姜文晶，孫振高，王丹丹，顏孟晗，曹靖先，侯金偉

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合生殖與遺傳中心，濟(jì)南 250014；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250014)

以稀發(fā)排卵和雄激素過(guò)高為特征的多囊卵巢綜合征(PCOS)在無(wú)排卵性不孕婦女中的發(fā)病率達(dá)70%～80%，是引起女性無(wú)排卵性不孕的首要原因，在我國(guó)育齡婦女中的發(fā)病率約為5.6%[1]。在PCOS患者無(wú)排卵性不孕的治療過(guò)程中，采用一、二線治療方案失敗時(shí)推薦使用體外受精-胚胎移植(IVF-ET)為三線治療方案[2]。PCOS患者的IVF-ET結(jié)局受到多因素影響。良好的卵泡反應(yīng)、產(chǎn)生和釋放足夠數(shù)量的卵母細(xì)胞(4～15個(gè))是IVF-ET成功的關(guān)鍵因素[3]。有關(guān)IVF-ET研究的證據(jù)顯示，較差的卵母細(xì)胞質(zhì)量、卵巢功能和胚胎發(fā)育不良是受血清脂質(zhì)異常的影響所致，進(jìn)而導(dǎo)致患者潛在的生殖力下降[4]。越來(lái)越多的研究表明，血脂異常可以通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)在妊娠的失敗結(jié)局中發(fā)揮潛在作用。因此，PCOS患者的IVF-ET結(jié)局可能與其血脂水平相關(guān)。脂質(zhì)代謝組學(xué)(Lipidomics)是一門研究脂質(zhì)代謝調(diào)控在各種生命現(xiàn)象中作用機(jī)制的新學(xué)科，是從系統(tǒng)水平上研究生物體內(nèi)所有脂質(zhì)分子的特性，以及它們?cè)诘鞍踪|(zhì)表達(dá)和基因調(diào)控過(guò)程中的作用，進(jìn)而揭示其相互作用及其與其他生物分子的作用[5]。近年來(lái)，脂質(zhì)代謝組學(xué)已成為一個(gè)新的研究熱點(diǎn)，并在PCOS發(fā)病及IVF-ET結(jié)局的相關(guān)研究中得到了廣泛的關(guān)注和應(yīng)用。通過(guò)分析PCOS患者脂質(zhì)代謝物水平的變化，可以更好地了解PCOS的病理機(jī)制，還可以有效評(píng)估卵母細(xì)胞在胚胎生長(zhǎng)發(fā)育中的潛能，并為預(yù)測(cè)IVF-ET治療后的妊娠結(jié)局提供依據(jù)。本文就脂質(zhì)代謝組學(xué)與PCOS發(fā)病及IVF-ET結(jié)局的相關(guān)性研究展開綜述。

一、脂質(zhì)代謝組學(xué)與PCOS發(fā)病的相關(guān)性研究

脂質(zhì)代謝組學(xué)通過(guò)識(shí)別潛在的生物標(biāo)記物可以更好地了解PCOS的病理機(jī)制，進(jìn)而改善診斷過(guò)程，使其治療更加有效。血漿和尿液是在與PCOS相關(guān)的脂質(zhì)代謝組學(xué)研究中最廣泛使用的基質(zhì)，因其采集和制備簡(jiǎn)單，在研究中最為常見。卵泡液是新的代替基質(zhì)，在PCOS研究中具有創(chuàng)新性，尤其是在卵母細(xì)胞成熟及質(zhì)量方面。

1.基于血漿基質(zhì)的相關(guān)研究：研究發(fā)現(xiàn)，與健康育齡女性相比，PCOS患者體內(nèi)的膽固醇[6-8]、α-生育酚[7]、高密度脂蛋白(HDL)[6，9]、磷酸酰膽堿[6，10]代謝物水平下調(diào)，而亞油酸[6，11]、脂蛋白(LP)[6，9]、棕櫚酸[6]、不飽和脂肪酸[6]、低密度脂蛋白(LDL)[6，9]代謝物水平上調(diào)。PCOS患者血漿樣本中的主要膜脂[包括甘油三酯(TG)[9]和鞘磷脂]含量顯著升高，而溶血磷脂酰膽堿(LysoPC)和磷脂酰乙醇胺較黃體期采集的對(duì)照樣本中的含量降低[6，12-13]。Vonica等[14]認(rèn)為PCOS患者血中的酰基甘油、前列腺素和肉堿代謝物水平較正常人會(huì)有所變化，其中膽甾烷-5α、TG、膽甾烷-3β，5α，6β-三醇是鑒別PCOS患者至關(guān)重要的代謝產(chǎn)物；此外，PCOS患者血中的?；鈮A-2-羥基月桂酰肉堿升高伴磷酸膽堿代謝物降低可能與脂質(zhì)過(guò)氧化作用有關(guān)[14]。與對(duì)照受試者相比，PCOS患者有較高的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和腹內(nèi)脂肪沉積，繼而導(dǎo)致TG和甘油二酯水平升高[14]?？偰懝檀?TC)、LDL、極低密度脂蛋白(VLDL)和TG水平升高加上HDL和HDL-膽固醇降低是PCOS患者血脂異常的具體表現(xiàn)。

2.基于尿液基質(zhì)的相關(guān)研究：在尿液代謝中PCOS患者的阿拉伯糖、硬脂酸、棕櫚酸、磷酸乙醇胺代謝物水平上調(diào)[15]。

3.基于卵泡液基質(zhì)的相關(guān)研究：與健康女性相比，PCOS患者的卵母細(xì)胞微環(huán)境紊亂可能導(dǎo)致其卵泡液代謝物中7β-羥基膽固醇水平下調(diào)[16]。7β-羥基膽固醇作為一種脂質(zhì)代謝物，也可能是PCOS的潛在生物標(biāo)志物，與PCOS的診斷高度相關(guān)。近期有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺(Cer)可作為PCOS患者的一種新的脂質(zhì)生物標(biāo)記物，Cer(OH_N16：0/N18：0)和Cer(N22：0)兩種亞類的組合可能代表了PCOS的一種新的脂質(zhì)預(yù)測(cè)因子[17]。Sun等[18]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者卵泡液中的類固醇激素脫氧皮質(zhì)酮、苯丙氨酸、亮氨酸、游離脂肪酸、3-羥基壬烷酰肉堿和二十碳五烯酸水平顯著升高，而生物活性脂質(zhì)、溶血性磷脂酰膽堿(LysoPC)及植物鞘氨醇水平顯著降低。此外，作為一種脂質(zhì)亞類的鞘脂被認(rèn)為是PCOS的一種潛在生物標(biāo)記物[19]。

二、脂質(zhì)代謝組學(xué)與IVF-ET結(jié)局的相關(guān)研究

大量研究表明，不孕婦女的脂質(zhì)代謝標(biāo)志物水平與IVF-ET過(guò)程中正常受精的卵母細(xì)胞數(shù)、卵裂胚數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、胚胎質(zhì)量和胚胎發(fā)育之間存在相關(guān)性。脂質(zhì)代謝組學(xué)的研究旨在通過(guò)檢測(cè)分析PCOS患者的脂質(zhì)代謝物水平，預(yù)測(cè)其IVF-ET結(jié)局，并希望通過(guò)改善PCOS患者的脂質(zhì)代謝標(biāo)志物水平以獲得更好的IVF-ET結(jié)局，提高其臨床妊娠率。脂質(zhì)代謝物中與IVF-ET結(jié)局相關(guān)的參數(shù)主要有以下幾種：

1.TC：TC是指血液中所有脂蛋白所含膽固醇的總和，包括游離膽固醇和膽固醇酯。研究表明，血清TC水平與正常受精的卵母細(xì)胞數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、胚胎質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)[4，20]。TC是與IVF-ET活產(chǎn)率顯著有關(guān)的三個(gè)變量之一[21]。

2.TG：TG是脂質(zhì)的組成成分，是由甘油和3個(gè)分子長(zhǎng)鏈脂肪酸所構(gòu)成的脂肪分子。不孕患者孕前血清的TG濃度與IVF-ET后的活產(chǎn)率呈負(fù)相關(guān)[22]。卵母細(xì)胞數(shù)量、正常受精的卵母細(xì)胞數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、卵裂胚數(shù)、胚胎質(zhì)量與血清TG水平呈負(fù)相關(guān)[4]。PCOS患者TG水平越高，其IVF-ET結(jié)局的臨床妊娠率越低，兩者呈負(fù)相關(guān)[23]。另外，研究發(fā)現(xiàn)，TG與PCOS患者的高雄激素血癥具有密切的聯(lián)系[24]。

3.HDL：HDL顆粒是由磷脂雙分子層和核心蛋白組成，如載脂蛋白(Apo AⅠ和AⅡ)，以及脂多糖酶和抗氧化酶[25]。HDL將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至卵泡，是排卵期前甾體生成膽固醇底物的主要來(lái)源，可能是在人類卵泡形成過(guò)程中構(gòu)成卵泡液的主要成分[26]。HDL在雌性哺乳動(dòng)物生殖過(guò)程中的作用已經(jīng)通過(guò)雌性SR-BI KO小鼠的不孕實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)[27]。已有實(shí)驗(yàn)證明，卵泡液中HDL含量與IVF后的胚胎質(zhì)量(主要有胚胎破碎率)呈負(fù)相關(guān)[28]。卵母細(xì)胞數(shù)量、正常受精的卵母細(xì)胞數(shù)、卵裂胚數(shù)和胚胎質(zhì)量與血清HDL水平呈正相關(guān)[4]。有研究表明，HDL-C是胚胎分裂的預(yù)測(cè)因子之一，對(duì)胚胎質(zhì)量具有保護(hù)作用[4，28-29]。通過(guò)數(shù)據(jù)分析，Kim等[29]得出了IVF后分裂期胚胎質(zhì)量可能與卵泡液中HDL親脂性微量元素和蛋白質(zhì)成分以及HDL-C顆粒大小密切相關(guān)的結(jié)論。

4.LDL：LDL是一種具有異質(zhì)性的多分子復(fù)合物，是以膽固醇酯和TG為核心，以磷脂、自由膽固醇和1個(gè)ApoB-100為外殼的球狀蛋白質(zhì)。正常受精的卵母細(xì)胞數(shù)、胚胎質(zhì)量與血清LDL水平呈負(fù)相關(guān)，而胚胎形態(tài)參數(shù)與LDL水平之間未發(fā)現(xiàn)有顯著相關(guān)性[4]。

5.LP：LP是一類由富含固醇脂、TG的疏水性內(nèi)核和由蛋白質(zhì)、磷脂、膽固醇等組成的外殼構(gòu)成的球狀微粒。卵母細(xì)胞數(shù)、正常受精的卵母細(xì)胞數(shù)、卵裂胚數(shù)、胚胎質(zhì)量與血清LP(a)水平呈正相關(guān)，胚胎質(zhì)量、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)與血清LP(b)水平呈負(fù)相關(guān)，然而生育率或優(yōu)質(zhì)胚胎率卻與LP(a)、LP(b)水平均無(wú)關(guān)[4]。

此外，BMI與正常受精的卵母細(xì)胞數(shù)、卵裂胚胎和高質(zhì)量胚胎的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)[4，30-31]，BMI值升高將導(dǎo)致胚胎的形態(tài)動(dòng)力學(xué)明顯減慢[32]，對(duì)IVF-ET結(jié)局具有負(fù)面影響。最近的研究結(jié)果表明，高BMI值可能會(huì)嚴(yán)重影響PCOS患者的IVF-ET妊娠結(jié)局，使其活產(chǎn)率下降，流產(chǎn)率上升[33]。另有研究發(fā)現(xiàn)，男方高BMI值對(duì)卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)治療夫婦的臨床妊娠率和活產(chǎn)率均具有負(fù)面影響[34]。研究還發(fā)現(xiàn)，卵泡內(nèi)甘油、甘油磷脂、鞘脂代謝和鞘磷脂的生物合成異常能夠降低PCOS患者IVF-ET過(guò)程中2個(gè)原核(PN)受精率，進(jìn)而對(duì)IVF-ET結(jié)局產(chǎn)生負(fù)面影響[35]。

三、結(jié)語(yǔ)

作為20世紀(jì)90年代后期才剛剛興起的一門學(xué)科，脂質(zhì)代謝組學(xué)在PCOS發(fā)病及IVF-ET結(jié)局中的研究已取得重大進(jìn)展，尤其是PCOS患者血漿基質(zhì)中脂質(zhì)代謝的改變以及HDL與IVF-ET后胚胎發(fā)育的相關(guān)性研究方面。但由于其起步相對(duì)較晚，相關(guān)研究成果也比較有限。PCOS患者在尿液和卵泡液基質(zhì)中的脂質(zhì)代謝研究成果相對(duì)較少，且除HDL外，其他脂質(zhì)參數(shù)如TC、TG、LDL、LP與胚胎質(zhì)量之間的相關(guān)性研究較少。同時(shí)，也正因?yàn)槿绱?，脂質(zhì)代謝組學(xué)在今后對(duì)PCOS發(fā)病及IVF-ET結(jié)局的相關(guān)研究中還有著極大的進(jìn)步空間和發(fā)展?jié)摿?。脂質(zhì)代謝組學(xué)的快速發(fā)展必將推動(dòng)PCOS診治及IVF-ET治療的不斷進(jìn)步。隨著脂質(zhì)代謝組學(xué)與PCOS發(fā)病及IVF-ET結(jié)局的相關(guān)研究的不斷深入，必將為PCOS的預(yù)防、早期診斷、治療及IVF-ET妊娠結(jié)局的改善帶來(lái)福音。