周培，劉曉梅

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院婦產(chǎn)科，沈陽(yáng) 110000

妊娠期肥胖指過(guò)多脂肪組織在體內(nèi)積蓄，主要分為孕前肥胖及孕期體質(zhì)量指數(shù)增加，孕前肥胖主要以BMI≥30 kg/m2作為衡量標(biāo)準(zhǔn)；孕期體質(zhì)量增加的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)為孕前3個(gè)月與最后一次產(chǎn)前檢查的體質(zhì)量之差［1］。由于孕期體質(zhì)量增加干擾影響因素較多（胎兒體質(zhì)量、胎盤(pán)、胎糞胎脂等），對(duì)于妊娠期婦女體質(zhì)量指數(shù)測(cè)量有一定的局限性，所以國(guó)際上以孕前體質(zhì)量增加及BMI指數(shù)增幅作為妊娠期肥胖的衡量標(biāo)準(zhǔn)。炎癥小體是由接頭蛋白、受體蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1前體組成的多聚蛋白復(fù)合物［2-3］。炎癥小體通過(guò)激活半胱氨酸天冬氨酸特異蛋白酶1，促進(jìn)炎癥因子釋放，多種炎癥因子級(jí)聯(lián)激活構(gòu)成特定炎癥小體；炎癥小體參與機(jī)體的固有免疫反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，在妊娠期肥胖的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［4-5］。妊娠期肥胖增加了母體孕期多種合并癥的患病風(fēng)險(xiǎn)，還可影響子代心臟、腎臟、肝臟等臟器的發(fā)育。炎癥小體可引起母體子宮內(nèi)膜、胎盤(pán)發(fā)生持續(xù)性炎癥反應(yīng)，還可導(dǎo)致子代免疫表型改變、子代認(rèn)知功能發(fā)育缺陷和成年后腸道、代謝疾病增加等危害?，F(xiàn)就肥胖及炎癥小體對(duì)妊娠期母體、子代的影響研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 肥胖對(duì)妊娠期母體、子代的影響

1.1 肥胖對(duì)母體的影響

1.1.1 增加妊娠期糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)糖尿病是最嚴(yán)重的妊娠合并癥之一，2017年國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF）流行病學(xué)研究報(bào)告顯示全球約有14%的妊娠合并糖尿病，肥胖/超重是危險(xiǎn)因素之一［6］。KONG等研究認(rèn)為，長(zhǎng)期的肥胖/超重使得細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積，增加胰島內(nèi)β-cell分泌，長(zhǎng)期持續(xù)作用可引起胰島素抵抗，后者是妊娠期糖尿病的病理生理基礎(chǔ)，也是多種代謝疾病的病理生理基礎(chǔ)。妊娠期糖尿病還會(huì)增加產(chǎn)后抑郁、先兆子癇等額外妊娠期并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［7］。

1.1.2 增加妊娠期高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)2000～2007年的流行病學(xué)研究報(bào)告顯示，高血壓占妊娠合并癥的5%～10%［8］。妊娠期高血壓也是引起產(chǎn)婦死亡的重要合并癥［9］。SERAVALLE等［10］研究證實(shí)，血壓的增加與體質(zhì)量密切相關(guān)，肥胖患者患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的3.5倍。TAYLOR等［11］研究也發(fā)現(xiàn)孕母肥胖可引發(fā)高瘦素血癥，導(dǎo)致下丘腦與血壓調(diào)節(jié)相關(guān)的MC4R、腎臟交感神經(jīng)活性上調(diào)，使孕婦血壓升高，危害孕婦及子代的健康，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。

1.1.3 增加胎盤(pán)相關(guān)疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)妊娠期肥胖會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)、早期流產(chǎn)、血栓性疾病、剖宮產(chǎn)率增加等并發(fā)癥［12］。2015年的流行病學(xué)研究報(bào)告顯示，歐洲大多數(shù)高收入國(guó)家的妊娠期肥胖發(fā)病率為30%～37%［13］。近年研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期肥胖在發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率也不斷增加。DUTTON等［14］認(rèn)為，女性肥胖會(huì)導(dǎo)致低生育力、多囊卵巢綜合癥、體外受精低懷孕率及存活率、流產(chǎn)等相關(guān)疾病。因此，妊娠期肥胖應(yīng)納入圍產(chǎn)期管理重點(diǎn)。

1.2 肥胖對(duì)子代的影響

1.2.1 對(duì)子代宮內(nèi)發(fā)育的影響HOWELL等［15］發(fā)現(xiàn)，妊娠期肥胖孕婦體內(nèi)的多種細(xì)胞因子（IL-6、TNF-α、瘦素、脂聯(lián)素）和母體胰島素可激活胎盤(pán)營(yíng)養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)體STAT3、4等，從而改變胎兒的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及宮內(nèi)環(huán)境，使胎兒營(yíng)養(yǎng)過(guò)度，導(dǎo)致出生體質(zhì)量增加，增加難產(chǎn)、巨大兒等妊娠并發(fā)癥的發(fā)病率。

1.2.2 對(duì)子代心臟發(fā)育的影響一項(xiàng)對(duì)2 050 491例活產(chǎn)嬰兒進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，母親超重/肥胖是子代患先天性心臟疾病的潛在危險(xiǎn)因素，孕母肥胖的嚴(yán)重程度與子代主動(dòng)脈弓缺損、房間隔缺損和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的患病率密切相關(guān)［16-17］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，孕期高脂暴露的子代易患肥厚性心肌病，其機(jī)制與心肌細(xì)胞內(nèi)肌球蛋白重鏈7表達(dá)上調(diào)、微小RNA的激活輔助因子DGCR8表達(dá)下調(diào)等有關(guān)［18-19］。

1.2.3 對(duì)子代呼吸系統(tǒng)發(fā)育的影響RUSCONI等［20］發(fā)現(xiàn)，約30%的兒童在學(xué)齡前至少有過(guò)一次哮喘發(fā)作的病史，而孕母BMI>30 kg/m2與子代哮喘的患病率密切相關(guān)，其機(jī)制為孕母肥胖可增加胎兒在兒童期患哮喘的易感性。HEYOB等［21］在高脂暴露動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)高脂組孕母體內(nèi)腫瘤壞死因子釋放，誘導(dǎo)子代肺部蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶B1表達(dá)上調(diào)，使肺部血管、肺泡的生成減少并導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

1.2.4 對(duì)子代腎臟發(fā)育的影響DALMASSO等多名學(xué)者還發(fā)現(xiàn)孕鼠高脂暴露可引起脂肪組織釋放促炎脂肪因子、細(xì)胞因子來(lái)激活RAS系統(tǒng)中血管緊張素Ⅱ前體，提高循環(huán)血液中血管緊張素II的濃度，對(duì)腎素形成負(fù)反饋，使高脂組子代血壓升高［22］。

1.2.5 對(duì)子代肝臟發(fā)育的影響PENG等［23］通過(guò)對(duì)孕鼠進(jìn)行高脂喂養(yǎng)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，高脂組子代可出現(xiàn)葡萄糖耐受不良和肝臟脂肪變性等改變，其機(jī)制為蛋氨酸循環(huán)改變引起相關(guān)的脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)破壞和異常，發(fā)生DNA高甲基化和l-肉堿消耗等變化，使PPAR-α和脂肪酸氧化基因的表達(dá)降低。MRIDHA等［24］在高脂暴露動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，高脂組肝臟組織內(nèi)NLRP3、IL-1β、IL-6等炎癥因子上調(diào)。

2 炎癥小體對(duì)妊娠期母體、子代的影響

2.1 對(duì)母體的影響

2.1.1 增加胎盤(pán)相關(guān)疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)SANO等［25］利用軟脂酸（PA）喂養(yǎng)孕鼠模擬人體妊娠期肥胖研究發(fā)現(xiàn)，PA暴露可激活NLRP3、IL-1β等炎癥因子，使胎盤(pán)產(chǎn)生持續(xù)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致孕鼠流產(chǎn)。TER‐SIGNI也發(fā)現(xiàn)NLRP3、趨化因子誘導(dǎo)受體D6等炎癥因子可誘發(fā)子宮內(nèi)膜和胎盤(pán)炎癥，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)［26］。還有研究顯示，孕母肥胖釋放促炎細(xì)胞因子和脂肪因子，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞釋放高遷移率族蛋白1，在絨毛膜中激活NLRP3，釋放半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1、IL-1β和IL-18等炎癥因子，誘發(fā)侵襲性絨毛膜羊膜炎，增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)［27］。

2.1.2 增加子宮相關(guān)疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)妊娠期間母體肥胖會(huì)導(dǎo)致成熟脂肪細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積，增加甘油、游離脂肪酸等脂肪代謝產(chǎn)物，后者可使VEGF-A、缺氧誘導(dǎo)因子表達(dá)下降，導(dǎo)致子宮血管重塑受損；此外白細(xì)胞、IL-6、MCP-1、TNF-α等炎癥因子表達(dá)升高，使滋養(yǎng)細(xì)胞、蛻膜發(fā)生脂肪浸潤(rùn)，導(dǎo)致多種妊娠相關(guān)疾?。?8］。

2.2 對(duì)子代的影響

2.2.1 對(duì)子代免疫表型的影響Glastras利用脂多糖（LPS）模擬大鼠孕期慢性炎癥狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，LPS可在孕母脾臟內(nèi)激活NLRP3，釋放半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1、IL-1β等炎癥因子，產(chǎn)生持續(xù)慢性炎癥，誘導(dǎo)子鼠的免疫表型重編程，這種影響對(duì)跨代子鼠仍發(fā)揮作用［29］。

2.2.2 對(duì)子代腸道疾病的影響XUE等［30］在高脂暴露動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)孕鼠可誘發(fā)非肥胖糖尿病，通過(guò)激活NLRP3，使子代體內(nèi)活化的Caspase-1和成熟形式的白細(xì)胞介素IL-1β、IL-18活性增強(qiáng)，過(guò)氧化氫酶、過(guò)氧化物酶-4和超氧化物歧化酶1等氧化應(yīng)激標(biāo)記物升高，導(dǎo)致子代腸道上皮完整性和屏障功能受損，這是子代患炎癥性腸病、1型糖尿病和相關(guān)自身免疫性疾病重要病理生理。

2.2.3 對(duì)子代代謝相關(guān)疾病的影響TWIG等［31］研究者對(duì)1967-2010年230萬(wàn)例以色列青少年進(jìn)行青春期晚期體質(zhì)量指數(shù)與成年期心血管疾病死亡的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，BMI值在肥胖和超重范圍內(nèi)的青少年，在成年期死于心血管原因疾病、患代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)高于體質(zhì)量正常的青少年。WADA等［32］也在高脂暴露動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)高脂喂養(yǎng)孕鼠雄性子代附睪白色脂肪細(xì)胞體積明顯增大、Caspase-11、IL-1β表達(dá)升高。并對(duì)骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞進(jìn)行代謝活化后發(fā)現(xiàn)，具有活性的Caspase-11表達(dá)同樣增加。Caspase-11、IL-1β等的表達(dá)激活了炎癥小體的非經(jīng)典途徑，使子代體內(nèi)發(fā)生胰島素抵抗改變，增加子代成年后患糖尿病、肥胖等代謝相關(guān)疾病的可能。

2.2.4 對(duì)子代認(rèn)知功能的影響MONTHé-DRèZE，等［33］對(duì)1 361對(duì)母子妊娠期肥胖與子代認(rèn)知功能影響的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，孕前BMI≥30 kg/m2的孕婦體內(nèi)IL-1、TNF-α、血漿CRP等炎癥因子表達(dá)升高，較高體質(zhì)量的指數(shù)與子代發(fā)育遲緩、焦慮行為、自閉癥譜系障礙、注意力不集中等認(rèn)知缺陷呈正相關(guān)。CYTAB也在高脂喂養(yǎng)暴露動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，高脂喂養(yǎng)孕鼠子代海馬區(qū)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子含量低于正常喂養(yǎng)組的子代，并且在莫里斯水迷宮、巴恩斯迷宮及新物體識(shí)別中表現(xiàn)受損［34］。

綜上所述，妊娠期肥胖作為孕期的一種特殊生理狀態(tài)，不僅對(duì)胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育狀況及宮內(nèi)生長(zhǎng)環(huán)境產(chǎn)生不良影響，也與巨大兒、糖尿病、高血壓、剖宮產(chǎn)率增加等多種妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，增加孕母及子代在圍產(chǎn)期的患病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)妊娠結(jié)局和母胎健康方面產(chǎn)生諸多不良影響。炎癥小體參與多種包含妊娠期在內(nèi)的多種炎癥反應(yīng)，其組成過(guò)程中的多種炎癥因子在妊娠期母體、子代多種并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。因此，通過(guò)深入探討妊娠期肥胖、炎癥小體在妊娠期的致病機(jī)制有助于提高母嬰疾病的防治，還為減少妊娠期肥胖、炎癥小體所致圍產(chǎn)期并發(fā)癥的發(fā)病率提供了重要的參考價(jià)值，進(jìn)一步保障孕母和子代在圍產(chǎn)期的生命安全。但目前仍有許多炎癥小體和炎癥因子在妊娠期肥胖所致疾病的致病機(jī)制尚不完全明確，因此需要通過(guò)深入探討炎癥小體、妊娠期肥胖在妊娠期母體、子代的近遠(yuǎn)期并發(fā)癥中的作用機(jī)制。