葉園園， 伍紫炫， 余德釗

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，廣東省第二中醫(yī)院，廣東廣州 510095）

抽動障礙（tic disorders，TD）是一種復(fù)雜的神經(jīng)精神障礙，特征為突發(fā)重復(fù)的、陣發(fā)性、不自主動作或發(fā)聲，其涉及到多處離散肌群的抽動[1]。TD患兒可能因主觀癥狀或者情緒問題（如反應(yīng)性抑郁焦慮和癥狀）等不適而被社會孤立或歧視，嚴(yán)重影響其身心健康和生活質(zhì)量[2]。據(jù)2016年發(fā)布的一項中國TD 兒童薈萃分析表明，我國TD 總患病率為6%，發(fā)病年齡主要集中在8～9歲，并且由于中國人口眾多，TD疾病負(fù)擔(dān)較大[3]。治療方面，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的藥物治療和心理治療均不能完全改善癥狀，且存在藥物治療副作用較大、根治率較低等問題[4]；而一些諸如反復(fù)經(jīng)顱磁刺激的非侵入性技術(shù)，雖然對TD產(chǎn)生了積極效果，但高昂的價格限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用[5]。既往研究[6]表明，中醫(yī)藥在治療小兒抽動障礙方面具有一定優(yōu)勢。廣東省兒科名中醫(yī)余徳釗教授認(rèn)為，該病的發(fā)病，肝風(fēng)是根本，脾壅與肺熱是重要的誘因，故其治療思想為“肝脾肺同調(diào)”，以“調(diào)肝疏脾清肺”為治則，采用自擬的桑葉鉤藤湯治療TD，臨床上?？扇〉昧钊藵M意的療效。同時，耳穴貼壓被認(rèn)為是一種中醫(yī)治療抽動障礙的非藥理和低風(fēng)險療法[7]。因此，本研究采用隨機(jī)對照試驗方法，進(jìn)一步觀察桑葉鉤藤湯配合耳穴貼壓治療兒童TD的臨床療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2018年12月～2019年12月廣東省第二中醫(yī)院兒科收治的60例TD患兒作為研究對象。按就診先后順序，采用隨機(jī)數(shù)字表將患兒隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組各30 例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過廣東省第二中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷和分類標(biāo)準(zhǔn) 參照《精神疾病障礙診斷手冊》第5 版（DSM-V）中有關(guān)抽動障礙診斷[9]：①運動性抽動：突發(fā)咧嘴眨眼等面肌及頸肩四肢等部位肌肉的不自主抽動；②發(fā)聲性抽動：突發(fā)呻吟吼叫等異樣發(fā)音。此外，還可根據(jù)發(fā)病頻率及病程長短分為短暫性抽動障礙（TTD）、慢性抽動障礙（CTD）、抽動穢語綜合征（TS）等3種類型。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)兒科臨床診療指南·抽動障礙》[10]。①有頭、面、四肢、身體抽動或穢語連連等主要癥候；②可伴煩躁易怒、面黃納呆及眠差易驚等次要癥候；③舌質(zhì)淡紅或紅，苔薄白或偏黃膩，脈弦或弦細(xì)滑。

1. 3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述TD 的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在6～17歲；③依從性高，且監(jiān)護(hù)人同意其參加本項研究并簽署知情同意書的患兒。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①依從性欠佳的患兒；②肝豆?fàn)詈俗冃浴⒓￡嚁伆d癇、舞蹈病，或由藥物引起的錐體外系癥狀及病毒感染性腦炎患兒；③患有心、腦、肝、腎等內(nèi)科嚴(yán)重疾病的患兒；④過敏體質(zhì)及對本研究藥物成分不耐受的患兒。

1.5治療方法

1.5.1 觀察組 給予桑葉鉤藤湯配合耳穴貼壓治療。①中藥治療。桑葉鉤藤湯的組成：桑葉10 g，鉤藤10 g，菊花10 g，僵蠶5 g，蟬蛻5 g，黃芩5 g，柴胡5 g，蠶砂5 g，葫蘆茶5 g，連翹5 g，陳皮5 g，甘草5 g。所有中藥均由廣東省第二中醫(yī)院中藥房提供。常規(guī)煎煮2次，將2次煎液混合并濃縮至200 mL 后分2 次服用，每次100 mL。②耳穴貼壓治療。選取肝、脾、腦、交感、心、神門、皮質(zhì)下等耳內(nèi)穴位并以王不留行籽貼壓于相應(yīng)穴位，囑監(jiān)護(hù)人輔助患兒按壓刺激每穴每次2～3 min，每日3～5次。強度以輕刺激量即可，每隔2 d換藥1次，兩耳交替進(jìn)行。

1.5.2 對照組 給予鹽酸硫必利片治療。用法：鹽酸硫必利片（江蘇恩華藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32025477；規(guī)格：0.1 g/片），口服，劑量為5 mg·kg-1·d-1，最大劑量不超過500 mg·d-1，分早晚2 次服用。病情控制后，劑量逐漸減少。

1.5.3 療程 2組患兒均以4周為1個療程，共治療3個療程，療程結(jié)束后評價療效。

1.6觀察指標(biāo)及療效判定

1. 6. 1 耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表（Yale Global Tic Severity Scale，YGTSS）評分 該量表由美國耶魯大學(xué)兒童研究中心制定[10]，共包含三部分內(nèi)容：第一部分為抽搐的主要部位和形式；第二部分為抽動癥狀評分，包括次數(shù)、頻率、強度、復(fù)雜性及對正常行為的干擾等5個維度（每個維度評分0～5分，總分為25分）；第三部分為總體缺損評分（評分在0～5之間，總分為50分）。觀察2組患兒治療前后YGTSS評分及抽動癥狀評分的變化情況。

1. 6. 2 中醫(yī)癥候評分 參照文獻(xiàn)[11]。主癥包括：眨眼皺眉、聳鼻咧嘴、清喉言穢、聳肩搖頭、甩臂動腿；次癥包括：煩躁易怒、面黃納差、眠差易驚。主癥和次癥均按無癥狀、僅有此癥狀、癥狀時有發(fā)生、癥狀頻繁發(fā)生等4個等級分別評為0～3 分。主癥共計15 分，次癥共計12 分。觀察2組患兒治療前后主癥評分和次癥評分的變化情況。

1.6.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)治療前后YGTSS評分計算減分率（score-reducing rate，SRR）：SRR=（治療前YGTSS 評分－治療后YGTSS 評分）/治療前YGTSS 評分×100%，并以SRR 作為療效評價指標(biāo)。治愈：隨訪3 個月，癥狀完全消失且無復(fù)發(fā)，SSR ≥95%；顯效：隨訪3 個月，癥狀明顯改善，67%≤SSR＜95%；有效：癥狀有所改善，33%≤SSR＜67%；無效：癥狀無改善甚或加重，SSR＜33%?？傆行?（治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.6.4 不良反應(yīng)情況 觀察2 組患兒治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，評價2組的安全性。

1.7統(tǒng)計方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 2組抽動障礙患兒治療前后YGTSS評分比較Table 1 Comparison of YGTSS scores in TD children of the two groups before and after treatment （±s，分）

表1 2組抽動障礙患兒治療前后YGTSS評分比較Table 1 Comparison of YGTSS scores in TD children of the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

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表2 2組抽動障礙患兒治療前后各項抽動癥狀評分比較Table 2 Comparison of the scores of tic symptoms of TD children in the two groups before and after treatment （±s，分）

表2 2組抽動障礙患兒治療前后各項抽動癥狀評分比較Table 2 Comparison of the scores of tic symptoms of TD children in the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2 結(jié)果

2. 1 2組患兒基線資料比較觀察組30 例患兒中，男26 例，女4 例；平均發(fā)病年齡（9.12±3.67）歲；平均病程（13.85 ± 7.75）個月；疾病類型：TTD 13例，CTD 12例，TS 5例。對照組30例患兒中，男24例，女6例；平均發(fā)病年齡（8.73±2.54）歲；平均病程（12.52 ± 9.43）個月；疾病類型：TTD 15 例，CTD 10 例，TS 5 例。2 組患 兒的性別、年齡、病程、疾病類型等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明2 組患兒的基線特征基本一致，具有可比性。

2. 2 2組患兒治療前后YGTSS評分比較表1 結(jié)果顯示：治療前，2組患兒YGTSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后各觀察時點，2組患兒的YGTSS 評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），其中觀察組表現(xiàn)為逐漸降低趨勢，而對照組表現(xiàn)為先降低后升高趨勢；組間比較，治療1個療程后，觀察組的YGTSS 評分高于對照組（P＜0.05），但治療2～3個療程后，觀察組的YGTSS評分均低于對照組（P＜0.05）。

2.3 2組患兒治療前后各項抽動癥狀評分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2 組患兒的抽動次數(shù)、頻率、強度、復(fù)雜性和對正常行為的干擾等各項抽動癥狀評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個療程后，2 組患兒的抽動次數(shù)、頻率、強度、復(fù)雜性和對正常行為的干擾等各項抽動癥狀評分均較治療前明顯改善（P＜0.05），且觀察組的改善作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 2組患兒治療前后中醫(yī)主癥評分和次癥評分比較表3 和表4 結(jié)果顯示：治療前，2 組患兒的中醫(yī)主癥評分和次癥評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后各觀察時點，2 組患兒的中醫(yī)主癥評分和次癥評分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組的降低幅度均大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組抽動障礙患兒治療前后中醫(yī)主癥評分比較Table 3 Comparison of the scores of primary TCM symptoms of TD children in the two groups before and after treatment （±s，分）

表3 2組抽動障礙患兒治療前后中醫(yī)主癥評分比較Table 3 Comparison of the scores of primary TCM symptoms of TD children in the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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表4 2組抽動障礙患兒治療前后中醫(yī)次癥評分比較Table 4 Comparison of the scores of secondary TCM symptoms of TD children in the two groups before and after treatment （±s，分）

表4 2組抽動障礙患兒治療前后中醫(yī)次癥評分比較Table 4 Comparison of the scores of secondary TCM symptoms of TD children in the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.5 2組患兒臨床療效比較表5結(jié)果顯示：治療3 個療程后，觀察組的總有效率為96.7%（29/30），對照組為83.3%（25/30）；組間比較，觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.6不良反應(yīng)情況治療過程中，對照組有3 例患兒出現(xiàn)嗜睡、頭暈等不適，觀察組均未見不良反應(yīng)情況發(fā)生。

表5 2組抽動障礙患兒臨床療效比較Table 5 Comparison of the therapeutic effect in TD children of the two groups [例（%）]

3 討論

抽動障礙（TD）在中醫(yī)方面屬于“慢驚風(fēng)”等范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，由此可知，其病位在肝，病機(jī)為肝風(fēng)上擾?，F(xiàn)代兒童面臨學(xué)業(yè)壓力過大、家庭教育過于嚴(yán)苛以及受父母不良情緒影響等諸多因素，使得小兒心情不暢，肝郁氣結(jié)[12]。正如《靈樞·本神》所言：“愁憂者，氣閉塞而不行”及《格致余論》所言：“氣有余便是火”[13]，肝火內(nèi)擾，損傷陰血，筋脈失濡，造成肝風(fēng)內(nèi)動之征，故見抽動頻繁有力，穢語連連。臨床上我們發(fā)現(xiàn)，TD 患兒常兼有腹脹、不思食等，結(jié)合小兒脾胃素弱和乳食不知自節(jié)、脾胃易傷的特點，余徳釗教授認(rèn)為此為土氣不疏、土虛木亢而產(chǎn)生的脾虛蘊熱之象。同時，由于嶺南地區(qū)兒童體質(zhì)多虛多濕，常出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等風(fēng)邪犯肺癥狀，外邪與內(nèi)濕相夾而導(dǎo)致呼吸道反復(fù)感染，從而引起TD患兒抽動癥狀的加重或復(fù)發(fā)?；诖?，余徳釗教授認(rèn)為，因小兒肺臟嬌嫩，寒溫不知自調(diào)，肺衛(wèi)易損，復(fù)感風(fēng)溫外邪后，外風(fēng)引動內(nèi)風(fēng)而導(dǎo)致抽動反復(fù)。此觀點與既往研究已證實的“TD 患兒與感染鏈球菌后的自身免疫反應(yīng)相關(guān)”觀點不謀而合[14]。因此，TD 的病機(jī)可概括為：肝風(fēng)是根本，脾壅與肺熱是重要的誘因，進(jìn)而導(dǎo)致其病情的反復(fù)難愈。故余徳釗教授認(rèn)為治療應(yīng)求其本，“肝肺脾并調(diào)”是其主要治則。

耳穴貼壓是臨床常用的中醫(yī)特色療法，能刺激并增強迷走神經(jīng)的傳入沖動，降低去甲腎上腺素等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)水平，調(diào)節(jié)多巴胺、血清素和γ-氨基丁酸等中樞神經(jīng)遞質(zhì)的含量，進(jìn)而起到鎮(zhèn)靜止抽、緩解焦慮等功效[15]。近年來，由于耳穴貼壓具有簡便、易學(xué)、安全、價廉等特點，常被用于TD 患兒的輔助治療，結(jié)果顯示其療效甚佳[16]。刁本恕教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗，認(rèn)為兒童TD 采用內(nèi)外治法配合療效甚好，不應(yīng)拘泥于單一療法[17]。

余徳釗教授經(jīng)過長期的臨床探索，自擬了肝脾肺同調(diào)的經(jīng)驗方桑葉鉤藤湯，對嶺南TD患兒消除癥狀療效甚佳。方中桑葉、鉤藤皆可清肝疏風(fēng)、平肝止痙，互為君藥，而前者善散風(fēng)熱泄肺熱，后者功偏清熱平肝，二者相配外風(fēng)可散，內(nèi)風(fēng)得平，共奏祛風(fēng)疏邪之功效。臣以菊花，與君藥桑葉配伍可清肺熱以達(dá)平肝之效，使金水充足以制木旺。此外，余徳釗教授認(rèn)為TD患兒常由外風(fēng)誘發(fā)而引動肝風(fēng)上逆，故取桑葉、菊花輕揚之性，以達(dá)清利頭目之效。蟬蛻可散風(fēng)熱祛內(nèi)風(fēng)而止痙，僵蠶善治小兒慢驚及痙攣挾熱，兩藥均入肺肝二經(jīng)，氣味俱薄，輕浮而升，治療外風(fēng)客喉、肝風(fēng)內(nèi)動所致發(fā)聲性抽動療效甚佳。黃芩苦寒清熱，得柴胡以條達(dá)肝氣，既可清肝經(jīng)之火熱，又可防苦寒降泄之太過，使肝氣之郁化于無形而火邪無復(fù)存在。蠶砂屬火性燥，祛風(fēng)化濁除濕，葫蘆茶善清脾胃之蘊熱，共奏利濕疏土之功效；又因肝氣久郁化火，母病及子，故連翹可清心肝之火、達(dá)安神之效；陳皮可佐制諸藥過于寒涼，防礙脾運化。此四味互佐，既可增該方清肝疏脾之效，又不致寒涼傷陽之嫌。炙甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方合用，可輕清上逆之肝風(fēng)，使得氣郁化火的TD患兒肝調(diào)、脾疏、肺清而動止。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，TD 可能是鏈球菌抗體與神經(jīng)元抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，引起患者基底神經(jīng)節(jié)和大腦皮層神經(jīng)元的多巴胺受體的失調(diào)，進(jìn)而產(chǎn)生持續(xù)性的神經(jīng)炎癥所致[18]。此外，鏈球菌感染可通過選擇特定的細(xì)菌菌株，令TD患兒的腸道微生物群失穩(wěn)，從而使機(jī)體處于促炎狀態(tài)，并刺激神經(jīng)元而加重抽動。一項研究證實了“神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者存在腸道生物失調(diào)”的觀點，并提出了“腸腦軸”概念作為神經(jīng)炎癥的來源[19]?？梢妰和疶D 的發(fā)生與腦神經(jīng)失調(diào)、腸菌群紊亂、自身免疫降低后感染鏈球菌等有關(guān)。從現(xiàn)代藥理來看，本方可從以下3個方面發(fā)揮療效。一是調(diào)節(jié)腦神經(jīng)。鉤藤的有效成分鉤藤生物堿可作為多巴胺受體拮抗劑，發(fā)揮調(diào)節(jié)中樞，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，抗肌肉抽搐痙攣作用[20]；其與含抗神經(jīng)炎及抗氧化的乙酰多巴胺二聚體成分的蟬蛻[21]和對神經(jīng)系統(tǒng)有營養(yǎng)保護(hù)作用的僵蠶[22]合用而組成的復(fù)方治療小兒抽動癥有確切療效[23]。二是調(diào)節(jié)腸道。葫蘆茶在抗炎、保肝、抑菌的同時亦可改善消化代謝[24]；陳皮中的多甲氧基黃酮物可通過控制HNF4-α 表達(dá)水平以及上調(diào)claudin-7 的表達(dá)水平來維持腸黏膜屏障的完整性[25]。三是抗炎和提高免疫。桑葉提取物新綠原酸可介導(dǎo)AMPK/Nrf2 信號通路以抵御鏈球菌引起的炎癥反應(yīng)[26]；連翹酯苷可通過免疫細(xì)胞中的RLRs信號通路發(fā)揮抗炎作用，且可誘生α干擾素（IFN-α）參與免疫調(diào)節(jié)[27]；柴胡皂苷A 能下調(diào)NF-KB 信號通路，選擇性減弱肺中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞募集以發(fā)揮抗炎作用[28]。

本研究結(jié)果表明，隨著療程的延長，觀察組YGTSS評分逐漸降低，而對照組治療4周后迅速下降，隨后又開始回升，說明桑葉鉤藤湯配合耳穴貼壓治療TD的療效持續(xù)、穩(wěn)定、可靠，鹽酸硫必利短期療效明顯但不穩(wěn)定，由于TD易復(fù)發(fā)，重復(fù)或連續(xù)使用鹽酸硫必利易逐漸降低其療效。治療3 個療程后，2 組患兒的YGTSS 評分、抽動嚴(yán)重程度評分、中醫(yī)癥候評分均有不同程度的改善，且觀察組的改善作用均優(yōu)于對照組。可見，觀察組對抽動障礙的治療涉及更多方面，不僅可以治療各類型抽動，還能緩解其伴隨癥狀如煩躁、納差等，使得TD 患兒反復(fù)、多變的臨床癥狀得以緩解。桑葉鉤藤湯在辨證論治基礎(chǔ)上肝脾肺同調(diào)，使得機(jī)體整體陰陽趨于平衡，而耳穴貼壓有助于鞏固療效、改善預(yù)后。本研究結(jié)果表明，該療法具有療效顯著、價格低廉、不良反應(yīng)少等諸多優(yōu)勢。

綜上所述，桑葉鉤藤湯配合耳穴貼壓治療兒童抽動障礙，可能與調(diào)節(jié)TD患兒的腦神經(jīng)、穩(wěn)定患兒的腸道菌群、提高患兒的免疫及抗炎機(jī)能等有關(guān)，從而能更加穩(wěn)定有效地改善TD患兒抽動癥狀，降低YGTSS 評分和減少不良反應(yīng)發(fā)生。但本研究仍有其局限性，如觀察時間相對較短、樣本量相對較少，以及尚未涉及該療法的作用機(jī)制研究等。因此，確切的結(jié)論有待今后進(jìn)一步深入研究。