任潔，尹欣，朱明輝，，田東梅，*

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬生殖婦幼醫(yī)院生殖中心，成都 610000；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，成都 610000)

一、病例資料

患者，女，26歲，已婚，繼發(fā)不孕2年，3次輸卵管妊娠后切除雙側(cè)輸卵管。2017年9月15日就診于成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬生殖婦幼醫(yī)院生殖中心，采用卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案行IVF-ET助孕治療，獲卵10枚，因腹脹不適取消鮮胚移植。2018年4月行激素替代周期方案準(zhǔn)備內(nèi)膜，行凍胚復(fù)蘇移植，移植日內(nèi)膜厚度8 mm，移植卵裂期胚胎2枚。移植后14 d抽血查β-HCG 46.7 U/L，移植后16 d β-HCG 152.1 U/L，移植后18 d復(fù)查β-HCG 508.4 U/L。移植后27 d行陰道超聲檢查提示：宮內(nèi)探及大小約0.5 cm暗區(qū)，其內(nèi)未見確切卵黃囊聲像，宮腔未見液性分離。移植后35 d超聲檢查提示：右側(cè)宮角外側(cè)見孕囊回聲，向外隆突，大小約1.9 cm×1.7 cm，內(nèi)可見卵黃囊回聲0.5 cm，胎芽長(zhǎng)度約0.5 cm，內(nèi)見胎心搏動(dòng)及血流信號(hào)。遂行腹腔鏡下右側(cè)宮角妊娠病灶切除術(shù)及子宮修補(bǔ)術(shù)。2020年5月再次行凍胚復(fù)蘇移植，采用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑降調(diào)節(jié)后激素替代方案(GnRH-a+HRT)準(zhǔn)備內(nèi)膜，移植日內(nèi)膜厚度8 mm，移植卵裂期胚胎2枚。移植后14 d查血β-HCG 1 907 U/L，移植后28 d行超聲檢查提示：宮內(nèi)見孕囊，外徑約3.5 cm×2.2 cm，卵黃囊直徑約0.4 cm，胎芽長(zhǎng)度0.3 cm，可見胎心搏動(dòng)，其內(nèi)見血流信號(hào)；孕囊旁見一低回聲團(tuán)，大小約0.7 cm×0.5 cm，未見明顯血流信號(hào)；孕囊周圍宮腔內(nèi)見不規(guī)則液性暗區(qū)，范圍約1.0 cm×0.7 cm；雙側(cè)附件區(qū)未見明顯占位回聲。移植后42 d復(fù)查超聲提示：宮內(nèi)見孕囊，內(nèi)徑約4.1 cm×1.9 cm，卵黃囊直徑約0.6 cm，胎芽長(zhǎng)度1.9 cm，可見胎心搏動(dòng)，其內(nèi)可見血流信號(hào)；孕囊周圍宮腔內(nèi)見不規(guī)則液性暗區(qū)，范圍約2.6 cm×0.9 cm；左側(cè)宮角處探及一孕囊回聲，大小約2.9 cm×2.3 cm，內(nèi)見卵黃囊直徑約0.5 cm，胎芽回聲長(zhǎng)約1.2 cm，可見胎心搏動(dòng)，其內(nèi)見血流信號(hào)，凸出于子宮肌層表面；右側(cè)附件區(qū)未見明顯占位，遂住院治療。入院后急診行腹腔鏡手術(shù)，術(shù)中見左側(cè)宮角處膨大、藍(lán)紫色、壁薄，切開見絨毛組織，完整取出。術(shù)后3 d復(fù)查超聲提示：宮內(nèi)孕囊2.2 cm×4.3 cm×3.3 cm，囊內(nèi)見胚胎長(zhǎng)2.4 cm，可見胎心搏動(dòng)；左側(cè)宮角處肌壁回聲不均勻。移植后11周NT檢查提示：宮內(nèi)單活胎。至撰稿時(shí)患者持續(xù)妊娠中。

二、討論

宮內(nèi)外復(fù)合妊娠(heterotopic pregnancy，HP)是指宮腔內(nèi)妊娠與異位妊娠同時(shí)存在的現(xiàn)象，是一種特殊的病理妊娠類型。在自然妊娠中HP的發(fā)生率約1/30 000，而在ART治療的患者中HP的發(fā)生率可達(dá)1/100～1/300[1-3]。宮內(nèi)合并宮角妊娠(cornual heterotopic pregnancy，CHP)是一種罕見且危險(xiǎn)的宮內(nèi)外復(fù)合妊娠類型，其發(fā)生率約為1/3 600[4]。CHP的臨床表現(xiàn)不典型，和宮腔內(nèi)妊娠相似，確診依賴于超聲檢查，易導(dǎo)致漏診、誤診而影響預(yù)后。由于子宮角血供豐富，發(fā)生破裂的風(fēng)險(xiǎn)高。一旦發(fā)生破裂，可出現(xiàn)致命性的盆腔內(nèi)大出血及流產(chǎn)，其死亡率約為其他類型異位妊娠的6～7倍[5]。所以如何更早的發(fā)現(xiàn)、診斷及治療CHP，是臨床醫(yī)生需要關(guān)注的問(wèn)題。

(一)異位妊娠的發(fā)生機(jī)制及高危因素

目前關(guān)于異位妊娠發(fā)生的機(jī)制尚不明確。臨床研究發(fā)現(xiàn)，既往異位妊娠史、盆腔輸卵管因素性不孕、子宮內(nèi)膜異位癥、剖宮產(chǎn)手術(shù)史、超生理劑量的激素環(huán)境、子宮內(nèi)膜過(guò)薄或者過(guò)厚(<7 mm或>14 mm)、多胚胎著床、胚胎發(fā)育潛能、移植操作技術(shù)等均是異位妊娠的高危因素[6-7]。分子機(jī)制研究大部分為描述性研究，在炎癥、激素水平及ART操作等方面發(fā)現(xiàn)了一些和異位妊娠發(fā)生有關(guān)的因子。這些因子可能通過(guò)參與影響輸卵管運(yùn)輸、輸卵管內(nèi)環(huán)境及胚胎本身因素導(dǎo)致胚胎異位種植，但也可能只是異位種植的結(jié)局表現(xiàn)[7]。本例患者既往反復(fù)發(fā)生輸卵管妊娠，其再次發(fā)生異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)增加。有文獻(xiàn)報(bào)道異位妊娠患者再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加10%～27%[8-9]。患者第1次凍胚復(fù)蘇移植后發(fā)生宮角妊娠，行宮角妊娠組織清除及子宮修補(bǔ)術(shù)后第2次移植后再次發(fā)生異位妊娠，且為較罕見的CHP。故在輔助生殖治療過(guò)程中，既往有異位妊娠病史的患者，在移植策略及胚胎選擇上應(yīng)更為慎重，且要警惕特殊部位妊娠的發(fā)生。

(二)CHP的早期診斷

CHP是指異位妊娠的孕囊種植于宮腔與輸卵管開口交界的宮角部位，是一種特殊類型的HP，約占HP總數(shù)的2%[10]。CHP的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，易出現(xiàn)漏診及誤診。目前CHP的診斷依賴β-HCG水平和經(jīng)陰道超聲檢查。但是β-HCG的檢測(cè)往往難以預(yù)測(cè)CHP，因?yàn)閷m內(nèi)的妊娠可導(dǎo)致β-HCG濃度適當(dāng)增加。有文獻(xiàn)報(bào)道胚胎移植后14 d血清β-HCG和E2水平較低，在一定程度上提示有HP發(fā)生的可能，但其預(yù)測(cè)價(jià)值較低[11]。本例患者第1次移植后14 d β-HCG為46.69 U/L，明顯低于正常的宮內(nèi)妊娠，其后經(jīng)陰道超聲提示宮角妊娠。故當(dāng)HCG水平較低時(shí)，要警惕流產(chǎn)或異位妊娠的發(fā)生。而第2次移植后14 d β-HCG為1 907 U/L，因此在臨床上當(dāng)血β-HCG水平偏高且移植多個(gè)胚胎時(shí)，即使觀察到明顯的宮內(nèi)孕囊，也應(yīng)考慮異位妊娠的可能。要定期復(fù)查超聲，排除HP的發(fā)生。

經(jīng)陰道超聲檢查可以作為診斷HP的重要輔助手段，其對(duì)異位妊娠診斷有較高的敏感性(87.0%～99.0%)和特異性(94.0%～99.9%)[12]。但如果附件檢查不仔細(xì)或異位病灶太小，則可能導(dǎo)致靈敏度降低。早期經(jīng)陰道超聲檢查并不能診斷所有的異位妊娠，有文獻(xiàn)報(bào)道其檢出率從41%到84%不等[11]，且當(dāng)合并卵巢過(guò)度刺激或卵巢黃體囊腫等，HP更易被掩蓋而出現(xiàn)漏診或誤診[13]。當(dāng)二維超聲不能清楚地顯示孕囊的位置，可進(jìn)行三維超聲檢查以明確診斷[14]。

CHP的早期診斷對(duì)于降低發(fā)病率和死亡率十分重要。有文獻(xiàn)報(bào)道在診斷前有癥狀的患者比沒有癥狀的患者能更早地檢出(6.2周 vs. 6.5周)，其根本原因是前者會(huì)更早接受經(jīng)陰道超聲檢查[15]。臨床上對(duì)HCG陽(yáng)性的患者應(yīng)注意患者的癥狀及體征，及時(shí)進(jìn)行超聲學(xué)檢查。對(duì)有異位妊娠病史或者已經(jīng)切除雙側(cè)輸卵管的患者仍應(yīng)警惕異位妊娠的發(fā)生，此類患者須增加超聲檢測(cè)的頻率。

(三)CHP的治療

CHP的治療相較單純的宮角妊娠更為復(fù)雜，關(guān)于CHP的治療目前尚無(wú)統(tǒng)一的指南及共識(shí)，多為個(gè)案報(bào)告。治療的最終目的是保證母親的健康及減少對(duì)宮內(nèi)妊娠的刺激，同時(shí)需要降低繼續(xù)妊娠子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)。目前的治療方法主要包括手術(shù)和藥物治療，期待治療僅見于個(gè)別HCG水平低且無(wú)臨床癥狀的患者[13]。

1.手術(shù)治療：腹腔鏡或開腹手術(shù)切除異位妊娠病灶是CHP的主要治療方法，對(duì)CHP的診斷也有重要意義。手術(shù)治療較非手術(shù)治療活產(chǎn)率更高(60.9% vs. 50.0%)、流產(chǎn)率更低(13.0% vs. 50.0%)[16]。Xu等[10]報(bào)道當(dāng)子宮角未破裂時(shí)，腹腔鏡下異位妊娠孕囊切除及宮角修補(bǔ)術(shù)后，14例宮內(nèi)妊娠均足月分娩，并且所有患者均沒有發(fā)生宮角破裂、早產(chǎn)或胎兒生長(zhǎng)受限。手術(shù)治療中異位孕囊清除術(shù)與傳統(tǒng)的角部楔形切除術(shù)相比，建議首選異位孕囊清除術(shù)，主要原因是楔形切除增加手術(shù)時(shí)間，失血過(guò)多的風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至有子宮切除的風(fēng)險(xiǎn)；其次，宮角楔形切除改變了原有子宮結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致結(jié)扎或縫合后局部張力增加，進(jìn)而減少局部血液供應(yīng)，影響胎盤功能，導(dǎo)致宮內(nèi)胚胎生長(zhǎng)發(fā)育受到不同程度的影響，甚至流產(chǎn)；第三，楔形切除可能會(huì)增加懷孕后期子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)。因此醫(yī)生在進(jìn)行手術(shù)時(shí)，應(yīng)考慮對(duì)宮角肌層的保護(hù)及子宮角的修補(bǔ)重建，以防止后續(xù)妊娠中子宮的破裂。本例患者為ART助孕后妊娠，繼續(xù)妊娠的愿望迫切，故采用了腹腔鏡下宮角異位妊娠孕囊切除及宮角修補(bǔ)術(shù)，在不影響或較小影響宮內(nèi)妊娠物的情況下對(duì)宮角妊娠物進(jìn)行處理。由于妊娠期盆腔充血，手術(shù)需由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生實(shí)施，縮短手術(shù)時(shí)間，術(shù)中要盡可能避免干擾非手術(shù)區(qū)域，動(dòng)作輕柔，減少對(duì)妊娠子宮及卵巢的刺激，有助于降低流產(chǎn)的發(fā)生。

2.藥物治療：有文獻(xiàn)報(bào)道HP的非手術(shù)治療包括注射甲氨蝶呤[17]、經(jīng)超聲引導(dǎo)下異位孕囊內(nèi)注射氯化鉀[18]、局部抽吸(不使用殺胎藥物)[19]等。關(guān)于甲氨蝶呤注射治療宮角妊娠的劑量尚無(wú)共識(shí)，單劑量或多劑量甲氨蝶呤治療均有報(bào)道。甲氨蝶呤治療中若 β-HCG值<5 000 U/L時(shí)通常用單劑量甲氨蝶呤治療；當(dāng) β-HCG>5 000 U/L可能出現(xiàn)治療失敗或并發(fā)癥[20]。甲氨蝶呤全身給藥廣泛應(yīng)用于生命體征平穩(wěn)的異位妊娠患者，但對(duì)于HP的患者不適用。經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下孕囊局部注射甲氨蝶呤也有成功的報(bào)道，對(duì)生命體征穩(wěn)定的患者局部注射甲氨蝶呤是一種安全有效的替代手術(shù)和全身甲氨蝶呤治療的方法。雖然甲氨蝶呤治療在宮角妊娠中有一定的益處，但存在9.0%～65.0%的治療失敗率[21]，并且甲氨蝶呤是否對(duì)宮內(nèi)胎兒存在潛在的致畸性仍存在爭(zhēng)議。采用局部甲氨蝶呤治療的患者更應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)和隨訪，因?yàn)檫@類患者可能會(huì)隨時(shí)破裂，有報(bào)道CHP宮角的破裂發(fā)生率為48.6%，孕產(chǎn)婦死亡率為2.0%～2.5%[10]。超聲引導(dǎo)下局部抽吸也有成功的報(bào)道，但此方法存在大出血風(fēng)險(xiǎn)，針頭穿刺部位可能發(fā)生破裂，甚至導(dǎo)致宮內(nèi)妊娠流產(chǎn)。相較于手術(shù)治療，藥物治療的主要優(yōu)點(diǎn)是避免了麻醉和手術(shù)，但需密切隨訪血β-HCG和超聲檢查。

3.期待治療：Fernandez等[22]報(bào)道了CHP的期待治療。對(duì)于無(wú)臨床癥狀，且超聲提示宮角孕囊內(nèi)無(wú)胎心搏動(dòng)，期待治療是可選擇的方法之一。對(duì)于采用期待治療的患者，選擇性剖宮產(chǎn)可能是最佳分娩方式[23]。期待治療過(guò)程中應(yīng)密切觀察患者生命體征，定期復(fù)查超聲檢查。期待治療的主要優(yōu)點(diǎn)是它避免了超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺、氯化鉀或甲氨蝶呤給藥可能導(dǎo)致的所有潛在并發(fā)癥。但對(duì)于胚胎存活的宮角異位妊娠，期待治療可能不是一個(gè)安全的選擇。由于期待治療孕囊仍持續(xù)生長(zhǎng)，要警惕宮角破裂的風(fēng)險(xiǎn)，因此反復(fù)超聲檢查和密切監(jiān)測(cè)生命體征至關(guān)重要。

隨著不孕癥患病率的增加，ART技術(shù)的使用日益廣泛，CHP的發(fā)生率也不斷升高。早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療是臨床醫(yī)生面臨的關(guān)鍵問(wèn)題。孕早期高分辨率的陰道超聲檢查可及時(shí)發(fā)現(xiàn)CHP。腹腔鏡手術(shù)治療、非手術(shù)治療以及期待治療均是治療CHP的有效方法，但具體的治療方式應(yīng)根據(jù)患者具體情況和臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)綜合考慮。