張 燕，張豐林，唐 煒，李 敏

（安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院腫瘤科，安徽 馬鞍山 243000）

腫瘤治療時(shí)代已經(jīng)進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，但精準(zhǔn)醫(yī)療目標(biāo)人群仍有為相關(guān)靶基因改變?nèi)巳?，且在我們中?guó)，一個(gè)發(fā)展中國(guó)家，高額醫(yī)療費(fèi)用仍讓不少患者望而卻步。三氧化二砷是砒霜主要成分，70年代后，我國(guó)學(xué)者單用其注射液用于急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療取得顯著療效，許多學(xué)者嘗試將其用于其它惡性腫瘤的治療。隨著研究的不斷深入，證明三氧化二砷具有良好的抗腫瘤作用，而且被廣泛應(yīng)用于白血病、骨髓瘤、肝癌等腫瘤的治療，取得了良好的臨床效果。大量體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)研究證明，三氧化二砷對(duì)實(shí)體瘤同樣有顯著治療效果，但在多種實(shí)體瘤中臨床療效仍無(wú)大規(guī)模臨床研究加以驗(yàn)證。本項(xiàng)目將三氧化二砷應(yīng)用于多種復(fù)發(fā)難治性實(shí)體腫瘤，觀察其療效及相關(guān)毒副反應(yīng)，擬為腫瘤患者提供一種有效且經(jīng)濟(jì)治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年9月-2018年9月期間，在我院治療的復(fù)發(fā)難治性腫瘤患者35例為研究對(duì)象，男性19例，女性16例，平均年齡為46.3±12.9歲。疾病類型：胃癌2例，肺癌2例，乳腺癌4例，結(jié)腸癌4例，胰腺癌2例，膽管癌2例，卵巢癌1例，肝癌18例。均經(jīng)病理確診，且均為Ⅳ期腫瘤患者，其中肺轉(zhuǎn)移20例，肝轉(zhuǎn)移19例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例，骨轉(zhuǎn)移7例。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均接受二線及二線以上藥物治療后失??；②預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；③均簽署知情同意書(shū)；④ECOG PS 0-3分。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神疾病、嚴(yán)重肝腎功能障礙、認(rèn)知障礙、心肺功能不全、心血管疾病者及孕期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

所有患者均接受三氧化二砷治療，0.1 mg/(kg.d)，加入生理鹽水或5%葡萄糖注射液250 ml中，靜脈滴注d1-10，21 d一周期，期間給予最佳支持治療及不良反應(yīng)對(duì)癥處理等。兩周期后評(píng)估療效。

1.4 觀察指標(biāo)

參照實(shí)體腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)患者治療效果。完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。統(tǒng)計(jì)用藥期間患者血液毒性與非血液毒性發(fā)生率，包括骨髓抑制、肝腎功能損傷、乏力、皮膚反應(yīng)、心臟毒性等用藥相關(guān)性不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

經(jīng)治療，35例患者中，ORR為5.7%，DCR為37.1%，見(jiàn)表1。

2.2 不良反應(yīng)

談及三氧化二砷，即砒霜，毒性讓人堪憂，但非胃腸道給予治療，毒副反應(yīng)相對(duì)不高，此研究中觀察毒性如下：少數(shù)患者（7例，20%）出現(xiàn)皮膚粗糙，色素沉著，瘙癢等不適，給予局部外抹治療后均好轉(zhuǎn)；胃腸道反應(yīng)出現(xiàn)頻率較高（26例，74.3%），表現(xiàn)惡心嘔吐、味覺(jué)改變，多Ⅰ～Ⅱ度，對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)，不影響療程；部分患者（8例，22.9%）出現(xiàn)肝功能輕度異常，給予保肝治療后好轉(zhuǎn)，未發(fā)現(xiàn)腎功能異?；颊撸还撬枰种朴袃衫霈F(xiàn)Ⅲ度白細(xì)胞減少，給予升白細(xì)胞處理后好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)感染。一例患者出現(xiàn)輕度ST-T改變。

表1 各復(fù)發(fā)難治性腫瘤療效（n）

3 討 論

三氧化二砷用于臨床治療已經(jīng)有多年歷史，有毒性的藥物合適劑量就是好藥。做為傳統(tǒng)老藥，抗腫瘤作用機(jī)制仍不明確，仍有不少學(xué)者不斷探索，通過(guò)大量臨床前研究及臨床實(shí)踐，探索及在抗腫瘤治療中的作用及機(jī)制。

三氧化二砷有多種抗腫瘤機(jī)制：①其所含的砷離子能與體內(nèi)酶蛋白中的羥基和巰基結(jié)合，致DNA合成及修復(fù)異常；②腫瘤有著不同與正常細(xì)胞的分化行為，有研究發(fā)現(xiàn)[1]三氧化二砷對(duì)人鼻咽低分化鱗癌細(xì)胞有誘導(dǎo)分化作用，改善腫瘤細(xì)胞惡性生物學(xué)特性。③多項(xiàng)臨床前研究顯示[2-4]三氧化二砷有促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞凋亡作用。④血管新生與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)三氧化二砷可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等作用，并且在胃癌細(xì)胞株中[5-6]證實(shí)三氧化二砷可將腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體表達(dá)下調(diào)，從而達(dá)到抑制腫瘤新生血管生成作用。⑤多藥耐藥是腫瘤治療過(guò)程中棘手而現(xiàn)實(shí)存在問(wèn)題，三氧化二砷與鉑治療卵巢癌[7]，發(fā)現(xiàn)可提高鉑類藥物抗腫瘤活性。

由于三氧化二砷具有多種抗腫瘤作用機(jī)制，不斷有學(xué)者探索其在實(shí)體腫瘤中的療效，并取得一定臨床療效。三氧化三砷對(duì)于晚期肝癌患者可改善癥狀及疼痛[8]，并延長(zhǎng)患者的總生存[9]。同時(shí)，胰腺癌[10]、黑色素瘤[11]、直腸癌[12]、食管癌[13]、腎癌[14]，胸腺瘤[15]等瘤種中均有一定療效，且毒副反應(yīng)輕微，是一種有前景且經(jīng)濟(jì)的抗腫瘤藥物。

但目前臨床研究樣本量仍較少，經(jīng)驗(yàn)不足。復(fù)發(fā)難治性實(shí)體瘤在臨床中無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，且多種治療效不佳，因此進(jìn)行此項(xiàng)臨床研究擬觀察三氧化二砷對(duì)難治性實(shí)體瘤的臨床療效及安全性。我們觀察到三氧化二砷注射液有一定臨床抗腫瘤作用，且可緩解部分患者癌痛，有一定臨床療效。同時(shí)毒副反應(yīng)主要有惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、皮膚不適及肝功能損傷，對(duì)癥處理均可改善。

當(dāng)然本研究例數(shù)少，病種較雜，但仍可看出三氧化二砷臨床應(yīng)用中的曙光，可進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，并分瘤種進(jìn)一步觀察。