舒曉宏

(大連醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院 藥物化學(xué)教研室，遼寧 大連 116044)

膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，為常見(jiàn)的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，世界衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類根據(jù)膠質(zhì)瘤組織學(xué)特征及惡性程度不同將其分為Ⅰ-Ⅳ級(jí)，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (glioblastoma multiforme,GBM)惡性程度最高 (WHO Ⅳ級(jí))[1-2]。2016年WHO打破了百年來(lái)僅靠顯微鏡對(duì)腦腫瘤進(jìn)行病理分類的原則，首次將分子信息納入腫瘤診斷，整合了腫瘤的組織學(xué)特征和分子表型，發(fā)布第四版《中樞神經(jīng)系統(tǒng)WHO分類》，據(jù)此將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤更新為3類：(1)異檸檬酸脫氫酶 (isocitrate dehydrogenase, IDH)-野生型GBM (約占90%)，無(wú)IDH基因突變，常見(jiàn)于臨床定義的原發(fā)性或新發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，主要發(fā)生在55歲以上的患者中；(2)IDH-突變型GBM (約占10%)，伴有IDH基因突變，類似于臨床定義的繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，由較低級(jí)別彌漫型膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)化而來(lái)，常見(jiàn)于年輕患者；(3)非特異型 (not otherwise specified, NOS) GBM，缺乏IDH突變信息、未能對(duì)IDH進(jìn)行全面評(píng)估的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[1-4]。上述分類為目前膠質(zhì)瘤的診斷提供了分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，并為膠質(zhì)瘤的治療提供了重要依據(jù)。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤多生長(zhǎng)于幕上大腦半球處，其中以額葉最為多見(jiàn)，由于其發(fā)病灶常處于顱內(nèi)重要功能區(qū)，并呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，故GBM患者常常會(huì)出現(xiàn)腦水腫、顱內(nèi)高壓、頭痛、嘔吐，以及因腫瘤占位不同而產(chǎn)生的其他如癲癇、偏癱、癡呆或失語(yǔ)等不同癥狀[3-6]。作為星形細(xì)胞腫瘤中惡性程度最高的腦腫瘤，GBM好發(fā)于老年人，病程短、預(yù)后差、幾乎不可治愈，患者中位生存期一般僅為15個(gè)月左右，或者即使存活也同樣出現(xiàn)嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量的弊端[6-8]。因此，延長(zhǎng)病人生存時(shí)間并提升病人生活質(zhì)量一直是GBM治療的重要目標(biāo)，本文對(duì)GBM目前的臨床治療策略作一述評(píng)。

1 GBM的手術(shù)治療

除了嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能障礙等不能耐受手術(shù)或者有神經(jīng)外科手術(shù)禁忌證外，GBM患者首選手術(shù)治療，其治療原則是在充分保護(hù)患者腦功能前提下，最大限度地切除腫瘤組織，然后結(jié)合放、化療等一體化輔助性治療措施[9]。手術(shù)目的包括：獲得腫瘤組織以便病理確診，并為后續(xù)精準(zhǔn)治療提供分子病理依據(jù)；解除腫瘤占位以緩解顱內(nèi)高壓癥狀，并利于后續(xù)綜合治療，如術(shù)后顱內(nèi)植入卡莫司汀緩釋膜片(Gliadel Wafer)等[10]；降低腫瘤細(xì)胞負(fù)荷，緩解腫瘤引發(fā)的癲癇等相關(guān)癥狀。

由于GBM侵襲性極強(qiáng)，常浸潤(rùn)性生長(zhǎng)在顱內(nèi)重要功能區(qū)，病理上完全切除比較困難，臨床上通常采用熒光標(biāo)記腫瘤邊界、術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)和術(shù)中MRI實(shí)時(shí)影像神經(jīng)導(dǎo)航等輔助技術(shù)，在保護(hù)腦功能前提下，最大范圍地安全切除腫瘤。術(shù)后24～72 h內(nèi)復(fù)查MRI，評(píng)估腫瘤切除程度，腫瘤切除程度影響GBM預(yù)后效果，最大限度安全切除腫瘤利于后續(xù)放、化療，并可有效延長(zhǎng)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間以及患者的生存期[11]。

2 GBM的放射治療

腫瘤放射治療是利用放射線殺死腫瘤細(xì)胞或抑制腫瘤細(xì)胞增殖的一種局部治療方法。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病發(fā)灶常處于顱內(nèi)重要功能區(qū)，手術(shù)難以根除，因此最大安全切除后的放療(CRT)是不可或缺的治療手段。術(shù)后放療最佳時(shí)機(jī)尚不明確，一般認(rèn)為GBM生存期與放療開(kāi)始時(shí)間密切相關(guān)，大多數(shù)放療方案建議術(shù)后間隔不超過(guò)6周(一般推薦術(shù)后2～6周)[9,12]。但Zur等[13]收集2005-2014年間符合條件的GBM患者204例，采用Kaplan-Meier法和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)患者總生存率(OS)和無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)術(shù)后延遲放療(平均間隔8周)沒(méi)有對(duì)患者造成重大的傷害。Louvel等[14]通過(guò)218例新診斷的GBM患者分析也發(fā)現(xiàn)術(shù)后延遲放療并未影響患者生存率。上述研究提示GBM放療間隔時(shí)間在建議方案下(術(shù)后6周內(nèi))可根據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整。

臨床回顧性分析發(fā)現(xiàn)，全腦放療與局部放療的療效相當(dāng)，沒(méi)有體現(xiàn)生存優(yōu)勢(shì)，相反全腦放療容易帶來(lái)更多的放射性腦損傷。因此，為降低放射性神經(jīng)毒副作用，GBM臨床治療推薦局部放療。推薦放射劑量1.8～2 Gy/次，分割為30～33次，每日1次，每周5次，療程5～6周，照射總劑量為不超過(guò)60 Gy。此外，照射總劑量提高或分次量提高應(yīng)當(dāng)慎重，而對(duì)位于重要功能區(qū)的腫瘤或腫瘤體積較大時(shí)，可適當(dāng)降低照射總劑量[15]。

3 GBM的電場(chǎng)治療

腫瘤治療電場(chǎng) (tumor treating fields, TTFields)，商品名為愛(ài)普頓 (Optune)，是一種采用特定電場(chǎng)頻率干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)的治療方法。電場(chǎng)療法主要采用Novocure公司的NovoTTF-100A及其更新代的便攜式設(shè)備，將兩對(duì)電極片貼敷于腦腫瘤患者頭皮，產(chǎn)生中頻低強(qiáng)度交變電場(chǎng)發(fā)揮抑癌作用。美國(guó)FDA于2011年批準(zhǔn)電場(chǎng)療法用于復(fù)發(fā)GBM的治療；2015年又被FDA批準(zhǔn)用于新診斷膠質(zhì)瘤的治療[16]。2020年5月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)腫瘤電場(chǎng)療法，用于與替莫唑胺聯(lián)用治療新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，以及作為單一療法用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者[16-17]。同時(shí)，TTFields在非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多種實(shí)體腫瘤亦顯示出強(qiáng)大的臨床治療潛力。

腫瘤電場(chǎng)治療法能精確地干擾處于快速分裂的腫瘤細(xì)胞，但對(duì)分裂較慢的正常細(xì)胞幾乎沒(méi)有影響，且可以通過(guò)便攜式、無(wú)創(chuàng)的醫(yī)療器械實(shí)現(xiàn)治療，安全有效且不影響患者生活質(zhì)量。在GBM治療中，患者需要剃光頭發(fā)，基于腫瘤大小和位置貼敷陣列電極，連接到設(shè)備Optune，推薦1 d至少治療18 h以上，3～4 d更換1次貼片，連續(xù)治療至少4周以上[17]。常見(jiàn)頭皮刺激、皮膚潰瘍等副作用，可以更換貼片位置或口服抗生素或使用皮質(zhì)類固醇來(lái)解決。TTFields在全球尚屬前瞻性治療策略，治療成本較高。

4 GBM的化學(xué)治療(藥物治療)

化學(xué)治療是指利用化學(xué)藥物抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移，直至最終殺滅腫瘤細(xì)胞的一種全身性治療方式。GBM臨床治療以手術(shù)切除為主，并綜合放療、化療等多種治療手段，利用化療可以進(jìn)一步殺滅殘留的腫瘤細(xì)胞，從而提高GBM患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)及總生存期(OS)。目前GBM化療的基本原則包括：化療藥物應(yīng)易于通過(guò)血腦屏障；化療前盡量最大安全切除腫瘤，以減輕腫瘤負(fù)荷；術(shù)后盡早開(kāi)始化療，并可與放療同步進(jìn)行；因GBM的瘤內(nèi)異質(zhì)性，可聯(lián)合用藥以提高療效；采用最大耐受劑量并盡可能短的間歇期以獲得最佳療效的充分化療；根據(jù)病理學(xué)診斷及分子標(biāo)志物選擇合適化療藥物，并優(yōu)化化療療程以保護(hù)患者免疫力等[1-4,8]。目前用于GBM的主要化療藥物如下。

4.1 替莫唑胺

替莫唑胺(temozolomide，TMZ)屬于第二代口服烷化劑化療藥。其分子量小、親脂性強(qiáng)，能較好地通過(guò)血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤局部達(dá)到較高血漿濃度，從而使之在腦腫瘤治療中有很好的應(yīng)用前景。相較于第一代亞硝脲類烷化劑，TMZ的毒性反應(yīng)雖與其無(wú)明顯差異，但抑制骨髓造血功能和胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率低于亞硝脲類，并可用于亞硝脲類化療耐藥的病人。故FDA 1999年批準(zhǔn)TMZ用于復(fù)發(fā)的惡性星形細(xì)胞瘤化療后，又于2005年批準(zhǔn)其應(yīng)用于腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療；而在歐洲，TMZ已被用于治療復(fù)發(fā)的惡性星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。臨床上，TMZ目前已作為GBM一線化療藥物被廣泛應(yīng)用[18]。

TMZ為咪唑類衍生物，本身并沒(méi)有生物活性，屬于前體藥物，但在人體正常生理?xiàng)l件下可口服吸收，并自發(fā)水解為MITC [5-(3-methyltriazen-1-yl) imidazole-4-carboxamide]，MITC在體內(nèi)進(jìn)一步水解成活性代謝物AIC (4-amino-5-imidazole-carboxamide) 和甲基肼 (methylhydrazine)，前者是嘌呤和核酸生物合成的中間體，后者被認(rèn)為是甲基化的活性片段[19]。TMZ的抗腫瘤活性被認(rèn)為主要是通過(guò)與腫瘤細(xì)胞鳥(niǎo)嘌呤的O6-發(fā)生烷基化作用，從而導(dǎo)致DNA損傷進(jìn)而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在TMZ完成對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA甲基化后，瘤細(xì)胞中的O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 (O6-methlguanine-DNA methyltransferase, MGMT) 能迅速消除鳥(niǎo)嘌呤O6位點(diǎn)上的甲基基團(tuán)，修復(fù)TMZ所致DNA損傷，從而使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性而逃避死亡(圖1[20-21])，因此腫瘤細(xì)胞中的MGMT的表達(dá)水平可直接影響TMZ的化療敏感性。研究者發(fā)現(xiàn)瘤細(xì)胞內(nèi)MGMT高表達(dá)的惡性膠質(zhì)瘤患者對(duì)TMZ的化療敏感性較低，并且在接受TMZ治療的惡性膠質(zhì)瘤患者中，MGMT陽(yáng)性的患者腫瘤復(fù)發(fā)率超過(guò)50%，而在MGMT陰性患者中腫瘤復(fù)發(fā)率不到10%[22]。因此，MGMT目前被視為膠質(zhì)瘤對(duì)烷化劑化療耐藥性及患者預(yù)后的重要指標(biāo)[23]，阻斷胞內(nèi)MGMT基因表達(dá)能有效提高GBM細(xì)胞對(duì)TMZ的敏感性，降低腫瘤的復(fù)發(fā)率。

4.2 亞硝基脲類

亞硝基脲類指具有β-氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)的化合物，第一代亞硝脲類烷化劑包括卡莫司汀(carmustine, BCNU)、洛莫司汀(lomustine, CCNU)和尼莫司汀(nimustine, ACNU)，具有廣譜的抗腫瘤活性[24]。該類藥物具有較強(qiáng)的親脂性，易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液中，因此可用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療，其作用機(jī)制主要使腫瘤細(xì)胞DNA在多位點(diǎn)烷基化，從而抑制DNA修復(fù)及RNA合成從而阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。該類藥物主要的不良反應(yīng)為遲發(fā)性和積累性的骨髓抑制，且有不可逆轉(zhuǎn)的肺纖維化。

4.3 甲基芐肼

甲基芐肼，即丙卡巴肼(procarbazide, PCZ) 是一種口服烷化劑，細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥，抑制DNA和蛋白質(zhì)的合成，進(jìn)入人體后自身氧化形成H2O2和OH基，可引起類似電離輻射樣作用，特別使鳥(niǎo)嘌呤的第三位和腺嘌呤的第一位上甲基化。本藥雖可單藥化療，但多用于PCV聯(lián)合化療[25]。主要毒性表現(xiàn)為骨髓抑制和神經(jīng)系統(tǒng)損害、胃腸道反應(yīng)。

4.4 長(zhǎng)春堿類

長(zhǎng)春堿類主要來(lái)源于夾竹桃科長(zhǎng)春花植物，代表藥物有長(zhǎng)春堿 (vinblastine, VLB) 和長(zhǎng)春新堿 (vincristine, VCR)。該類藥屬于細(xì)胞周期特異性化療藥物，常用于PCV聯(lián)合化療[25]。該藥有一定的外周神經(jīng)毒性。

4.5 鬼臼毒類

鬼臼毒類代表藥物包括替尼泊苷(teniposide, VM-26)和依托泊苷(etoposide, VP-16)，替尼泊苷是鬼臼毒的半合成衍生物，屬細(xì)胞周期特異性藥，主要抑制DNA合成和有絲分裂[26]。此外，它能有效地抑制線粒體的呼吸作用，還能與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ作用，從而引起DNA交聯(lián)和雙鏈斷裂。替尼泊苷分子量小，易通過(guò)血腦屏障，常用于聯(lián)合化療。主要的不良反應(yīng)為劑量限制性毒性骨髓抑制。

4.6 喜樹(shù)堿類

喜樹(shù)堿類代表藥物是伊立替康 (irinotecan, CPT-11)，為半合成水溶性喜樹(shù)堿類衍生物。伊立替康及其代謝產(chǎn)物SN38為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，其與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ及DNA形成的復(fù)合物能引起DNA單鏈斷裂，阻止DNA復(fù)制并抑制RNA合成，為細(xì)胞周期S期特異性[27]。伊立替康不良反應(yīng)主要為劑量限制性毒性即延遲性腹瀉和中性粒細(xì)胞減少。

4.7 鉑 類

鉑類代表藥物主要為順鉑(cisplatin,DDP)及卡鉑(carboplatin,CBP)，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，具有細(xì)胞毒性。順鉑可與DNA結(jié)合，引起交叉聯(lián)結(jié)，從而破壞DNA的功能，并抑制細(xì)胞有絲分裂，為一種細(xì)胞周期非特異性藥物?？ㄣK為第二代鉑類化合物，其生化物征與順鉑相似，但腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性尤其是胃腸道反應(yīng)明顯低于DDP，是近年來(lái)廣泛受到重視的新藥，與DDP一樣同屬細(xì)胞周期非特異性藥物。它主要作用DNA的鳥(niǎo)嘌呤的N7和O6原子上，引起DNA鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，破壞DNA分子，阻止其螺旋解鏈，干擾DNA合成，而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用[28]。該類藥物有較強(qiáng)的廣譜抗癌作用，為治療多種實(shí)體瘤的一線用藥及二線用藥。

4.8 環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)在體外無(wú)活性，進(jìn)入人體內(nèi)被肝臟或腫瘤內(nèi)存在的過(guò)量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，變?yōu)榱柞０返娑l(fā)揮作用。CTX屬于細(xì)胞周期非特異性藥，抗瘤譜廣，對(duì)白血病和實(shí)體瘤都有效，常用于聯(lián)合化療[29]。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、膀胱炎、消化道反應(yīng)等。

4.9 貝伐單抗

貝伐單抗(bevacizumab)，即阿瓦斯汀(avastin)，是重組的人源化單克隆抗體，以VEGF為靶標(biāo)的分子靶向藥物。2004年獲得FDA的批準(zhǔn)，是美國(guó)第一個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥物，并被美國(guó)國(guó)家綜合腫瘤網(wǎng)(NCCN)指南推薦用于復(fù)發(fā)GBM[27]。不良反應(yīng)有胃腸穿孔/傷口開(kāi)裂綜合征、出血、高血壓危象、腎病綜合征及充血性心力衰竭等。

4.10 經(jīng)典化療方案

(1)STUPP 方案：對(duì)于新診斷的GBM患者，強(qiáng)烈推薦術(shù)后TMZ同步放療聯(lián)合TMZ輔助化療至少6個(gè)周期。具體如下：同步放療期間口服TMZ 75 mg/(m2·d)，連服42 d；間隔4周，進(jìn)入輔助化療階段，口服TMZ 150～200 mg/(m2·d)，連用5 d，每28天重復(fù)1次，共用6個(gè)周期[30]。STUPP方案被美國(guó)NCCN指南、加拿大GBM共識(shí)及英國(guó)的NICE指南等推薦，目前被認(rèn)為是新診斷的GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

(2)PCV方案：Day 1，口服洛莫司汀(CCNU) 100 mg/(m2·d)；Day 8-21，口服甲基芐肼(PCB) 60 mg/(m2·d)；Day 8, 29，靜脈給藥長(zhǎng)春新堿 (VCR) 1.4 mg/(m2·d)。8周為1個(gè)療程，不超過(guò)6個(gè)療程[25]。

(3)ACNU方案：Day 1，尼莫司汀(ACNU)靜脈用藥90 mg/(m2·d)，Day 1-3，替尼泊苷(teniposide, VM-26)，靜脈用藥60 mg/(m2·d)。6周為1個(gè)療程，共4～5個(gè)療程[31]。

4.11 局部治療方案

卡莫司汀植入膜劑 (Gliadel Wafer)，1997年獲得FDA批準(zhǔn)用于新診斷的GBM治療。Gliadel為一種白色至灰白色的一角硬幣大小的薄膜，包含生物可降解聚合物Polifeprosan 20和7.7 mg卡莫司汀(BCNU)，卡莫司汀是治療惡性膠質(zhì)瘤的常用化療藥物[32]。當(dāng)手術(shù)切除腦瘤時(shí)，在經(jīng)手術(shù)創(chuàng)建的空腔中可最多植入8片膜劑。在植入處，Gliadel將緩慢溶解，直接向腫瘤部位釋放高濃度卡莫司汀。Gliadel可作為新診斷的惡性膠質(zhì)瘤患者的手術(shù)和放療輔助藥物，也可作為GBM復(fù)發(fā)患者的手術(shù)輔助用藥。其不良反應(yīng)包括癲癇、腦水腫及顱內(nèi)感染等。

5 其他治療

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療除上述傳統(tǒng)方法外，其他如激素治療、脫水治療、降低顱內(nèi)壓、抗癲癇、抗抑郁及緩解終末期疼痛等治療都有助于改善GBM患者生存質(zhì)量；而基因治療、免疫治療及腫瘤干細(xì)胞治療等新療法在GBM治療中開(kāi)始嘗試，但療效尚需擴(kuò)大樣本予以驗(yàn)證。

6 結(jié) 語(yǔ)

GBM治療作為一種破壞性極強(qiáng)的惡性腫瘤，目前臨床采用最大范圍地手術(shù)切除，并結(jié)合放療、化療等綜合治療方法[33]，但總體治療效果欠佳。GBM發(fā)病灶常處于顱內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)中樞等重要功能區(qū)，故GBM治療需要神經(jīng)外科、神經(jīng)腫瘤科、放射治療科以及病理科等多學(xué)科合作，遵循循證醫(yī)學(xué)原則，優(yōu)化治療方案，以達(dá)到更大治療效益[1-2,33]。同時(shí)，積極探索神經(jīng)導(dǎo)航或術(shù)中磁共振引導(dǎo)下腫瘤手術(shù)；三維適形放射治療；免疫治療、靶向治療和基因治療等生物治療新方法，有望突破GBM難以治愈的瓶頸，有效延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)，并提高生存質(zhì)量，從而幫助患者實(shí)現(xiàn)最大治療效益。