李鵬飛 陳齊齊 劉燕燕 趙文靜

徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院1麻醉科，2消化內科，3重癥醫(yī)學科（江蘇徐州221000）

研究［1］表明，飲酒已成為導致過早死亡和殘疾的主要原因，每年因飲酒直接或間接導致數(shù)百萬人死亡。酗酒指的是一種慢性、反復性疾病，定義為強迫性飲酒，對飲酒失去控制，不飲酒時處于負面情緒狀態(tài)［2］。在我國，酗酒人數(shù)在持續(xù)增加，酗酒嚴重危害身體健康，包括誘發(fā)腫瘤、損害多器官功能等，其中酗酒相關的消化道腫瘤約占50%以上［3］。酗酒也會對胃腸道造成直接損害，如胃腸道括約肌張力下降、胃酸排出障礙等，臨床上以胃炎和胃十二指腸潰瘍常見［4］，通常需要內窺鏡檢查。然而，內窺鏡侵入性操作帶來的痛苦和不適使患者難以忍受，常導致檢查效果不滿意甚至失敗，接受內窺鏡檢查的患者需要輔以鎮(zhèn)靜幫助完成檢查。丙泊酚是一種起效迅速、作用時間短、蘇醒迅速的靜脈麻醉藥，廣泛應用于無痛胃腸鏡檢查［5］。長期大量飲酒誘導肝藥酶活性增加及中樞神經系統(tǒng)GABA 受體數(shù)量的下降，導致鎮(zhèn)靜藥的藥效降低。與不飲酒患者相比，酗酒患者需要更高劑量的丙泊酚達到相同的鎮(zhèn)靜深度［6］，增大丙泊酚劑量加深鎮(zhèn)靜深度時伴隨著劑量相關的不良反應［7-9］；另一方面酗酒患者對缺氧的耐受力較差。大劑量丙泊酚勢必會增加麻醉的風險，威脅患者生命安全，導致檢查中斷，聯(lián)合其他鎮(zhèn)靜劑可能會降低麻醉風險。右美托咪定［10］作為一種高選擇性α2受體激動劑，能夠抑制交感神經系統(tǒng)，提供劑量依賴性的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用。以往的研究主要集中在常規(guī)劑量的右美托咪定使用上，但是常規(guī)劑量的右美托咪定心血管的抑制作用較明顯，小劑量右美托咪定的副作用小，在酗酒患者中的相關研究十分少見，臨床效果仍尚不清楚。本研究旨在探究小劑量右美托咪定能否改善酗酒患者的鎮(zhèn)靜效果和減少不良反應的發(fā)生，以期獲得一個更加優(yōu)質的鎮(zhèn)靜方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取于2018年7月至2020年6月在徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院行無痛胃腸鏡檢查的154 例酗酒患者納入本試驗，通過隨機數(shù)表法將所有患者隨機分為右美托咪定+丙泊酚組（觀察組）和安慰劑+丙泊酚組（對照組），各77 例。術前1 d均進行充分麻醉前評估。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者自愿參與本試驗并簽署知情同意書。

1.1.1 入選標準（1）符合酗酒診斷標準［11］，即AUDIT 量表（酒精使用障礙篩查量表）評分≥8 分；（2）ASA（美國麻醉醫(yī)師協(xié)會）分級為Ⅱ或Ⅲ級；（3）年齡在18 ～65 歲之間；（4）患者自愿參加研究并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準（1）既往臨床診斷認知功能障礙或長期服用精神類藥物；（2）嚴重的肝、腎、肺臟疾?。唬?）6 個月以內曾出現(xiàn)心肌梗死；（4）控制不佳的高血壓（收縮壓> 160 mmHg）和嚴重的冠心病；（5）對雞蛋、大豆、海鮮及本研究的藥物過敏；（6）心動過緩（HR < 60 次/min），心臟傳導阻滯患者；（7）妊娠或哺乳期婦女。

1.1.3 剔除標準（1）中途要求退出試驗；（2）不服從試驗的安排或約定；（3）腸道準備不滿意。

1.2 麻醉方法

1.2.1 檢查前準備所有患者常規(guī)進行胃腸道準備、禁食禁飲及麻醉前服用10 mL 鹽酸利多卡因膠漿（江蘇濟川藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H10880008）。入室后立即開放外周靜脈，通過監(jiān)護儀（通用電氣醫(yī)療信息技術公司，SHQ11491877GA）持續(xù)監(jiān)測心電圖、脈搏氧飽和度，每3 min 自動測量一次無創(chuàng)袖帶血壓并記錄MAP；酒精清潔皮膚后，將一次性、低阻抗BIS 傳感器（浙江一洋醫(yī)療科技公司，PC?1801303125）粘貼在正中和右前額，監(jiān)測BIS值，維持在50 ～60［12-13］；麻醉后置入鼻咽管（河南駝人醫(yī)療器械有限公司，20150046），通過鼻咽管吸入4 L/min 的氧氣；將PETCO2傳感器連接鼻咽管監(jiān)測PETCO2。

1.2.2 麻醉實施觀察組在檢查前10 min 通過微量注射泵泵注右美托咪定（揚子江藥業(yè)，國藥準字H20183220）0.3 μg/kg，隨后靜脈注射丙泊酚（北京費森尤斯卡比醫(yī)藥公司，國藥準字J20160089）1.5 mg/kg；對照組患者同樣方法泵注等容量的0.9 %氯化鈉（中國大冢制藥有限公司，國藥準字H20043271），丙泊酚注射方法同觀察組。等待患者呼吸緩慢平穩(wěn)、睫毛反射消失、全身肌肉松弛即可開始內鏡（胃鏡：EG?601WR，日本富士公司；腸鏡：EC?601WC，日本富士公司）操作，檢查過程根據(jù)患者的BIS 值和術中體動反應，間斷注射丙泊酚0.2 ～0.5 mg/kg［13］直至檢查結束。

1.2.3 不良反應的處理當出現(xiàn)持續(xù)心動過緩（HR < 50 次/分），可靜脈注射硫酸阿托品注射液（華潤雙鶴藥業(yè)公司，國藥準字H11020766）0.2 ～0.5 mg；當出現(xiàn)收縮壓降低超過基礎水平30%時，可靜脈注射鹽酸麻黃堿注射液（東北制藥集團沈陽第一制藥公司，國藥準字H21022412）5 ～15 mg；當SpO2<90%時，立即予以正壓通氣［14-15］。內鏡檢查結束后立即送入麻醉后恢復室（post?anesthesia care unit，PACU），當改良Aldrete 評分≥9 分時［16］，可允許出院。以上由同一名經驗豐富的麻醉醫(yī)生進行麻醉的實施和管理和同一名經驗豐富的內鏡醫(yī)生進行檢查操作。

1.3 觀察指標

1.3.1 主要結局指標平均SpO2，計算方法為麻醉至蘇醒期間每3 分鐘記錄一次SpO2，即可算出平均SpO2。

1.3.2 次要結局指標丙泊酚用量、誘導時間（從誘導開始至達到開始檢查標準）、檢查時間、蘇醒時間（從檢查結束到配合指令動作）、出院時間（檢查結束至離開手術室的時間）、術中體動反應率［體動反應分級標準［17］：（1）Ⅰ級：無體動反應；（2）Ⅱ級：輕微體動，不影響手術操作；（3）Ⅲ級：明顯體動，嚴重影響手術操作，需暫停手術。發(fā)生率（%）=（Ⅱ級+Ⅲ級）/單組總例數(shù)×100、內鏡醫(yī)師滿意度（由內鏡醫(yī)生在手術結束時按從1 ～10 進行評分）、患者滿意度（由患者在出院時從1 ～10 進行評分）。

1.3.3 其他指標記錄患者的一般資料，包括年齡、性別、體質量指數(shù)（BMI）、ASA 分級。分別于入室時（T0）、麻醉后（T1）、胃鏡檢查開始時（T2）、胃鏡檢查開始后5 min（T3）、胃鏡檢查結束時（T4）、結腸鏡檢查開始時（T5）、結腸鏡檢查結束時（T6）記錄HR、MAP 和RR。使用數(shù)字疼痛評分法（NRS）評估患者出院時腹痛程度，用0 ～10 共11 個數(shù)字代表不同程度的疼痛，0 分代表“無痛”，10 分代表“最痛”，0 ～3 分為輕度，4 ～6 分為中度，7 ～10 分為重度。

1.3.4 不良反應低血壓、心動過緩（HR < 60 次/min）、呼吸暫停（PETCO2曲線消失30 s 以上）、惡心嘔吐、阿托品和麻黃堿的使用。

1.4 統(tǒng)計學方法使用IBM SPSS 23.0 版本統(tǒng)計學軟件對所有數(shù)據(jù)進行處理。首先Shapiro Wilk檢驗對計量資料進行正態(tài)性檢驗，使用Levene 檢驗來評估方差齊性，正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗（Mann?WhitneyU）。計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料共160 例患者符合納入排除標準，其中4 例中途退出試驗和2 例患者腸道準備不滿意被剔除，最終納入154 例酗酒患者，每組77例。兩組患者在年齡、性別、BMI、ASA 分級等指標間的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 麻醉和內鏡檢查相關的指標比較觀察組的丙泊酚用量［（278.28 ± 30.77）mgvs.（309.47 ±30.89）mg）］、誘導時間［（26.70 ± 3.00）svs.（46.30± 3.67）s］、蘇醒時間［（9.07±0.99）minvs.（10.64 ±1.10）min］、出院時間［（28.87±3.41）minvs.（34.69± 3.66）min）］明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05）；而兩組在檢查時間方面的比較差異無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）。觀察組的平均SpO2［（95.13±2.01）%vs.（93.12±1.94）%］、內鏡醫(yī)師滿意度［（9.03±0.76）分vs.（7.79±1.03）分］明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05）；而兩組的患者滿意度差異無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）。見表2。

表1 兩組酗酒患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of two groups of alcoholism ±s

表1 兩組酗酒患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of two groups of alcoholism ±s

一般資料年齡（歲）性別［例（%）］男性女性BMI（kg/m2）ASA 分級［例（%）］Ⅱ級Ⅲ級組別觀察組（n=77）52.53±6.49 65（84.4）12（15.6）23.19±2.56 35（45.5）42（54.5）對照組（n=77）53.39±5.39 62（80.5）15（19.5）23.81±2.38 30（39.0）47（61.0）P 值0.06 0.53 0.56 0.42

表2 兩組酗酒患者麻醉和檢查相關指標比較Tab.2 Comparison of related indicators of anesthesia and examination between the two groups of alcoholism±s

表2 兩組酗酒患者麻醉和檢查相關指標比較Tab.2 Comparison of related indicators of anesthesia and examination between the two groups of alcoholism±s

指標 觀察組（n=77）組別對照組（n=77）P 值平均SpO2（%）丙泊酚用量（mg）誘導時間（s）蘇醒時間（min）出院時間（min）檢查時間（min）內鏡醫(yī)師滿意度（分）患者滿意度（分）95.13±2.01 278.28±30.77 26.70±3.00 9.07±0.99 28.87±3.41 18.02±2.40 9.03±0.76 8.99±0.87 93.12±1.94 309.47±30.89 46.30±3.67 10.64±1.10 34.69±3.66 18.51±2.07 7.79±1.03 8.88±0.90<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05 0.18<0.05 0.47

2.3 各時間點的HR、MAP 和RR 比較兩組患者在T0時刻的HR、MAP 和RR 比較差異無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）。麻醉誘導后的T1時刻，兩組HR、MAP 和RR 出現(xiàn)下降，較T0時刻差異均有統(tǒng)計學意義（P< 0.05）。T1～T5時刻，對照組的MAP 較觀察組患者更低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；T1～T6時刻，觀察組患者的HR 均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05）。T1時刻兩組的RR 差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05），其余時間點差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組酗酒患者不同時間點HR、MAP 和RR 的比較Tab.3 Comparison of HR，MAP and RR between the two groups of alcoholism at different time points ±s

表3 兩組酗酒患者不同時間點HR、MAP 和RR 的比較Tab.3 Comparison of HR，MAP and RR between the two groups of alcoholism at different time points ±s

注：與對照組比較，*P<0.05；與T0比較，#P<0.05

組別觀察組對照組時間T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6指標HR（次/min）81.16±8.98 63.99±7.26#*73.70±8.58#*75.56±8.66#*71.10±8.35#*73.90±8.72#*78.96±9.66#*83.32±8.33 70.71±7.43#89.42±7.63#85.32±7.43#79.57±6.81#76.79±6.72#82.69±7.43#MAP（mmhg）81.92±7.04 69.69±6.57#*72.88±6.74#*73.42±5.55#*73.19±4.87#*77.36±5.66#82.53±7.08 82.83±6.98 65.77±5.41#68.47±5.27#66.82±5.25#69.52±5.67#78.06±6.34#82.90±7.01 RR（次/min）17.04±1.90 13.06±1.95#*11.86±1.80#12.64±2.00#12.51±1.99#13.06±2.36#14.12±2.36#17.00±1.89 11.82±1.74#12.14±1.79#13.17±1.85#12.62±1.97#13.69±2.17#14.29±2.27#

2.4 兩組患者出院時NRS 的比較觀察組患者主要為輕度腹痛，程度較輕；而對照組重度腹痛患者明顯多于觀察組，且差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組酗酒患者出院時腹痛的比較Tab.4 Comparison of abdominal pain on discharge from two groups of alcoholism 例（%）

2.5 兩組不良反應的比較觀察組患者總的不良反應發(fā)生率明顯低于對照組患者。兩組患者在低血壓、心動過緩、體動反應、呼吸暫停方面的差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而血管活性藥的使用、惡心嘔吐的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

調查表明［18］每一個酗酒患者都需要內鏡檢查以排除或治療消化道疾病。然而，關于酗酒對麻醉影響的確切機制尚不清楚，多數(shù)研究認為長期飲酒誘導肝藥酶活性增強，增加藥物代謝速率，導致藥效降低［19］；另一方面酗酒使中樞神經系統(tǒng)的γ?氨基丁酸受體（GABA）亞基結構發(fā)生改變、表達下調，從而導致酗酒患者對全身麻醉藥的耐受，敏感性下降［20］。對酗酒患者進行麻醉時，可能需要更多麻醉藥來獲得滿意的效果。右美托咪定作為α2受體激動劑，通過作用于α2受體而非GA?BA 受體產生鎮(zhèn)靜作用，可避免過量麻醉藥物和交叉耐受現(xiàn)象，對心血管系統(tǒng)的影響也較小。在KARANTH等［21］一項研究中發(fā)現(xiàn)使用負荷量的右美托咪定組較丙泊酚組患者出現(xiàn)了顯著的血壓下降；也有研究［22］發(fā)現(xiàn)，與高劑量右美托咪定相比，低劑量右美托咪啶具有相似的臨床效果，但心血管及呼吸功能抑制明顯減少。隨著內鏡技術的快速發(fā)展，內鏡檢查已成為臨床上不可或缺的工具，直視下診斷和治療的優(yōu)勢使得胃腸道疾病得以早發(fā)現(xiàn)、早治療，尤其是酒精相關的胃腸病變。對于此類特殊的患者，麻醉的實施和管理成為了重中之重。目前傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜方法主要圍繞著使用丙泊酚和阿片類藥物，但是酗酒患者的病理生理變化使其難以耐受大劑量丙泊酚，從而產生嚴重副作用；另外，酗酒患者往往對阿片類藥物的耐受，導致效果不佳。本研究探討了應用小劑量右美托咪定在酗酒患者的價值，并得出了具有臨床意義的結論。

表5 兩組酗酒患者的不良反應比較Tab.5 Comparison of adverse reactions between the two groups of alcoholism 例（%）

本研究發(fā)現(xiàn)在同等鎮(zhèn)靜水平下觀察組患者平均SpO2高于對照組，呼吸暫停的發(fā)生率低于對照組，說明觀察組患者的呼吸功能抑制程度較輕，安全性高于對照組鎮(zhèn)靜方案。在MAGAZINE 等［23］的一項關于應用小劑量右美托咪定和咪達唑侖在支氣管鏡檢查的研究中發(fā)現(xiàn)小劑量右美托咪定組患者無一例出現(xiàn)低血氧癥，對比咪達唑侖組有明顯的優(yōu)勢。這與本研究的結果相似。這些發(fā)現(xiàn)可能是由于大劑量和反復追加丙泊酚用于滿足良好的鎮(zhèn)靜，導致呼吸功能的抑制較重；而小劑量右美托咪定不僅提供優(yōu)質的鎮(zhèn)靜效果，且無呼吸功能抑制作用［24］。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組的丙泊酚用量明顯低于對照組的患者。丙泊酚的不良反應呈劑量相關性，一般注藥速度越快，藥量越大，心血管及呼吸功能的抑制作用就越明顯。觀察組聯(lián)合小劑量右美托咪定的應用使酗酒患者在誘導階段更容易達到內鏡檢查所需的鎮(zhèn)靜水平，丙泊酚的需求量也明顯降低。這一結果與JI等人［25］的發(fā)現(xiàn)一致，可能是由于α2腎上腺素能受體激動劑介導的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用與丙泊酚的鎮(zhèn)靜作用相疊加，從而達到所需的鎮(zhèn)靜水平；另一方面，觀察組患者的蘇醒時間及出院時間也較對照組更短，可使內鏡中心的周轉率明顯提高。這與孟靈梅等的研究［26］得出了相同的結論。觀察組的醫(yī)師滿意度高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。這可能因為觀察組患者需要正壓通氣的幾率低，體動反應少［25］，不需要頻頻繁的暫停檢查操作；另一方面，右美托咪定可以抑制胃腸道的蠕動。而兩組的患者滿意度無明顯差異，可能主要因為兩組患者都處于鎮(zhèn)靜狀態(tài)，對外界無感知能力。

本研究還發(fā)現(xiàn)觀察組鎮(zhèn)靜期間各時間點的MAP、RR 變化較對照組更平穩(wěn)，雖然觀察組患者的心動過緩的發(fā)生率高于對照組，但是一般都在50 次/min 以上，通常不需要藥物處理［27］，兩組的阿托品使用率的差異無統(tǒng)計學意義，而觀察組麻黃堿的使用率明顯低于對照組，可以看出小劑量右美托咪定的應用明顯提高了麻醉的安全性。這與多項研究的結果是符合的。

但本研究存在一定的局限性，首先樣本量較少；其次鑒于國內的飲酒文化，男性飲酒數(shù)量明顯多于女性，本研究中同樣出現(xiàn)了男性酗酒患者較多的現(xiàn)象，因此后期臨床試驗應盡可能在女性酗酒患者中開展，以驗證小劑量的右美托咪定的有效性；未進行更長時間的隨訪觀察，后續(xù)的試驗應該增加隨訪時間。未來，仍需要進行多中心，大樣本的前瞻性研究進一步證實。

綜上所述，小劑量右美托咪定能夠改善酗酒患者的鎮(zhèn)靜效果，提供更加有效且安全的鎮(zhèn)靜，降低了不良反應的發(fā)生，加快內鏡中心的周轉率，為臨床上這一特殊人群提出了一個新的治療思路，但對酗酒患者所需的最佳使用劑量仍需進一步的試驗探索。