王璐 江燕 陳海燕 張成祖 張慶華（甘肅省婦幼保健院 甘肅 蘭州 730000）

1.臨床資料

患兒，男，3 月，主因“嘔吐、腹瀉3 天，呻吟1 天，心跳呼吸驟停1 次”于2019 年10 月22 日收住入院?；純河谌朐呵?d 無明顯誘因出現(xiàn)嘔吐、腹瀉，嘔吐物為胃內容物，為非噴射狀嘔吐，大便呈黃色稀水便，量中，7 ～8 次/d，無發(fā)熱、抽搐等癥，家屬予以“午時茶顆?！敝委煟匆娒黠@好轉。于入院前1d 出現(xiàn)呻吟，精神反應欠佳，就診于當?shù)蒯t(yī)院，就診過程中患兒家屬發(fā)現(xiàn)患兒顏面部青紫，呼之不應，門診醫(yī)生立即查看患兒發(fā)現(xiàn)心跳呼吸驟停，立即予以心肺復蘇，查血糖：0.23mmol/L，靜脈推注高糖等治療，患兒心跳呼吸恢復，為進一步診治，急診120 轉入我院?；純河幸桓绺纾錾?d 后不明原因夭折。

體格檢查：體溫：36.7℃，脈搏：128 次/min，呼吸19 次/min，血壓87/66mmHg（1mmHg=0.133kPa），神志清，精神反應差，皮膚黏膜蒼白，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，頸軟，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心率128 次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹軟，肝臟肋下3cm，質軟，脾臟肋下未觸及，腸鳴音活躍，神經系統(tǒng)未查及異常。

入院后查血糖明顯降低、中度貧血、低蛋白血癥、心肌酶異常、低纖維蛋白原、電解質異常、血氨升高、肝功能異常（表1），PCT 升高，C 肽、胰島素、甲功、腎上腺皮質功能正常。胸片提示雙肺滲出性病變。心臟彩超：左室壁略增厚，心包腔積液（少量），卵圓孔未閉，房水平左向右分流，二、三尖瓣反流（少量），左右室收縮及舒張功能正常，肺動脈壓未見明顯異常。頭顱MRI提示右室頂葉異常信號影，多考慮局灶性腦損傷。先心CTA：左位心，心室大動脈連接一致，心包積液，雙肺多發(fā)節(jié)段性實變，肝臟密度彌漫性減低，呈“重度脂肪肝”表現(xiàn)。血串聯(lián)質譜提示游離肉堿及蛋氨酸偏高，多項?；鈮A指標異常（表2）。尿氣象質譜未見明顯異常。

入院后給予抗感染、糾正低血糖、保肝、輸注白蛋白、糾正凝血功能異常、降血氨、營養(yǎng)支持等對癥治療，于入院當天凌晨再次出現(xiàn)呼吸心跳下降，意識模糊，立即予以氣囊加壓給氧、氣管插管，查血氣血糖測不出，給予高糖靜脈推注，患兒心跳呼吸恢復。之后仍有反復類似癥狀發(fā)作。于11 月6 患日兒出現(xiàn)心跳呼吸驟停，搶救無效，宣布死亡。死亡前留取的基因檢測報告提示為極長鏈?；o酶A 脫氫酶缺乏癥（圖1）。

表1 主要的實驗室檢查

表2 血串聯(lián)質譜檢測結果

圖1 基因檢測結果

2.討論

極長鏈?；o酶A 脫氫酶（very long chain acy-CoA dehydrogenase，VLCAD）可催化14 ～20 個碳原子的長鏈脂肪酸，是線粒體脂肪酸β 氧化第一步的關鍵酶，線粒體脂肪酸β 氧化是心臟、肝臟、骨骼肌等臟器組織能量供應的主要來源，當VLCAD 缺乏時可引起線粒體長鏈脂肪酸氧化障礙，導致機體臟器能量供應障礙而引起各種各樣的臨床表現(xiàn)[1-3]。根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴重程度，目前將VLCADD 分為3 個亞型，即嚴重型（心肌病型）、中間型（肝型）、輕型（肌病型）[4]。心肌病型常為新生兒及嬰兒早期發(fā)病，常有心肌受累，發(fā)病兇險，導致肥厚性或擴張型心肌病，心包積液，低血糖、呼吸困難、喂養(yǎng)困難、發(fā)紺、意識障礙、瑞士綜合征，嚴重可出現(xiàn)新生兒猝死[5]。本例患兒為此型，表現(xiàn)為反復低血糖、呼吸心跳下降、心包積液、肝功能異常、顱腦損傷、心肌酶明顯升高，誤診為瑞士綜合征，最終因循環(huán)呼吸衰竭死亡。有研究發(fā)現(xiàn)低血糖及運動可誘發(fā)呼吸功能不全，病因可能為能量缺乏及呼吸肌無力共同引起[6]。該患兒反復呼吸心跳下降，可能與此有關。肝型主要為嬰兒后期或兒童期發(fā)病，主要表現(xiàn)為反復發(fā)作性低血糖及肝功能異常，很少伴有心肌損害，經早期治療預后較好。肌病型主要在青少年至成年發(fā)病，癥狀輕，常為劇烈運動，感染、饑餓、酗酒后發(fā)生橫紋肌溶解，肌紅蛋白尿、代謝性酸中毒、甚至出現(xiàn)腎衰竭，可伴有肌無力、肌痛或肌肉痛性痙攣。

新生兒篩查使用MS-MS 可確診VLCADD[7-8]，血片主要為代謝產物包括C14:1、C14:2、C14、C12:1 升高，其中以C14:1 升高最為明顯[9]，因此將此項指標大于1μoml/l 作為診斷VLCADD的重要代謝指標[10]。但該指標在其他脂肪酸代謝性疾病、生理性酮癥也可升高，在非應激期間或已進食、靜脈輸注葡萄糖的患兒及臨床癥狀輕微的患兒中也可出現(xiàn)假陰性。故需要行基因檢測進一步明確。該患兒串聯(lián)質譜提示存在多項肉堿代謝異常，但升高不明顯，可能與前期患兒禁食水，靜脈輸注葡萄糖有關，最終行基因檢測明確診斷。

VLCADD 是由ACADVL 突變所致，ACADVL 位 于染色體17P13.1，長約5.4KB，內含20 個外顯子，編碼655 個氨基酸多肽[11]，該基因的基因型與VLCADD表現(xiàn)型之間存在明顯相關性[12]。無義突變多見于臨床癥狀危重的患兒，無以突變導致酶活性完全喪失，從而引發(fā)患兒的心肌病變，肝臟異常及難以糾正的代謝紊亂，錯義突變多見于嬰幼兒時期起病的患兒，多見于肝型及肌病型，癥狀輕微[13-14]。本例患兒為無義突變，臨床表現(xiàn)危重，與之相符。ACADVL 突變譜高度異質[15]，臨床意義不明的新變異位點不斷檢出，本例患兒基因檢測結果：ACADVL（NM_000018；exon7）：c.553G ＞A；P.（G185S）（雜合）和ACADVL（NM_000018） EX：c.1733dupT；p.（M578Ifs*14）；（雜合），為復合雜合突變。父親：ACADVL（NM_000018） EX：c.1733dupT；p.（M578Ifs*14）；（雜合），母親ACADVL（NM_000018；exon7）：c.553G ＞A；P.（G185S）（雜合）。其中C.1733dupT 為無義突變、c.553G ＞A（編碼區(qū)第553 號核苷酸由鳥嘌呤變?yōu)橄汆堰剩?，導致?85 號氨基酸由甘氨酸變?yōu)榻z氨酸?；純荷鲜鲎儺惙謩e遺傳自父母，其父母均只有攜帶其中1 個雜合變異，為復合雜合突變。該患兒突變位點（C.1733dupT）為新位點突變，文獻數(shù)據(jù)庫未有該位點的相關報導。其父母再生育時仍有25%幾率生育同樣患兒，建議患兒家屬再次生育時來我院遺傳中心咨詢，后續(xù)予以三代試管嬰兒（PGT-M）助孕或者自然受孕后產前診斷，以降低出生缺陷。

VCLADD 的治療主要包括避免進食、感染、勞累，給予高碳水化合物和低脂飲食，限制長鏈脂肪酸的攝入，輔以中鏈甘油三酯（medium-chain triglycerides，MCT），補充肉堿，短期應用可以促進酮體生成和減少空腹低血糖的發(fā)生，但過多 則會促進長鏈?；鈮A的生成和蓄積，對機體產生毒性作用，其使用目前仍存在爭議[16]。動態(tài)監(jiān)測體內肉堿及酰基肉堿水平有助于調整治療方案中肉堿的供給及脂肪配比，對于監(jiān)測治療效果，改善預后有極其重要的作用。動物實驗表明在運動前補充酮酯對VCLADD 患者有益處，但仍需進一步臨床證實[17]。

總之VCLADD 為常染色體隱性遺傳性疾病，若臨床出現(xiàn)高度可疑患兒時，如新生兒篩查試驗異常提示VLCAD 缺乏；嚴重的早發(fā)性肥厚或擴張型心肌病，心包積液和心律不齊伴有肌張力低下，肝腫大和間歇性低血糖；嚴重的早發(fā)多器官衰竭；肝腫大、肝功能不全及反復的低血糖，但無心肌病，實驗室檢查可能有轉氨酶升高或肝合成功能障礙；運動不耐癥，肌肉痙攣和/或疼痛以及因劇烈運動，禁食，受冷或發(fā)燒引起橫紋肌溶解導致的間歇性肌病，間歇性升高的肌酸磷酸激酶（CK）等，應及早行串聯(lián)質譜檢測及基因檢測，及早行相關治療，對基因診斷患者可為 VLCADD 患者家庭提供產前診斷和遺傳咨詢。。