虎靜

糖尿病和骨質(zhì)疏松癥（OP）均是常見(jiàn)的慢性代謝性疾病，近年來(lái)二者發(fā)病率逐年升高，給人類健康和經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)［1］。糖尿病患者發(fā)生OP所致骨折的風(fēng)險(xiǎn)要高于非糖尿病人群［2］，提示高糖狀態(tài)使骨強(qiáng)度下降，導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加［3］。因此糖尿病性O(shè)P被普遍認(rèn)為是一種糖尿病并發(fā)癥［4］。糖尿病患者的骨密度（BMD）下降與高血糖關(guān)系密切，臨床常用空腹血糖（FPG）、餐后血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血糖波動(dòng)“四位一體”評(píng)估血糖控制情況。HbA1c不能反映血糖控制的全貌，尤其是不能反映血糖波動(dòng)的幅度。目前能評(píng)估血糖波動(dòng)的方法主要有兩種，一種是動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（CGMS），其能較為全面、連續(xù)、可靠地監(jiān)測(cè)患者的血糖，但價(jià)格高、需專人操作、不易普及；另外一種是自我血糖監(jiān)測(cè)（SMBG），操作方便、簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、有效，能較為全面地評(píng)估血糖波動(dòng)。本研究采用SMBG評(píng)估血糖波動(dòng)，不僅可以體現(xiàn)監(jiān)測(cè)期的平均血糖，還可獲得日內(nèi)血糖波動(dòng)、日間血糖波動(dòng)、餐后血糖波動(dòng)、最大血糖波動(dòng)、空腹血糖變異及嚴(yán)重低糖血癥等有效血糖控制信息，對(duì)于防治糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥具有重要意義。診斷OP的金標(biāo)準(zhǔn)為BMD，本研究就血糖控制與BMD之間的相關(guān)性進(jìn)行研究，意在探索血糖波動(dòng)與OP之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性選取2018年1月—2019年1月于寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的115例新診斷男性T2DM患者為研究對(duì)象，年齡40～70歲，均符合1999年WHO制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。依據(jù)1999年WHO制定的OP診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］診斷OP。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并感染、糖尿病酮癥酸中毒、非酮癥高滲狀態(tài)；合并其他內(nèi)分泌腺體疾??；合并自身免疫及風(fēng)濕相關(guān)疾病；合并嚴(yán)重的心肝腎功能障礙、急性心腦血管意外；合并惡性腫瘤及其他代謝性骨??；正在服用類固醇激素、甲狀腺激素、鈣劑、維生素D制劑、雙磷酸鹽制劑；合并精神疾病、生活不能自理者；妊娠期婦女。本研究通過(guò)寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者對(duì)本研究均知情同意。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 一般資料 收集患者的年齡、身高、清晨空腹體質(zhì)量，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 空腹8 h以上于入院次日清晨抽取肘靜脈血，檢測(cè)FPG、血鈣（Ca）、血磷（P）、血脂指標(biāo)〔總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）〕，并進(jìn)行75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)測(cè)定餐后2 h血糖（2 hPG）。采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（德國(guó)西門(mén)子X(jué)P）測(cè)定空腹胰島素（FINS）及空腹C肽（FC-P）、餐后2 h胰島素（2 hINS）及餐后2 h C肽（2 hC-P）；采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=FINS×FPG/22.5；采用高效液相法測(cè)定HbA1c；采用美國(guó)HOLOGIC公司生產(chǎn)的雙能X線骨密度測(cè)量?jī)x（DXA）測(cè)定腰椎（L1～4）的BMD（g/cm2）。

血糖波動(dòng)評(píng)估指標(biāo)：監(jiān)測(cè)7段血糖（三餐前血糖、三餐后2 h血糖、2：00血糖）。計(jì)算血糖的標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）：一日內(nèi)7次血糖的標(biāo)準(zhǔn)差；餐后血糖波動(dòng)幅度（PPGE）：三餐后2 h血糖與其相對(duì)應(yīng)餐前血糖差值絕對(duì)值的平均值；最大血糖波動(dòng)幅度（LAGE）：一日內(nèi)最大和最小血糖值之差；空腹血糖變異系數(shù)（CV-FPG）：血糖標(biāo)準(zhǔn)差與平均血糖比所得的百分?jǐn)?shù)；平均血糖（MPG）：一日內(nèi)7次血糖的平均值。

1.3 分組 依據(jù)患者是否合并OP分為T(mén)2DM合并OP組60例及T2DM組55例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；采用Pearson相關(guān)分析探究新診斷男性T2DM患者BMD與血糖波動(dòng)評(píng)估指標(biāo)的相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 兩組年齡、BMI、FPG、Ca、P、TC、TG、LDL、2 hPG、FINS、2 hINS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），T2DM合并OP組HDL、FC-P、2 hC-P、BMD低于T2DM組，HOMA-IR、HbA1c、SDBG、PPGE、LAGE、CV-FPG、MPG高于T2DM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，新診斷男性T2DM患者BMD與Ca、2 hC-P呈正相關(guān)（P<0.01），與 年 齡、LDL、2 hPG、HOMA-IR、HbA1c、SDBG、PPGE、LAGE呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），與BMI、FPG、P、TC、TG、HDL、FC-P、CV-FPG、MPG無(wú) 直 線 相關(guān)性（P>0.05，見(jiàn)表2）；校正年齡、BMI后，BMD與 2 hC-P呈正相關(guān)（r=0.008，P<0.05），與HbA1c、SDBG、LAGE呈負(fù)相關(guān)（r值分別為0.519，0.285，0.399，P<0.05）。

3 討論

表1 T2DM合并OP組和T2DM組一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（ ±s）Table 1 Comparison of general data and laboratory indicators between male T2DM patients with and without osteoporosis

表1 T2DM合并OP組和T2DM組一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（ ±s）Table 1 Comparison of general data and laboratory indicators between male T2DM patients with and without osteoporosis

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，F(xiàn)PG=空腹血糖，Ca=血鈣，P=血磷，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL=高密度脂蛋白，LDL=低密度脂蛋白，2 hPG=餐后2 h血糖，F(xiàn)INS=空腹胰島素，F(xiàn)C-P=空腹C肽，2 hINS=餐后2 h胰島素，2 hC-P=餐后2 hC肽，HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù)，HbA1c=糖化血紅蛋白，BMD=骨密度，SDBG=血糖的標(biāo)準(zhǔn)差，PPGE=餐后血糖波動(dòng)幅度，LAGE=最大血糖波動(dòng)幅度，CV-FPG=空腹血糖變異系數(shù)，MPG=平均血糖

項(xiàng)目 T2DM合并OP組（n=60）T2DM組（n=55） t值 P值年齡（歲） 61.5±10.9 59.3±12.7 1.436 0.154 BMI（kg/m2） 26.7±4.1 25.6±5.1 0.625 0.533 FPG（mmol/L） 9.9±3.3 10.4±4.2 -0.516 0.566 Ca（mmol/L） 2.29±0.17 2.31±0.14 0.537 0.593 P（mmol/L） 0.96±0.13 0.99±0.12 -1.192 0.236 TC（mmol/L） 4.72±0.93 5.13±2.03 -1.412 0.161 TG（mmol/L） 1.90±1.48 2.16±0.99 -1.097 0.275 HDL（mmol/L） 1.17±0.24 1.28±0.12 -3.065 0.003 LDL（mmol/L） 3.41±0.68 3.58±0.98 -1.088 0.279 2 hPG（mmol/L） 17.3±4.3 15.8±5.1 -1.781 0.078 FINS 2.52±0.69 2.37±0.44 0.220 0.059 FC-P（ng/ml） 1.89±1.50 3.87±1.74 -6.544 0.001 2 hINS 5.12±2.07 4.99±1.98 0.020 0.075 2 hC-P（ng/ml） 5.92±2.68 8.84±4.32 -4.395 0.001 HOMA-IR 4.73±1.41 2.68±1.45 7.683 0.001 HbA1c（%） 9.5±0.8 9.0±1.0 3.065 0.003 BMD（g/cm2） 0.91±0.07 1.05±0.08 -10.007 0.001 SDBG（mmol/L） 5.79±1.12 3.58±0.92 11.502 0.001 PPGE（mmol/L） 6.29±1.41 5.32±2.21 2.830 0.006 LAGE（mmol/L） 8.54±1.92 6.52±1.38 6.427 0.001 CV-FPG（%） 13.29±4.37 3.12±1.88 15.954 0.001 MPG（mmol/L） 11.76±3.81 10.23±2.95 2.392 0.018

表2 BMD與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析Table 2 Correlation of bone mineral density with other indices

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、生活方式的改變及人口老齡化進(jìn)程的加劇，T2DM及OP的發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)。自1948年提出“糖尿病性骨質(zhì)疏松癥”的概念以來(lái)，其越來(lái)越受到學(xué)者和臨床醫(yī)師重視。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在糖尿病大鼠病程早期即出現(xiàn)成骨細(xì)胞數(shù)量下降、破骨細(xì)胞數(shù)量上升，說(shuō)明高血糖環(huán)境會(huì)造成骨形成減少、骨吸收增加［7］。有研究表明糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病人群明顯增加［8］，但鮮有研究報(bào)道大幅度的血糖波動(dòng)對(duì)BMD所產(chǎn)生的影響。

有細(xì)胞實(shí)驗(yàn)采用波動(dòng)性高血糖和恒定高血糖對(duì)成骨細(xì)胞MG63細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)波動(dòng)性高血糖較恒定高血糖更能加重MG63細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制成骨細(xì)胞活性及增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［9］；一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)將60只雄性SD大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、糖尿病持續(xù)性高血糖組、糖尿病波動(dòng)性高血糖組，20周后取右側(cè)股骨進(jìn)行骨組織學(xué)切片，結(jié)果顯示波動(dòng)性高血糖相較于持續(xù)高血糖使骨礦化沉積率、骨形成率顯著減低，破骨細(xì)胞數(shù)量上升［10］，提示波動(dòng)性高血糖更能加重大鼠骨質(zhì)疏松的程度。目前，臨床上鮮有關(guān)于血糖波動(dòng)與BMD的相關(guān)研究，故本研究就新診斷男性T2DM患者血糖波動(dòng)評(píng)估指標(biāo)與BMD的相關(guān)性進(jìn)行研究，有一定創(chuàng)新性。

糖尿病患者血糖波動(dòng)的一個(gè)重要原因是餐后血糖未得到控制，從而出現(xiàn)大幅度的血糖波動(dòng)，本研究結(jié)果提示BMD與2hC-P呈正相關(guān)，其中2 hC-P反映胰島的儲(chǔ)備功能即在進(jìn)餐引起血糖升高時(shí)機(jī)體釋放胰島素使血糖趨于穩(wěn)定的能力，胰島儲(chǔ)備功能較好的患者血糖波動(dòng)幅度較小、BMD更受保護(hù)；本研究結(jié)果還提示BMD與HbA1c、SDBG、LAGE呈負(fù)相關(guān)，其中HbA1c可反映近3月的血糖平均水平，SDBG、LAGE可反映血糖波動(dòng)的劇烈程度，說(shuō)明持續(xù)的高血糖對(duì)BMD產(chǎn)生了不良影響，而劇烈的血糖波動(dòng)則會(huì)進(jìn)一步加重這種不良影響。綜上，本研究結(jié)果提示大幅度的血糖波動(dòng)會(huì)加重對(duì)骨骼組織的損害，容易引發(fā)BMD下降、導(dǎo)致OP。

可能的機(jī)制分析如下：（1）早有臨床研究顯示，餐后大幅度血糖波動(dòng)較慢性持續(xù)高血糖更易觸發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)［11］，血糖的大幅度波動(dòng)使抗氧化劑谷胱甘肽的水平降低［12］并促進(jìn)機(jī)體合成過(guò)量的超氧化物和過(guò)氧化氫［13］，進(jìn)而引發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)。（2）機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇導(dǎo)致糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）大量存在于骨組織及血循環(huán)中，AGEs在骨組織積聚會(huì)使I型膠原蛋白合成減少、降解增多，引起骨組織韌性和彈性變差，骨膠原基質(zhì)硬化，骨的韌性及延展性等生物力學(xué)特性改變，致使骨質(zhì)量下降，骨脆性增加［14］；在血循環(huán)中，AGEs與多種細(xì)胞表面的非酶糖基化終末產(chǎn)物受體結(jié)合，促使白細(xì)胞介素6（IL-6）表達(dá)增加，刺激破骨細(xì)胞前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)變，增加破骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致骨吸收增加，并通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和胞質(zhì)途徑促進(jìn)成骨細(xì)胞的凋亡［15］。（3）維生素D不僅可以直接促進(jìn)鈣吸收，還可抑制輔助性T細(xì)胞1型介導(dǎo)的炎性反應(yīng)［16］，波動(dòng)性高血糖會(huì)加劇腎臟內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，使1-α羥化酶活性降低，造成活性維生素D合成減少，從而使機(jī)體從腸道吸收鈣減少，并加重炎性反應(yīng)過(guò)程。（4）波動(dòng)性高血糖可影響血清血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）的表達(dá)，減少骨骼微環(huán)境中促血管生成因子的含量，損害骨骼的供血［17］，引起廣泛的糖尿病微血管病變，導(dǎo)致骨組織的血供及營(yíng)養(yǎng)變差。

綜上所述，波動(dòng)性高血糖較慢性持續(xù)高血糖更能加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng)，對(duì)骨組織產(chǎn)生更嚴(yán)重的破壞。本研究結(jié)果提示高血糖會(huì)對(duì)BMD產(chǎn)生不良影響，而劇烈波動(dòng)的血糖則會(huì)進(jìn)一步加劇這種不良影響，更易對(duì)骨骼組織產(chǎn)生損害、引起B(yǎng)MD降低、增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，有一定的臨床指導(dǎo)意義。在臨床上，降糖的同時(shí)要注意減少血糖波動(dòng)，繼而減輕血糖波動(dòng)對(duì)骨骼組織的損害，為防止糖尿病患者罹患OP起到積極作用。但本研究樣本較少，未就患者飲食、季節(jié)等對(duì)BMD的影響進(jìn)行分析，存在一些不足之處，今后仍需要大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯縼?lái)分析血糖波動(dòng)與OP的關(guān)系。

本文無(wú)利益沖突。