趙 剛 朱純超 曹 暉

進(jìn)入21世紀(jì)，隨著居民對(duì)健康重視程度的增加和內(nèi)鏡診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，我國早期胃癌(early gastric cancer，EGC)的診斷率大幅度提高，但仍顯著低于日本和韓國，故我國的胃癌總體診治水平和患者生存率仍亟待提高。日本和韓國胃癌外科醫(yī)師開展的EGC手術(shù)治療方式由最初的D2標(biāo)準(zhǔn)根治手術(shù)，發(fā)展為現(xiàn)在主流的D1和D1+的縮小手術(shù)，再到內(nèi)鏡醫(yī)師提出并實(shí)施的包括內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic mucosal dissection，ESD)在內(nèi)的各種局部手術(shù)，經(jīng)歷了從單一強(qiáng)調(diào)傳統(tǒng)開放性手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化根治，到精準(zhǔn)化、個(gè)體化，強(qiáng)調(diào)根治和功能保留并重的變化過程。功能保留性胃切除術(shù)(function-preserving gastrectomy，F(xiàn)PG)的提出、應(yīng)用和發(fā)展，將功能保留的新理念引入胃癌外科醫(yī)師在EGC手術(shù)治療的實(shí)踐中。其中較為典型的保留幽門胃切除術(shù)(pylorus-preserving gastrectomy，PPG)和近端胃切除術(shù)(proximal gastrectomy，PG)等手術(shù)方式已在中國、日本、韓國等國家開展。誠然，上述手術(shù)的成熟開展對(duì)EGC患者術(shù)后的胃功能保留起到積極作用，但因手術(shù)適應(yīng)證較狹窄、可能存在過度切除胃組織和清掃淋巴結(jié)，在術(shù)后功能保留效果、生活質(zhì)量改善等方面仍存爭(zhēng)議；此外，這些手術(shù)對(duì)術(shù)者的技術(shù)要求較高?；趯?duì)EGC臨床病理特征，尤其是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特征的深入研究，傳統(tǒng)的FPG手術(shù)方式有著進(jìn)一步精準(zhǔn)改良的空間。日本和韓國的學(xué)者在21世紀(jì)初即提出采用腹腔鏡-內(nèi)鏡聯(lián)合手術(shù)(laparoscopy-endoscopy cooperative surgery，LECS)對(duì)EGC患者進(jìn)行胃局部切除和區(qū)域淋巴結(jié)清掃，并對(duì)相關(guān)的胃切除和淋巴結(jié)清掃問題進(jìn)行研究。經(jīng)過大量的臨床實(shí)踐和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)后認(rèn)為，應(yīng)用LECS進(jìn)行胃局部切除和區(qū)域淋巴結(jié)清掃可能是未來EGC手術(shù)重要的發(fā)展方向。

1 LECS治療EGC的提出和發(fā)展

早在《日本胃癌治療指南》第1版中就提出了EGC縮小胃切除術(shù)的概念，之后逐漸完善的D1和D1+清掃范圍的手術(shù)方式，以及PPG作為定型手術(shù)方式納入指南，EGC的外科治療范圍逐漸縮小。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，以及諸如JCOG0912和KLASS-01等各項(xiàng)臨床研究的認(rèn)證，使EGC的外科治療趨向微創(chuàng)化、精準(zhǔn)化。另一方面，在EGC的內(nèi)鏡治療技術(shù)逐步成熟后，ESD在適應(yīng)證范圍內(nèi)的療效已得到證實(shí)，其適應(yīng)證呈逐步擴(kuò)大趨勢(shì)。JCOG0607研究[1-2]證實(shí)，在分化型T1a期EGC中，對(duì)于>2 cm的非潰瘍型和<3 cm的潰瘍型分化型EGC采用ESD治療安全且有效，已成為ESD的絕對(duì)適應(yīng)證。而關(guān)于ESD相對(duì)適應(yīng)證的臨床研究中，正在進(jìn)行的JCOG1009/1010研究[3]有望驗(yàn)證ESD治療<2 cm未分化型T1a期EGC的療效，從而擴(kuò)大了ESD在EGC中的應(yīng)用范圍[4]。從外科醫(yī)師或內(nèi)鏡醫(yī)師的治療方式和臨床研究的趨勢(shì)來看，在精準(zhǔn)分期評(píng)估的前提下，EGC的手術(shù)范圍不斷縮小，需行淋巴結(jié)清掃的EGC患者逐漸減少。

腹腔鏡手術(shù)和內(nèi)鏡手術(shù)解決了各自領(lǐng)域一部分EGC患者的有效治療問題，但仍有很多EGC患者病灶的臨床病理學(xué)特征和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)介于兩者之間。外科醫(yī)師根據(jù)指南仍會(huì)對(duì)這部分患者行過度胃切除和淋巴結(jié)清掃，而FPG對(duì)患者實(shí)際的臨床獲益，尤其是生活質(zhì)量的改善并不能得到廣泛的認(rèn)可；而因缺乏有效的干預(yù)手段，內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)這部分EGC患者可能存在的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無能為力；這種雙方在EGC治療方面存在的問題和各自的局限性，最終促成了胃癌?？漆t(yī)師之間的合作。2008年，日本的Abe等[5]首次報(bào)道了采用腹腔鏡輔助的內(nèi)鏡下全層切除術(shù)(endoscopic full-thickness resection，EFTR)治療EGC，理論上對(duì)于符合ESD適應(yīng)證的EGC，LECS切除胃壁全層的手術(shù)方式在腫瘤的垂直切緣和水平切緣均能達(dá)到根治腫瘤的效果。2012年，Nunobe等[6]提出了LECS的概念，通過LECS對(duì)病灶范圍較廣的EGC行腹腔鏡輔助下EFTR，取得了較好的療效。而韓國的Hur等[7]則應(yīng)用前哨淋巴結(jié)引流區(qū)(sentinel lymphatic basin，SLB)的概念，在LECS行EFTR的基礎(chǔ)上，同時(shí)行前哨淋巴結(jié)引流區(qū)清掃(sentinel basin dissection，SBD)術(shù)治療EGC。從LECS手術(shù)方式的提出和實(shí)踐可以看出，對(duì)EGC進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估、精確定位、精準(zhǔn)切除和淋巴結(jié)清掃才能在保證徹底根治性切除腫瘤的同時(shí)，有效保留胃的生理功能。采用LECS行局部胃切除和區(qū)域淋巴結(jié)清掃是對(duì)EGC病灶進(jìn)行全層切除，該手術(shù)方式較ESD更能保障垂直切緣的安全性；此外，在腹腔鏡輔助下的EFTR不僅能全層切除病灶，縫合胃壁缺損，還彌補(bǔ)了單純內(nèi)鏡下無法清掃淋巴結(jié)的缺陷。

另一方面，前哨淋巴結(jié)導(dǎo)航手術(shù)(sentinel node navigation surgery，SNNS)的提出，使EGC的區(qū)域淋巴結(jié)清掃找到了理論上可行的途徑。隨著示蹤劑的發(fā)展和淋巴結(jié)顯影技術(shù)的不斷進(jìn)步，SNNS技術(shù)日漸完善，中日韓三國已逐步將SNNS技術(shù)應(yīng)用于EGC治療的實(shí)踐中，其中韓國學(xué)者走在了世界的前列。韓國的淋巴結(jié)導(dǎo)航定制手術(shù)(sentinel node navigation orient tailored approach，SENORITA)研究組開展的SENORITA系列研究[8-9]是其中重要的研究之一。該系列研究中局部胃切除正是采用了LECS的方式，代表著未來EGC手術(shù)重要的發(fā)展方向。

2 LECS的腫瘤切除方法探索

Abe和Nonube等提出的雙鏡聯(lián)合行EFTR，是在內(nèi)鏡下定位病灶和標(biāo)記切除范圍，在腹腔鏡輔助下經(jīng)內(nèi)鏡行胃壁全層切除，再通過腹腔鏡縫合缺損的胃壁或使用器械將其關(guān)閉。對(duì)于胃壁全層切除的手術(shù)方式，日本學(xué)者Goto等[10]和韓國學(xué)者Han等[11]對(duì)胃腔暴露后腫瘤細(xì)胞播散情況進(jìn)行研究，強(qiáng)調(diào)了對(duì)EGC只有采用胃腔非暴露的方式進(jìn)行切除，才能最大程度保證腫瘤學(xué)的安全性。

為了解決雙鏡聯(lián)合胃局部切除手術(shù)中的胃腔暴露問題，日本和韓國的學(xué)者提出了多種非暴露的胃局部切除方式。

日本學(xué)者Inoue等[12]和Goto等[13]分別報(bào)道了兩種較新穎的非暴露腫瘤局部切除技術(shù)：非暴露技術(shù)腹腔鏡-內(nèi)鏡聯(lián)合入路腫瘤切除術(shù)(combined laparoscopic and endoscopic approach for neoplasia with a non-exposure technique，CLEAN-NET)和非暴露內(nèi)鏡下胃壁翻轉(zhuǎn)術(shù)(non-exposed endoscopic wall-inversion surgery，NEWS)。這兩種手術(shù)方式利用LECS較好地解決EGC局部切除過程中的胃腔暴露問題。CLEAN-NET于腹腔鏡下切開漿肌層，保留黏膜層的完整性，借助黏膜層的延展性將腫瘤突出于胃壁外，使用切割閉合器行全層切除和閉合。NEWS則先于內(nèi)鏡下在病灶周圍進(jìn)行標(biāo)記，再于腹腔鏡下切開漿肌層，以縫線縫合，使腫瘤自然凸向胃腔內(nèi)，凸起于胃腔中剩下的腫瘤黏膜層和黏膜下層則行ESD。韓國國立癌癥中心內(nèi)鏡醫(yī)師Kim等[14]于2015年報(bào)道了非暴露雙鏡聯(lián)合簡(jiǎn)單縫合全層切除術(shù)(non-exposure endolaparoscopic full-thickness resection with simple suturing technique，NESS-EFTR)，并將啟動(dòng)SENORITA 3研究以驗(yàn)證NESS-EFTR的療效。這種切除方式與NEWS相似，但省略了腹腔鏡下切開漿膜的步驟，簡(jiǎn)化了手術(shù)步驟，使非暴露胃局部切除技術(shù)更具可行性，且易于推廣。

以上介紹的雙鏡聯(lián)合非暴露胃局部切除術(shù)各具優(yōu)缺點(diǎn)。與傳統(tǒng)的胃切除術(shù)相比，雙鏡聯(lián)合非暴露胃局部切除術(shù)具有創(chuàng)傷小、手術(shù)時(shí)間短、術(shù)中出血少等優(yōu)點(diǎn)，通過內(nèi)鏡和腹腔鏡的雙重定位，能確保EGC病灶的完整切除，也能最大限度地保留正常胃壁組織。然而，讓胃癌外科醫(yī)師接受新穎的手術(shù)方式，從觀念上和技術(shù)上都需要較長(zhǎng)的適應(yīng)過程和技術(shù)哺育期。需要強(qiáng)調(diào)的是，對(duì)于擬行胃局部切除手術(shù)的EGC，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格精準(zhǔn)的術(shù)前評(píng)估和術(shù)中切除范圍判斷，以確保完整切除腫瘤病灶，避免術(shù)后局部復(fù)發(fā)。

3 LECS術(shù)中淋巴結(jié)清掃的策略和進(jìn)展

淋巴結(jié)清掃是EGC行LECS中至關(guān)重要的問題，淋巴結(jié)清掃的可及性、可行性是LECS相對(duì)于內(nèi)鏡下治療無法比擬的優(yōu)勢(shì)。EGC患者存在一定比例的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，T1a期EGC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為2%～5%，T1b期EGC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為6%～20%。如何進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃才能達(dá)到腫瘤根治的效果，且不因過度清掃淋巴結(jié)導(dǎo)致靜脈回流障礙和迷走神經(jīng)損傷等發(fā)生，從而影響胃功能，是胃癌外科醫(yī)師正在積極探索的問題。前哨淋巴結(jié)(sentinel node，SN)是EGC局部切除手術(shù)中淋巴結(jié)清掃時(shí)涉及的重要概念，SN是原發(fā)腫瘤引流區(qū)域淋巴結(jié)中的特殊淋巴結(jié)，是原發(fā)腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移必經(jīng)的第1站淋巴結(jié)，有阻止腫瘤細(xì)胞從淋巴道擴(kuò)散的作用。對(duì)于胃癌來說，SN是指原發(fā)腫瘤淋巴引流的第1站，是最有可能發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)[15]。胃周淋巴引流管路復(fù)雜，一片區(qū)域內(nèi)存在多個(gè)淋巴結(jié)相互溝通，故SN不應(yīng)被定義為一個(gè)單獨(dú)的淋巴結(jié)[16]。因此，有學(xué)者提出前哨淋巴引流區(qū)(sentinel lymphatic basin，SLB)的概念[17]。在胃癌中發(fā)現(xiàn)的SLB通常沿相應(yīng)動(dòng)脈伴行的5個(gè)部分，與不同部位的胃癌相對(duì)應(yīng)，已經(jīng)被分類和定義，包括胃左動(dòng)脈區(qū)(l-GA)、胃右動(dòng)脈區(qū)(r-GA)、胃網(wǎng)膜左動(dòng)脈區(qū)(l-GEA)、胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈區(qū)(r-GEA)和胃短動(dòng)脈區(qū)(p-GA)。不同的SLB包含不同組別的胃周淋巴結(jié)，術(shù)中可結(jié)合SN的顯影進(jìn)行判斷。對(duì)于SN概念應(yīng)用于胃癌手術(shù)，日本學(xué)者在20世紀(jì)末進(jìn)行了大量的研究，并有一個(gè)認(rèn)識(shí)轉(zhuǎn)變的過程。1999年，Maruyama等[18]認(rèn)為，胃癌淋巴引流復(fù)雜，且存在跳躍轉(zhuǎn)移的可能性，故認(rèn)為在當(dāng)時(shí)該研究開展基于SN的縮小手術(shù)為時(shí)尚早。2009年進(jìn)行的JCOG0302研究中，采用術(shù)中單示蹤劑顯影、單層冰凍病理學(xué)活組織檢查(簡(jiǎn)稱活檢)的SN活檢假陰性率過高(46%)，研究在2013年被建議終止。然而，同年Kitagawa等[19]的多中心前瞻性研究結(jié)果顯示，采用99Tcm和亞甲藍(lán)雙示蹤劑進(jìn)行SN顯影，淋巴結(jié)顯影的靈敏度和特異度分別為93%和99%，假陰性率僅為3.4%，初步證實(shí)了胃癌手術(shù)中應(yīng)用SN的概念具有可行性。而在后續(xù)的SENORITA研究[20]中，采用99Tcm和吲哚箐綠(indocyanine green, ICG)雙示蹤劑進(jìn)行SN顯影，假陰性率僅為0.5%。

理論上通過SN的識(shí)別、活檢能夠判別整個(gè)SLB的腫瘤轉(zhuǎn)移情況，并指導(dǎo)術(shù)中精確清掃區(qū)域淋巴結(jié)。隨著對(duì)胃癌SN研究的不斷深入，基于SN的SNNS的概念被提出并付諸實(shí)踐。對(duì)術(shù)中SN活檢陰性的患者進(jìn)行SN的清掃被認(rèn)為是安全可靠的，一旦SN活檢確認(rèn)存在腫瘤轉(zhuǎn)移，則應(yīng)行傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)胃切除術(shù)。

4 LECS聯(lián)合SNNS的相關(guān)臨床研究解讀

為了觀察SNNS的臨床療效，并驗(yàn)證其安全性，韓國首爾大學(xué)醫(yī)院Park等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)單中心單臂二期研究。該研究采用99Tcm和ICG雙示蹤劑進(jìn)行SN導(dǎo)航，切除方式包括節(jié)段切除、部分切除、楔形切除和術(shù)中ESD；共入組113例腫瘤直徑<4 cm的胃癌(cT1N0)患者，最終100例患者納入研究。該研究的主要和次要終點(diǎn)的分析結(jié)果顯示：與術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果對(duì)比，術(shù)中病理學(xué)假陰性率為2.24%；SNNS術(shù)后生活質(zhì)量評(píng)分優(yōu)于傳統(tǒng)腹腔鏡遠(yuǎn)端胃切除術(shù)；SN陽性組和陰性組術(shù)后3年無復(fù)發(fā)生存率(relapse-free survival，RFS)分別為96.6%和100.0%(P=0.374)，術(shù)后3年總生存率分別為97.7%和100.0%(P=0.418)。該研究的最終結(jié)論：SNNS在cT1N0M0的EGC患者中的腫瘤學(xué)安全性可靠，SN活檢是預(yù)測(cè)EGC轉(zhuǎn)移狀態(tài)的有效工具；對(duì)于SN陰性患者行非標(biāo)準(zhǔn)局限胃切除術(shù)時(shí)更應(yīng)注意病灶局部切除的完整性，以避免局部復(fù)發(fā)；同時(shí)，建議對(duì)局部復(fù)發(fā)的患者采用標(biāo)準(zhǔn)腫瘤切除手術(shù)行再次治愈性切除?？傮w而言，上述研究結(jié)果基本肯定了SNNS應(yīng)用于EGC治療的可行性和安全性，并為后續(xù)的多中心臨床研究提供了較為重要的數(shù)據(jù)依據(jù)。

前文所述的SENORITA研究[20]是在Park等這項(xiàng)單中心單臂二期研究的基礎(chǔ)上，于2013年發(fā)起的一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床研究。SENORITA研究是一項(xiàng)非劣效性研究，旨在評(píng)估腹腔鏡胃保留手術(shù)聯(lián)合SBD的遠(yuǎn)期腫瘤安全性。研究選擇了ESD絕對(duì)適應(yīng)證之外、腫瘤直徑≤3 cm、cT1N0的胃癌患者隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn)組(LECS聯(lián)合SNNS組)或?qū)φ战M(腹腔鏡標(biāo)準(zhǔn)胃切除組)。研究共納入580例患者，均采用99Tcm和ICG雙示蹤劑進(jìn)行SN導(dǎo)航；其中，試驗(yàn)組的腫瘤切除方式均為非標(biāo)準(zhǔn)的縮小手術(shù)方式，包括節(jié)段胃切除、楔形切除、局部全層切除和ESD等。研究的短期結(jié)果已于2020年4月發(fā)表，試驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率分別為15.5%和19.0%，三級(jí)以上并發(fā)癥發(fā)生率分別為5.0%和5.9%，試驗(yàn)組效果非劣于或優(yōu)于對(duì)照組患者。關(guān)于該研究長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的文章尚未正式發(fā)表，但在2020年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Oncology，ASCO)會(huì)議上進(jìn)行了交流，試驗(yàn)組和對(duì)照組3年RFS分別為91.8%和95.5%，未達(dá)到研究設(shè)計(jì)的非劣性界值。研究中，對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)患者行手術(shù)治療，試驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后3年總生存率分別為97.6%和99.2%，術(shù)后3年疾病特異性生存率(disease-specific survival，DSS)分別為99.1%和99.5%；兩組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從目前發(fā)布的信息來看，SENORITA研究中試驗(yàn)組雖未達(dá)到研究之初設(shè)定的非劣性界值，但個(gè)別復(fù)發(fā)的患者通過再次手術(shù)完全可以補(bǔ)救局部復(fù)發(fā)事件，對(duì)術(shù)后總生存率和DSS無不利影響，而絕大多數(shù)患者胃功能的保留和生活質(zhì)量均有明確的獲益。此外，該試驗(yàn)組患者從隨機(jī)入組到最終成功行LECS聯(lián)合SNNS，其中剔除了術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)顯影失敗、懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)中出血、切緣陽性，殘胃變形等因素導(dǎo)致SNNS失敗，以及術(shù)后因腫瘤分期>T1期、切緣陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、并發(fā)癥、殘胃變形等進(jìn)行補(bǔ)救手術(shù)的患者，整個(gè)過程提示在進(jìn)行LECS之前，對(duì)EGC的精確診斷和評(píng)估是非常重要的環(huán)節(jié)。

5 總 結(jié)

近年來，胃癌外科醫(yī)師和相關(guān)領(lǐng)域的學(xué)者們不斷嘗試探索通過LECS技術(shù)進(jìn)行局部切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃的方式實(shí)踐EGC精準(zhǔn)化、個(gè)性化、功能保留的理念。有些手術(shù)的方式、方法、效果尚在等待高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的確認(rèn)，真正的胃功能保留手術(shù)正是植根于精確評(píng)估、精準(zhǔn)化手術(shù)的理念之中，器械設(shè)備和技術(shù)的發(fā)展也會(huì)使這種手術(shù)的操作性更強(qiáng)，從而成為未來EGC外科治療的發(fā)展趨勢(shì)。