楊曉敏，鮑天昊，阮 冶

（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心，云南省精神病醫(yī)院，云南 昆明 650224*通信作者：阮 冶，E-mail：ruanye2006@163.com）

阿爾茲海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，其臨床表現(xiàn)以漸進(jìn)性記憶減退、認(rèn)知功能障礙以及其他神經(jīng)精神癥狀和行為障礙為特征，起病隱匿，進(jìn)行性發(fā)展，嚴(yán)重影響老年人的身心健康和生活質(zhì)量，也給社會帶來沉重的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且目前缺乏針對阿爾茲海默病的有效療法。截止2016年，全球癡呆總?cè)藬?shù)約為4 380萬，已成為全球第五大死亡原因［1］，阿爾茲海默病是老年癡呆病例中的最常見類型。Norton等［2］研究表明，約有1/3的阿爾茲海默病發(fā)病歸因于可控的危險因素，通過不可控因素確定危險人群，對其可控因素部分進(jìn)行早期干預(yù)，可作為阿爾茲海默病預(yù)防的主要思路。因此，明確危險因素的范疇，全面了解危險因素的宏觀現(xiàn)狀及可能的發(fā)病機(jī)制，能為識別危險人群、進(jìn)行干預(yù)研究及臨床試驗提供參考，也對預(yù)防宣教工作有重要的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

對PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索時間設(shè)置為建庫至2020年7月。檢索關(guān)鍵詞為阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease）、危險因素（risk factors）、一級預(yù)防（primary prevention）、二級預(yù)防（secondary prevention）。英文檢索式：（Alzheimer disease or Alzheimer’s disease）and（risk factors），（Alzheimer disease or Alzheimer’s disease）and（prevention and control），（Alzheimer disease or Alzheimer’s disease）and（early intervention），中文檢索式：阿爾茲海默病and危險因素，阿爾茲海默病and預(yù)防與控制，阿爾茲海默病and早期干預(yù)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第5版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）阿爾茲海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②關(guān)于阿爾茲海默病發(fā)病機(jī)制及危險因素的原始研究和綜述。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)的文獻(xiàn)；②研究內(nèi)容為其他類型癡呆的文獻(xiàn)；③非中英文文獻(xiàn)；④研究內(nèi)容和主題與參考文獻(xiàn)相似，且絕大部分被參考文獻(xiàn)覆蓋。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價

由兩名研究者進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選符合要求的文獻(xiàn)全文，由于研究領(lǐng)域廣泛，研究對象和實驗方法同質(zhì)性差，不適合進(jìn)行Meta分析，故進(jìn)行定性分析，最終納入42篇文獻(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況

初步檢索共獲取文獻(xiàn)7 037篇，其中文獻(xiàn)發(fā)布時間為1986年-2020年，通過對標(biāo)題、摘要及全文進(jìn)行閱讀，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共42篇。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 可能的發(fā)病機(jī)制概況與發(fā)展

過去關(guān)于阿爾茲海默病發(fā)病機(jī)制上長期占據(jù)主導(dǎo)地位的是淀粉樣蛋白級聯(lián)學(xué)說，即β-淀粉樣蛋白（Amyloid beta，Aβ）是阿爾茲海默病病理通路的初始事件，Aβ的產(chǎn)生和清除失衡，Aβ沉積及毒性作用引起后續(xù)的老年斑塊（Senile plaques，SP）、神經(jīng)纖維纏結(jié)（Neurofibrillary tangles，NFT）的形成，進(jìn)而導(dǎo)致突觸和神經(jīng)元損傷或死亡、神經(jīng)炎性突觸功能失調(diào)、神經(jīng)遞質(zhì)缺失，逐漸導(dǎo)致發(fā)?。?］。但這一假說不能解釋以下問題：①Aβ沉積、老年斑塊及神經(jīng)纖維纏結(jié)形成等改變也可見于認(rèn)知正常的老年人；②以清除Aβ為目標(biāo)的藥物臨床試驗都相繼失?。?］。近年來，阿爾茲海默病的病理學(xué)機(jī)制相繼出現(xiàn)一些補(bǔ)充和發(fā)展的觀點(diǎn)，如：基因和環(huán)境因素導(dǎo)致大腦免疫炎癥系統(tǒng)失調(diào)，其中早期神經(jīng)元損傷后神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活，導(dǎo)致炎癥因子、氧化應(yīng)激和一氧化氮介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，而神經(jīng)元損傷再次激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，形成惡性循環(huán)［5-6］；線粒體功能紊亂相關(guān)的線粒體級聯(lián)學(xué)說，線粒體功能障礙存在獨(dú)立于Aβ，可能早于Aβ沉積的發(fā)生，并介導(dǎo)、驅(qū)動或促成多種阿爾茲海默病病理學(xué)改變［7］。

2.3 影響阿爾茲海默病發(fā)病的不可控危險因素

2.3.1 可能的致病基因

早發(fā)性阿爾茲海默?。‥arly Onset Alzheimer Disease，EO-AD）約占所有阿爾茲海默病患者的10%，目前已明確三種主要的早發(fā)型家族性常染色體基因：淀粉樣前體蛋白基因（Amyloid Precusor Protein，APP）、早老素 1基因（Presenolin-1 Gene，PS1）和早老素2基因（Presenolin-2 Gene，PS2），它們致病機(jī)理支持向淀粉樣蛋白級聯(lián)學(xué)說，APP基因不利突變后表達(dá)的APP蛋白更容易被β分泌酶識別，而PS1和PS2基因編碼γ分泌酶的活性成分，因此APP基因不利突變及PS1、PS2基因突變都將導(dǎo)致更多的致病性Aβ42產(chǎn)生［8］。遲發(fā)性阿爾茲海默病（Late Onset Alzheimer Disease，LO-AD）占全部阿爾茲海默病的大多數(shù)，遺傳因素在其病理生理機(jī)制中也扮演著重要角色，載脂蛋白Eε4亞型（ApolipoproteinEε4，ApoEε4）等位基因是 LO-AD最重要的遺傳危險因素，擁有一個ApoEε4等位基因?qū)⑹拱l(fā)病風(fēng)險提高3倍，純合子則將增加12倍的發(fā)病風(fēng)險，而擁有載脂蛋白Eε2亞型等位基因（ApolipoproteinEε2，ApoEε2）將會降低阿爾茲海默病的發(fā)病風(fēng)險［9］。隨著全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome-Wide Association Studies，GWAS）等技術(shù)的發(fā)展，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一系列基因的單核苷酸多態(tài)性與LO-AD發(fā)病相關(guān)，包括叢集素基因（clusterin，CLU）、補(bǔ)體受體1基因（complement C3b/C4b Receptor 1，CR1）、磷脂酰肌醇結(jié)合網(wǎng)格蛋白組裝蛋白基因（phosphatidylinositolbindingclathrin assemblyprotein，PICALM）、橋聯(lián)整合蛋白1基因（bridging integrator 1，BIN1）、CD2 相關(guān)蛋白基因（CD2 associated protein，CD2AP）、跨膜4結(jié)構(gòu)域亞家族A成員4A/6A/4E基因（membrane spanning 4-domains A4E，MS4A4E/membrane spanning 4-domains A6A，MS4A6A）、產(chǎn)促紅細(xì)胞生成素的肝細(xì)胞受體A1基因（EPH receptor A1，EPHA1），以及三磷酸腺苷結(jié)合盒亞家族A成員7基因（ATP binding cassette subfamily A member 7，ABCA7）、CD33基因（CD33 molecule，CD33）等。這些基因的表達(dá)多涉及APP內(nèi)吞、脂質(zhì)代謝、Aβ清除、免疫炎癥系統(tǒng)激活等過程，不利突變可能會增加阿爾茲海默病的發(fā)病風(fēng)險［8-9］。

2.3.2 性別和年齡因素

性別與阿爾茲海默病患病率的關(guān)系尚不明確，但流行病學(xué)研究表明：有2/3的阿爾茲海默病患者為女性［10］。可能的原因是女性有更多的阿爾茲海默病病理學(xué)改變，尤其是tau蛋白纏結(jié)，也存在更多的小動脈硬化［11］，但也有研究指出臨床上男性患者數(shù)量較少可能是因為男性患者的臨床表現(xiàn)不典型所致的漏診［12］。年齡是阿爾茲海默病發(fā)病最重要的影響因素，從流行病學(xué)特征上看，在50～80歲人群中，年齡每增加5歲，患病率則增加一倍［1］。早期阿爾茲海默病患者和正常老化者的SP數(shù)量相似，只是密度不同，這提示高齡會使得阿爾茲海默病相關(guān)病理改變增加，并且隨著年齡增長，鞘磷脂分解、腦干核團(tuán)細(xì)胞丟失、血腦屏障損傷都會增加［13］。

2.4 影響阿爾茲海默病發(fā)病的可控因素

Norton等［2］研究表明，美國及歐洲范圍內(nèi)有7個潛在的阿爾茲海默病發(fā)病的可控風(fēng)險因素：糖尿病、中年期高血壓病史、中年期肥胖病史、缺乏運(yùn)動鍛煉、抑郁、吸煙、低教育水平，若采用合適的預(yù)防方式，每年的發(fā)病率降低10%。Yu等［14］的Meta分析提示，除上述因素外，還存在認(rèn)知活動、晚年高體重指數(shù)、高同型半胱氨酸血癥、腦創(chuàng)傷史、長期壓力、直立性低血壓等較為重要的危險因素，吸煙、睡眠、心腦血管疾病等是與阿爾茲海默病發(fā)病關(guān)系稍弱的可控危險因素［14］。

2.4.1 腦血管疾病及相關(guān)因素

Arvanitakis等［15］橫斷面研究提示，腦動脈粥樣硬化和小血管硬化嚴(yán)重程度與阿爾茲海默病患病和認(rèn)知功能損害的幾率呈正相關(guān)［15］。大多數(shù)阿爾茲海默病患者存在淀粉樣血管病及小動脈硬化性疾病伴隨著出血、梗死的情況［16］。腦血管病導(dǎo)致阿爾茲海默病發(fā)病的機(jī)制可能是由于腦血管病所致的腦血流減少和血腦屏障損傷，而后神經(jīng)元細(xì)胞缺氧、神經(jīng)毒素累積等造成神經(jīng)元損傷；同時，由于腦血管疾病導(dǎo)致APP基因表達(dá)增多和血腦屏障清除作用減弱，最終導(dǎo)致Aβ累積［17］。

高血壓、糖尿病、肥胖、高脂血癥、吸煙、冠心病、腦血管疾病、缺乏運(yùn)動等是阿爾茲海默病發(fā)病的危險因素，且這些危險因素之間的相互作用對阿爾茲海默病進(jìn)展具有累加效應(yīng)，尤其是在APOEε4攜帶者中［18］。高血壓和高膽固醇血癥都不僅涉及腦血管疾病的促成，還與Aβ形成、血腦屏障損傷有關(guān)［19］。糖尿病患者可能因為體內(nèi)胰島素抵抗、胰島素缺乏、晚期糖基終產(chǎn)物的副作用等機(jī)制直接引發(fā)阿爾茲海默病相關(guān)病理路徑。同時，糖尿病和肥胖相關(guān)的外周神經(jīng)炎癥也可發(fā)生在大腦，從而引起認(rèn)知功能下降和阿爾茲海默病發(fā)生［20］。也有研究提出，肥胖和體重的作用受年齡的影響，老年人群的高體重指數(shù)可能是保護(hù)因素［21］，這可能與低體重老年患者常存在消瘦、惡病質(zhì)、尿路感染、肺部感染、葉酸及各種脂溶性維生素的缺乏等軀體情況有關(guān)，這些狀態(tài)易導(dǎo)致Aβ沉積、TNF形成［13］。

2.4.2 生活方式

隨著人們對阿爾茲海默病預(yù)防重視程度的增加，逐漸出現(xiàn)了一些探索預(yù)防阿爾茲海默病的大型干預(yù)性臨床試驗，這些試驗采用的干預(yù)方式都是以養(yǎng)成健康生活習(xí)慣為主的多種因素聯(lián)合干預(yù)，涉及腦血管疾病的管理、飲食、運(yùn)動、認(rèn)知訓(xùn)練等方面［22］，且取得了較好的效果，這表明生活方式相關(guān)的危險因素對于阿爾茲海默病預(yù)防決策的重要性及有效性。

2.4.2.1 飲食習(xí)慣

近年來，以高水平攝取蔬菜、豆類、水果、魚類、堅果、谷物和不飽和脂肪酸、低飽和脂肪和肉類、低中度奶制品、規(guī)律的中度飲葡萄酒為特征的地中海飲食（Mediterranean diet，MEDi）以及相關(guān)的阻止高血壓飲食法（Dietary Approaches to Stop Hypertension，MEDi-DASH）、神經(jīng)退行性延遲飲食（Mediterranean-DASHInterventionforNeurodegenerativeDelay，MIND）等飲食方法引起了研究人員的注意，其抗炎、抗氧化特性（富含維生素E、維生素C、維生素B6、維生素12、DHA、類胡蘿卜素、類黃酮和其它多酚等）有助于減少大腦內(nèi)的炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少神經(jīng)元損傷，保持白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的連接性［23-24］，防止認(rèn)知功能減退。Pelletier等［25］研究表明，長期遵循地中海飲食這一飲食結(jié)構(gòu)的人群大腦內(nèi)有著更高水平的腦血流灌注和更低水平的Aβ，且在2年的隨訪時間內(nèi)腦血流灌注下降及Aβ上升速度均更慢。

2.4.2.2 運(yùn)動鍛煉因素

相關(guān)Meta分析提示，長期高強(qiáng)度阻抗或基本有氧訓(xùn)練可預(yù)防認(rèn)知功能下降和老年癡呆癥，也能改善阿爾茲海默病患者的認(rèn)知功能，可能是由于長期運(yùn)動鍛煉促進(jìn)腦血流灌注及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌的直接作用，以及改善高血壓、糖尿病、肥胖等因素、提升身體整體健康水平的間接作用［26］。

2.4.2.3 睡眠紊亂因素

隨著年齡增長，睡眠時長和質(zhì)量都會下降［27］，Shokri-Kojori等［28］研究表明，一夜未眠后可檢測到海馬、丘腦等區(qū)域明顯增多的Aβ，而長期睡眠時間不足和睡眠質(zhì)量下降者也會出現(xiàn)腦內(nèi)Aβ增加?？赡苁且驗樗呶蓙y導(dǎo)致腦皮質(zhì)活動增加、Aβ合成增加，以及在深睡眠期間負(fù)責(zé)清除Aβ的腦部類淋巴系統(tǒng)無法進(jìn)行有效工作，還有可能是因為睡眠障礙會損害細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致Aβ折疊加工錯誤，以上改變都可能導(dǎo)致Aβ沉積［28-29］。此外，在睡眠紊亂的人群中，額葉、顳葉、島葉、頂葉灰質(zhì)的萎縮都有報道［30-31］，提示睡眠紊亂與阿爾茲海默病發(fā)病具有相關(guān)性。

2.4.2.4 煙酒習(xí)慣

目前普遍認(rèn)為吸煙是阿爾茲海默病發(fā)病的危險因素，吸煙對認(rèn)知功能的影響可能與尼古丁的神經(jīng)毒性作用以及吸煙對眾多慢性病的促成有關(guān)［32］。Zhou等［33］研究顯示，吸煙會增加老年男性患阿爾茲海默病的風(fēng)險，在聯(lián)合飲酒習(xí)慣時風(fēng)險更高。飲酒史是獨(dú)立于阿爾茲海默病的認(rèn)知下降的危險因素，而與阿爾茲海默病的關(guān)系尚不明確［34］。

2.4.3 影響阿爾茲海默病發(fā)病的環(huán)境因素

2.4.3.1 環(huán)境中的金屬元素

長期以來，鋁、鉛、鐵、銅、鋅等金屬元素在體內(nèi)的失衡作為阿爾茲海默病的潛在危險因素被廣泛討論，隨年齡增長所致的體內(nèi)必需微量元素穩(wěn)態(tài)失衡，同時暴露于飲食和環(huán)境中的其他金屬元素，最終引發(fā)阿爾茲海默病病理路徑。Wang等［35］的Meta分析提示，阿爾茲海默病發(fā)病風(fēng)險與血清銅水平呈正相關(guān)，而與血清鋅、鐵水平呈負(fù)相關(guān)，Richard［13］則強(qiáng)調(diào)相關(guān)金屬元素的多樣性及不同金屬元素間的相互作用。

2.4.3.2 大腦高級功能相關(guān)的社會環(huán)境因素

低教育水平是阿爾茲海默病的重要危險因素，而高教育水平、腦力工作性質(zhì)以及長期積極廣泛的社交關(guān)系等認(rèn)知刺激活動能提高大腦“認(rèn)知儲備”，這與“腦儲備”所指的大腦本身結(jié)構(gòu)和神經(jīng)元數(shù)目差異不同，更高的“認(rèn)知儲備”使得個體在相同神經(jīng)元數(shù)目的情況下能更好地感知和應(yīng)對各種認(rèn)知相關(guān)任務(wù)，對大腦衰老具有更高的“耐受性”，老年期表現(xiàn)出對周圍事物更強(qiáng)的興趣、更高的感知和思維活動程度，形成的信息刺激是維持大腦神經(jīng)細(xì)胞正常功能、延緩大腦衰老極其重要的因素。最新觀點(diǎn)指出，女性在老年階段的這一“耐受性”低于男性［36］。

2.4.3.3 精神壓力相關(guān)因素及抑郁癥的影響

社會負(fù)性事件、長期精神壓力、晚年抑郁癥病史都可能是阿爾茲海默病的危險因素，可能的原因是以上因素導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸的失調(diào)，糖皮質(zhì)激素釋放增加，且此時負(fù)反饋軸無法有效抑制皮質(zhì)醇水平，過量的皮質(zhì)醇通過皮質(zhì)醇受體作用于神經(jīng)元錐體細(xì)胞及海馬齒狀回的顆粒細(xì)胞，引起神經(jīng)退行性病變，這些腦區(qū)都是阿爾茲海默病的腦組織病理學(xué)改變較為特異的區(qū)域［37-38］。長期壓力也可導(dǎo)致APP合成增多、tau蛋白磷酸化的情況［38］。以上機(jī)制都可能參與了阿爾茲海默病的發(fā)病。

2.5 其他與阿爾茲海默病發(fā)病相關(guān)的病史或指標(biāo)

腦創(chuàng)傷病史是阿爾茲海默病的危險因素，這可能與頭部創(chuàng)傷后短時間內(nèi)APOEε4等位基因的阿爾茲海默病病理學(xué)改變、血腦屏障的損傷、免疫系統(tǒng)對暴露的腦部自身抗原的激活等有關(guān)［13，39］。Liu等［40］橫斷面研究顯示，與輕度認(rèn)知障礙患者和健康人群相比，阿爾茲海默病患者的糞便微生物多樣性降低，且患者在細(xì)菌類群中，厚壁菌門的比例降低（P=0.008），而變形菌（P=0.024）高度富集，從健康對照組到輕度認(rèn)知障礙患者再到阿爾茲海默病患者，認(rèn)知下降與降低的微生物組的多樣性之間存在相關(guān)性。提示腸道菌群紊亂可能是阿爾茲海默病的危險因素，可能的機(jī)制是腸道生態(tài)失調(diào)所致的氧化應(yīng)激可能會導(dǎo)致鐵的調(diào)節(jié)失衡，這刺激了需鐵微生物生長，并導(dǎo)致脂多糖的產(chǎn)生，脂多糖引發(fā)炎癥，導(dǎo)致海馬神經(jīng)退行性改變［5］。甲狀腺激素水平與阿爾茲海默病及認(rèn)知下降的關(guān)系還存在爭議，這可能與年齡及腦血管事件等中間因素有關(guān)［41］，也有相關(guān)研究顯示，超敏-C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、血糖、低密度脂蛋白等炎性和代謝指標(biāo)的異常與阿爾茲海默病早期認(rèn)知功能障礙相關(guān)［42］。

3 小結(jié)與展望

阿爾茲海默病的危險因素涉及生物學(xué)、社會學(xué)等范疇，各種因素相互影響，共同決定發(fā)病風(fēng)險，這些危險因素的發(fā)病機(jī)制多與β-淀粉樣蛋白在腦內(nèi)的沉積、免疫炎癥的慢性激活，以及由此相關(guān)的神經(jīng)元損傷、神經(jīng)退行性病變等過程有關(guān)。有效預(yù)防是應(yīng)對當(dāng)前阿爾茲海默病挑戰(zhàn)的重要任務(wù)，目前針對腦血管疾病相關(guān)危險因素、飲食、生活習(xí)慣等可控因素的多因素聯(lián)合干預(yù)方式對阿爾茨海默病的保護(hù)作用得到了一定的臨床試驗認(rèn)可，且這些干預(yù)方式易接受。但優(yōu)化預(yù)防決策、有效藥物研發(fā)等需要對危險因素之間相互影響關(guān)系、作用機(jī)制及程度、早期篩查方法等方面有全面清晰的認(rèn)識，也需要不斷發(fā)掘新的危險因素，這都是研究需要努力的方向。