(dāng)腫瘤接近或浸潤(rùn)肝門，肝十二指腸韌帶周圍緊密黏連使第一肝門解剖變得困難時(shí)以及存在門靜脈或肝動(dòng)脈的解剖變異時(shí)，HVO法是禁忌，如果腫瘤超出半肝范圍，最好采用PM法[13,16]。

本研究也存在一些局限性：首先，從臨床倫理角度考慮，患者及其家屬對(duì)于手術(shù)方式有知情權(quán)，因此一些RCT研究并未嚴(yán)格實(shí)施雙盲要求，可能會(huì)產(chǎn)生實(shí)施或測(cè)量偏倚。第二，本Meta分析納入研究數(shù)較少，且大部分結(jié)果都能觀察到顯著的異質(zhì)性，這可能是由于患者基線特征(有些試驗(yàn)包括正常和肝硬化肝臟)、治療參數(shù)和手術(shù)方式的差異性(有些試驗(yàn)包括肝葉切除、肝段切除或者肝楔形切除)造成的。 第三，納入的10項(xiàng)研究中，有1項(xiàng)研究[15]納入了原發(fā)性肝癌和非原發(fā)性肝癌(原發(fā)性肝癌∶非原發(fā)性肝癌=2.5∶1)，盡管非原發(fā)性肝癌所占比例較小，但由于不同疾病肝臟代償能力有所差異，仍然可能會(huì)對(duì)結(jié)果真實(shí)性產(chǎn)生一定影響。

總之，本研究表明HVO在減少肝損傷方面優(yōu)于PM，而術(shù)中出血量與PM無(wú)差異，因此在肝切除術(shù)中選擇HVO是安全、有效且損傷小的。但是外科醫(yī)生的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)以及患者臨床病情仍然是決定最合適血流阻斷方法的重要因素，術(shù)前應(yīng)認(rèn)真分析患者病情，選擇合適的手術(shù)方式。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉瑩、高本見負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，收集數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫論文；楊小李、方程、蘇松參與修改論文；李波負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。