陸麗紅 楊小毛 吳 辰 魏云海

胃癌是一種致死率很高的惡性腫瘤[1]。臨床上多選擇內(nèi)鏡下切除早期胃癌腫瘤，其可切除性由多種因素決定，如腫瘤位置、直徑、浸潤(rùn)深度、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。各項(xiàng)因素對(duì)臨床治療效果具有決定性作用，是預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)的靶目標(biāo)之一[2]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是一種復(fù)雜的惡性行為，涉及一系列生物學(xué)過(guò)程，包括相鄰細(xì)胞粘附性降低、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解和淋巴管滲透等[3]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與胃癌的治療反應(yīng)、局部復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期生存有直接關(guān)系[4]。本文通過(guò)回顧性分析胃癌患者資料，構(gòu)建淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的列線圖，評(píng)估患者預(yù)后，為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析85 例胃癌患者的臨床資料。在85 例胃癌患者中，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者28 例（32.94%），其中男10 例（35.71%），女18 例（64.29%）；年齡>60 歲15 例（53.6%），≤60 歲13 例（46.4%）；死亡病例3 例（10.7%）；腫瘤位于賁門和胃底7 例（25.0%），胃體14 例（50.0%），幽門部和胃竇部5 例（17.9%），腫瘤位置超過(guò)胃1/3 2 例（7.1%）；腫瘤直徑≤4cm 22 例（78.6%），>4cm 6 例（21.4%）；浸潤(rùn)深度在黏膜下層T1 3 例（10.7%），位于肌層或漿膜下層T2 14 例（50.0%），穿透漿膜層T3 6 例（21.4%），浸及臨近組織或器官T4 5 例（17.9%）；侵犯脈管8 例（28.6%），未侵犯脈管20 例（71.4%）；病理類型：結(jié)節(jié)性16 例（57.1%），潰瘍局限性9 例（32.1%），浸潤(rùn)潰瘍性2 例（7.1%），彌散浸潤(rùn)性1 例（3.6%）；高分化程度10 例（35.7%），中分化程度8 例（28.6%），低分化程度9 例（32.1%），未分化1 例（3.6%）；潰瘍性病例17 例（60.7%），無(wú)潰瘍11 例（39.3%）。見(jiàn)表1。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，添加合適的標(biāo)簽，對(duì)不同的數(shù)據(jù)進(jìn)行合適的自動(dòng)編碼。各個(gè)因素的比較通過(guò)單因素和多因素分析，分析各類因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的卡方與顯著性分析，將單因素分析中有明顯顯著性的因素（P<0.05）與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行列線圖風(fēng)險(xiǎn)分析，使用R 語(yǔ)言中rms 庫(kù)的線性回歸模型，根據(jù)各項(xiàng)因素評(píng)分總分大小，從而得到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的百分比；通過(guò)淋巴結(jié)風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算ROC 曲線，得到性別、脈管侵犯、病理類型、是否潰瘍還有自身風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型建立五條曲線。ROC 計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所建模型預(yù)測(cè)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性，當(dāng)ROC 曲線下面積（AUC）最大時(shí)，對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)閾值使模型具有最佳的敏感性和特異性。得到敏感性數(shù)值和特異性數(shù)值，并計(jì)算AUC。接著通過(guò)這幾個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素與生存時(shí)間建立COX 回歸模型，得到危險(xiǎn)因素與生存時(shí)間之間的生存率列線圖模型。

2 結(jié)果

2.1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)危險(xiǎn)因素分析 通過(guò)對(duì)所有變量的單因素和多因素分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與性別、脈管浸潤(rùn)、病理類型、是否潰瘍型有關(guān)（P 均<0.05），見(jiàn)表1-2。

2.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型 根據(jù)列線圖分析建立的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型總分為260 分（見(jiàn)圖1），并根據(jù)這四項(xiàng)因素建立生存風(fēng)險(xiǎn)的模型，觀測(cè)其生存期。風(fēng)險(xiǎn)模型包括性別（52 分），脈管侵犯（32分），病理類型（100 分），潰瘍型（2 分），當(dāng)分值達(dá)到260 分時(shí)，準(zhǔn)確率達(dá)到95%以上。結(jié)果顯示，病理類型是最危險(xiǎn)因素，在單因素分析中，當(dāng)P=0.00 時(shí)，隨著病理類型逐漸向結(jié)節(jié)型轉(zhuǎn)變，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)就越大，分值就越高。性別上，男性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)比女性相對(duì)高，脈管未侵犯的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大于脈管侵犯，病理類型風(fēng)險(xiǎn)程度從高到低為：結(jié)節(jié)型、潰瘍局限型、浸潤(rùn)潰瘍型和彌漫浸潤(rùn)型。潰瘍型的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高于未潰瘍。為了驗(yàn)證此模型，我們建立了受試者工作曲線ROC 來(lái)評(píng)估此模型（見(jiàn)圖2），我們根據(jù)這個(gè)列線圖模型，同時(shí)增加了性別、脈管侵犯、病理類型、潰瘍型，一共五個(gè)因素的ROC 曲線，可以看到都在參考線之上，證明這五個(gè)因素都值得參考。風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型在ROC 曲線中可知敏感性為0.83，特異性為0.59，AUC 為0.785。列線圖閾值為126 分，當(dāng)患者高于這個(gè)分?jǐn)?shù)后，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

表1 85 例胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素分析

表2 85 例胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多因素分析

圖1 85 例胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估列線圖模型

圖2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的列線圖模型與其他參數(shù)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的受試者工作特征曲線（ROC）及曲線下面積（AUC）

2.3 胃癌患者生存率模型 在預(yù)測(cè)生存率模型中，我們采用脈管侵犯、病理類型、潰瘍型這三個(gè)獨(dú)立的高危險(xiǎn)因素來(lái)建立模型（見(jiàn)圖3），我們預(yù)測(cè)了胃癌患者2、3、4 年存活率。分值越大說(shuō)明患者的存活概率就越低，從列線圖模型上可以看到病理類型同樣也是一個(gè)影響生存時(shí)間的決定性因素，是否潰瘍所帶來(lái)的影響大于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的數(shù)值，隨著分值的增加，存活率逐漸變小。脈管浸潤(rùn)患者得分相對(duì)更高，病理類型分值從高到低為：浸潤(rùn)潰瘍型、彌漫浸潤(rùn)型、潰瘍局限型和結(jié)節(jié)型。未潰瘍患者得分相對(duì)于潰瘍型患者更低，而且隨著時(shí)間增加，2 年存活率>80%，風(fēng)險(xiǎn)降低，而3 年存活率>50%，4 年存活率>30%，相對(duì)來(lái)說(shuō)極低。

圖3 85 例胃癌患者淋巴結(jié)生存率列線圖模型

3 討論

胃癌是臨床最常見(jiàn)的惡性腫瘤，腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲是導(dǎo)致死亡的重要原因，腫瘤細(xì)胞淋巴管和血管的形成則是導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)。

研究表明，胃癌的橫斷面位置與長(zhǎng)期生存有關(guān)[5-6]。胃癌癌變侵犯位置預(yù)測(cè)預(yù)后較差，特別是在胃癌T期較深的患者。本研究發(fā)現(xiàn)，胃體腫瘤導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率更大，但是腫瘤位置與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的顯著性差異較小。

腫瘤來(lái)源的外泌體在腫瘤微環(huán)境建立中起著重要的作用[7-8]。脈管侵犯與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)存在顯著相關(guān)性。列線圖模型顯示，脈管未侵犯患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大于脈管侵犯患者，但此項(xiàng)總分相對(duì)較低。

神經(jīng)侵犯是胃癌局部擴(kuò)散的重要途徑之一，預(yù)后不良。Netrin-1（NTN1）是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中首次發(fā)現(xiàn)的軸突誘導(dǎo)分子[9]。其在惡性腫瘤的進(jìn)展中起著重要的作用，如侵襲。但是在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)上影響較小。

研究表明，Borrmann Ⅰ型胃癌的復(fù)發(fā)率高于Borrmann Ⅱ型和Ⅲ型，但與總生存率無(wú)差異[10]。本研究顯示，隨著病理類型逐漸向結(jié)節(jié)型轉(zhuǎn)變，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增大，列線圖顯示分值越高。說(shuō)明病理類型對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)有決定性的影響。

早期胃癌潰瘍的存在對(duì)內(nèi)鏡切除的可行性具有重要影響，目前僅有少數(shù)研究探討了早期胃癌內(nèi)鏡潰瘍的臨床病理意義[11]。研究表明，潰瘍性EGC 較非潰瘍性EGC 表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性[12]。本研究將這一因素列入淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和生存率的列線圖模型，發(fā)現(xiàn)潰瘍型患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)要高于未潰瘍型，并且潰瘍型患者生存率更低。

總之，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與性別、脈管浸潤(rùn)、病理類型、是否潰瘍型有關(guān)。建立淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和生存率模型，有利于對(duì)胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)，以便于臨床指導(dǎo)胃癌患者治療方案選擇及預(yù)后評(píng)估。