陳進 單守杰 劉志忠 張俊杰 金國珍

215600 張家港市中醫(yī)醫(yī)院心內科(陳進)；210006 南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院心內科(單守杰、劉志忠、張俊杰、金國珍)

既往研究顯示，急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome ，ACS)通常由易損斑塊破裂和隨后的血栓性閉塞引起。有學者提出，ACS患者可能有多個易損斑塊，包括罪犯病變和非罪犯病變[1]。ACS患者的非罪犯斑塊的組織特征可能影響隨后的心血管事件風險。目前，臨床上主要通過血管內超聲(intravascular ultrasound，IVUS)、光學相干斷層顯像(optical coherence tomography，OCT)和冠狀動脈血管鏡來在體識別斑塊的組織學成分[2]。然而，傳統(tǒng)灰階IVUS很難區(qū)分和量化斑塊的組織學成分的差異，因此衍生出一些新型的血管內超聲后處理技術，如虛擬組織學(virtual histology，VH)-IVUS，集成反向散射(integrated backscatter，IB)-IVUS以及彩色編碼(iMAP)-IVUS，能夠在體分析斑塊組成成分，識別不同類型的斑塊[3]。目前，應用iMAP-IVUS來檢測ACS患者非罪犯病變的組織特征的研究甚少，因此我們使用iMAP-IVUS來識別和比較ACS患者和穩(wěn)定性心絞痛(stable angina pectoris，SAP)患者的非罪犯病變組織學成分的差異。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究是一項單中心觀察性研究，納入自2014年5月至2016年10月在南京市第一醫(yī)院心臟中心計劃行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的152例患者，根據(jù)入院時臨床診斷分為ACS組(62例)和SAP組(90例)，共檢出164處非罪犯病變，其中ACS組有68處，SAP組有96處。納入標準：年齡>18歲；ACS包括急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)和不穩(wěn)定性心絞痛(unstable ungina pectoris，UAP)，AMI定義為肌酸激酶同工酶升高超過參考值上限兩倍以上和持續(xù)性胸痛超過30min或者新出現(xiàn)心電圖改變，UAP定義為惡化勞力性心絞痛或者靜息性心絞痛；SAP定義為心絞痛發(fā)作的程度、頻度、性質及誘發(fā)因素在數(shù)周內無顯著變化。排除標準：有晚期腎功能不全或接受血液透析；有家族性高脂血癥；嚴重肝病的患者；病變處有中重度鈣化；鈣化弧度超過90°以上的斑塊；行冠狀動脈旁路移植術；有嚴重左主干病變。本研究得到南京市第一醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者在PCI前動脈內接受普通肝素(100～120 U/kg)，均采用橈動脈途徑，首先植入藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)治療罪犯病變，然后對非罪犯病變行IVUS檢查。非罪犯病變定義為冠狀動脈造影定量分析(quantitative coronary angiography，QCA)測量管腔直徑狹窄小于<50%的病變、長度≥10 mm、且距離罪犯病變≥10 mm。選取非罪犯病變內最小管腔面積(minimum lumen area，MLA)處居中的前后5 mm節(jié)段作為IVUS測量分析的血管段。IVUS采用美國波士頓科學公司的iLab超聲診斷儀以及頻率為40 MHz、直徑為3.6 F的Atlantis SR Pro超聲成像導管。IVUS測量采用EchoPlaque 4.0(INDEC Medical Systems，USA)軟件，將IVUS分析長軸圖像按照0.5 mm間距進行分割形成橫截面，手動描畫外彈力膜界面和管腔界面，測量管腔橫截面積(lumen cross sectional area，lumen CSA)和外彈力膜面積(external elastic area CSA，EEM CSA)，斑塊面積(plaque area，PA)=EEM CSA-Lumen CSA，斑塊負荷(plaque burden，PB)=PA/EEM CSA，斑塊總體積(total area volume，TAV)=∑(EEM CSA-Lumen CSA)/橫截面層數(shù)×斑塊長度。iMAP-IVUS圖像采用不同的顏色表示斑塊的不同成分：纖維斑塊(fibrotic)用綠色表示；脂質斑塊(lipidic)用黃色表示；壞死核心(necrotic core)用玫紅色表示；鈣化斑塊(calcified)用藍色表示[4]，通過斑塊的各組織成分體積除以斑塊的總體積計算出各組織成分的體積百分比(%FV為纖維成分體積百分比，%LV為脂質成分體積百分比，%NV為壞死核心體積百分比，%CV為鈣化成分體積百分比)。QCA和IVUS圖像分析采用盲法由南京市第一醫(yī)院影像研究室有經(jīng)驗的工作人員完成。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患者的基線臨床特征比較

兩組患者的基線臨床特征比較見表1。SAP組的陳舊性心肌梗死患病率比ACS組中更普遍(P=0.17)，ACS組的低密度脂蛋白膽固醇水平顯著高于SAP組(P<0.05)。

表1 兩組患者基線特征比較

2.2 灰階IVUS測量參數(shù)比較

在總共152例患者中，通過IVUS對164處非罪犯病變(ACS組68處，SAP組96處)進行了測量分析，兩組患者非罪犯病變的MLA處的EEM CSA、MLA、斑塊負荷、血管體積、斑塊體積、管腔體積和%斑塊體積比較均無顯著性差異(均為P>0.05)見表2。

表2 灰階IVUS測量參數(shù)比較

2.3 iMAP-IVUS測量參數(shù)比較

圖1示SAP和ACS患者的非罪犯病變典型的iMAP-IVUS圖像。和SAP患者的非罪犯病變相比，ACS患者的非罪犯病變包含更多的壞死和脂質組織。兩組患者斑塊中每種組織成分體積百分比的比較，SAP組的%FV顯著高于ACS組(77.1%±7.4%比70.3%±9.8%，P<0.01)，但ACS組的%LV(8.3%±2.5%比6.1%±2.4%，P<0.01)和%NV(15.3%±7.6%比9.8%±4.6%，P<0.01)顯著高于SAP組，兩組的%CV相似(1.5%±0.3%比1.2%±0.2%，P=0.45)。 兩組患者斑塊中每種組織成分的絕對體積的比較(表3)，雖然兩組患者的纖維和鈣化成分體積相似，但ACS組患者的脂質(3.8 mm3比2.1 mm3)和壞死成分的體積(7.4 mm3比3.2 mm3)顯著大于SAP組(均為P<0.05)。

表3 iMAP-IVUS測量參數(shù)比較

ACS：壞死核心面積百分比為57%，纖維成分面積百分比為26%；SAP：壞死核心面積百分比為12%，纖維成分面積百分比為81%

各組織成分體積和斑塊體積之間的相關性比較(圖2)，纖維成分、脂質成分和壞死成分體積與斑塊體積顯著相關。SAP組的斑塊體積和纖維成分體積之間回歸線的斜率比ACS組更陡(均為P<0.05)。相反，ACS組的斑塊體積與壞死成分體積之間回歸線的斜率比SAP組更陡(P<0.05)。

各組織成分的%體積與斑塊體積之間的相關性比較，%FV與斑塊體積呈顯著負相關(SAP組：r=-0.35，P<0.001；ACS組：r=-0.61，P<0.001)。%LV(SAP組：r=0.45，P<0.001；ACS組：r=0.39，P<0.001)和%NV(SAP組：r=0.60，P<0.001；ACS組：r=0.46，P<0.001)與斑塊體積呈顯著正相關。和SAP組患者相比，ACS組患者的斑塊體積和%FV以及斑塊體積和%NV之間回歸線的斜率更陡。

2.4 ACS危險因素的多因素logistic回歸分析

ACS決定因素的多因素logistic回歸分析結果，發(fā)現(xiàn)%NV是ACS的危險因素(OR=8.73，95%CI：2.21～26.40，P<0.001)。

3 討論

本研究主要發(fā)現(xiàn)：雖然SAP和ACS患者的非罪犯病變的斑塊體積和MLA相似，但ACS患者非罪犯病變斑塊的脂質和壞死成分更高，纖維成分更低。%FV、%LV和%NV與兩組患者的總斑塊體積呈正相關或負相關，多因素logistic分析顯示%NV是ACS的重要危險因素。

iMAP-IVUS更易檢測脂質斑塊。OCT是利用近紅外線進行橫斷面成像的影像學手段，評價易損纖維粥樣斑塊(thin-cap fibroatheroma，TCFA)更具優(yōu)勢。Koga等[5]研究發(fā)現(xiàn)iMAP-IVUS上更大的壞死和脂質核心而較小纖維區(qū)是OCT-TCFA的主要成分斑塊，斑塊內絕對壞死面積增大與OCT-TCFA密切相關。Takahashi等[6]通過iMAP-IVUS和OCT對比研究也發(fā)現(xiàn)iMap-IVUS有助于檢測富含脂質斑塊，具有較高的OCT-TCFA陰性預測價值。

與SAP患者相比，ACS患者具有更高的心血管事件風險。ACS患者非罪犯相關的主要心血管不良事件(major adverse cardiac event，MACE)發(fā)生率約為每年6%～7%[7]，PROSPECT研究中MACE發(fā)生率為每年3%～4%[8]。Ando等[9]通過IB-IVUS研究也發(fā)現(xiàn)ACS患者非罪犯病變比SAP患者非罪犯病變脂質成分的含量更高。國內有學者通過VH-IVUS證實ACS患者比SAP患者非罪犯病變具有脂質成分更多，纖維成分更少[10]。本研究基于iMAP-IVUS結果也進一步證實了這些早期發(fā)現(xiàn)。

本研究還通過比較兩組患者的斑塊TAV和每種組織成分的體積百分比之間關系，盡管兩組患者的TAV相似，但%NV和%LV與TAV正相關，而%FV與TAV負相關。此外，ACS組患者的斑塊總體積與%FV和TAV和%NV之間關系的回歸線的斜率比SAP組患者更陡峭。 PROSPECT研究顯示VH-IVUS定義的薄帽纖維粥樣斑塊(VH-TCFA)，表現(xiàn)為MLA<4 mm2，大的斑塊負荷(>70%)，具有更高的3年內MACE的發(fā)生率[8]。Dohi等[11]報道通過近紅外光譜法測量的富含脂質斑塊的范圍與IVUS測量的斑塊負荷之間具有正相關。 這些研究結果表明，冠狀動脈斑塊體積和壞死或脂質組織負荷共同決定了心血管疾病的可能進程。證明斑塊體積與斑塊組織特征之間關系的回歸線斜率的差異具有重要意義：(1)斑塊體積越大，易損性越大，尤其在ACS患者中；(2)通過包括灰階IVUS在內的其他方法評估斑塊體積對于評估斑塊易損性仍然具有價值，SAP組患者中斜率坡度越平坦，數(shù)值越低，表明斑塊在SAP患者整個斑塊體積范圍內易損性越低。應用IB-IVUS研究發(fā)現(xiàn)ACS患者的非罪犯冠狀病變與富含脂質的斑塊相關[12]，壞死核心的體積較脂質成分的體積更具有意義，其研究結論似乎和本研究的結論不同，主要原因在研究中壞死組織和脂質組織的定義存在差異，壞死核心和脂質成分的組織特征也存在一些重疊。

我們研究結果具有重要的臨床意義：(1)進一步提供了影像學證據(jù)來幫助我們理解積極管理斑塊易損性的重要性，尤其對于ACS患者；(2)通過iMAP-IVUS檢測斑塊內壞死核心可以預測未來的MACE。本研究局限性： 本研究是單中心的觀察性研究，納入病例數(shù)較少；臨界病變被排除在研究之外，可能存在選擇性偏倚；iMAP-IVUS也可分析具有較大弧度的淺表鈣化斑塊，但出于謹慎的原因具有此類斑塊的患者亦被排除在研究之外，可能影響研究結果。

本研究結果顯示，ACS患者的非罪犯病變比SAP患者的非罪犯病變更具易損性；斑塊內壞死成分的含量是ACS的重要危險因素；我們的研究結果表明旨在減少斑塊易損性是ACS患者二級預防的必要條件，目前尚缺乏iMAP-IVUS與臨床預后相關的研究，這將為我們下一步研究方向。

利益沖突：無