魏超平，郭金將，呂朦，陳曉英，劉秀香

1青島市婦女兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室，山東 青島 266000；2濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院新生兒科

維生素K是合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的必要輔助因子，是凝血級聯(lián)反應(yīng)的一個(gè)關(guān)鍵成分，其主要生理作用為維持正常的凝血功能，如缺乏可導(dǎo)致嚴(yán)重的出血性疾病［1］。新生兒來自孕婦的含量較少，自身合成功能差，極易出現(xiàn)維生素K缺乏，從而導(dǎo)致出血癥的發(fā)生，即新生兒維生素K缺乏癥（VKD）［2］。此癥根據(jù)發(fā)病時(shí)間分為早發(fā)型、經(jīng)典型、晚發(fā)型，多表現(xiàn)為皮膚黏膜出血、消化道出血、胸腹腔內(nèi)出血和顱內(nèi)出血。其中晚發(fā)型因嚴(yán)重顱內(nèi)出血、易遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥而病情重預(yù)后差［3-4］，嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量，造成家庭及社會的巨大負(fù)擔(dān)。因此，維生素K備受重視，多通過給新生兒和孕婦補(bǔ)充以預(yù)防新生兒VKD的發(fā)生［5］。但維生素K系脂溶性維生素，如補(bǔ)充過量，易在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致黃疸、溶血、肝損害、心肺疾病等中毒反應(yīng)。目前，國內(nèi)外針對新生兒維生素K的預(yù)防方案并無統(tǒng)一的推薦標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用劑量從0.5～2 mg，應(yīng)用時(shí)間長短不一，推薦方案主要針對健康足月新生兒。但隨著新生兒救治水平的提高，越來越多的危急重癥患兒、早產(chǎn)兒、尤其是胎齡<28周的極早早產(chǎn)兒得以存活，既往的維生素K預(yù)防方案是否適用于此類患兒，有無可能因蓄積導(dǎo)致過量甚至中毒，目前國內(nèi)外無類似研究報(bào)道。本研究通過向山東地區(qū)各級醫(yī)院產(chǎn)科及新生兒科醫(yī)生發(fā)布維生素K1應(yīng)用情況調(diào)查問卷，收集638例孕婦及其新生兒維生素K1應(yīng)用臨床資料，并分析其應(yīng)用情況，旨在為臨床合理應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 638例孕婦，年齡18～43歲，平均年齡33歲；均為單胎妊娠，并成功分娩；不限是否有基礎(chǔ)疾病或妊娠期并發(fā)癥，不限分娩方式。638例新生兒，男347例，女291例；年齡1～28 d；均為活嬰，不限日齡、胎齡、體質(zhì)量、是否處于疾病狀態(tài)；347例因患病被收治于新生兒科（NICU或母嬰同室），其余291例健康狀態(tài)兒童留在產(chǎn)科。

1.2 維生素K1應(yīng)用情況調(diào)查方法 查閱相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合臨床實(shí)際工作，制定維生素K1應(yīng)用情況調(diào)查問卷，通過問卷星鏈接發(fā)布至山東省各級醫(yī)院產(chǎn)科及新生兒科醫(yī)生，調(diào)查對象為在各院分娩的孕婦及其新生兒，調(diào)查內(nèi)容為孕婦及其新生兒維生素K1應(yīng)用情況，具體包括：孕婦產(chǎn)前產(chǎn)后如何補(bǔ)充、新生兒維生素K1應(yīng)用頻次、劑量、應(yīng)用途徑、應(yīng)用時(shí)間、胎齡/體質(zhì)量是否與劑量有關(guān)、出院后是否補(bǔ)充。結(jié)合目前應(yīng)用習(xí)慣，新生兒科患病新生兒“應(yīng)用頻次”下設(shè)“連續(xù)應(yīng)用次數(shù)”選項(xiàng)。因調(diào)查對象覆蓋早產(chǎn)兒，在“應(yīng)用劑量”下設(shè)“不同胎齡/體質(zhì)量維生素K1應(yīng)用劑量”選項(xiàng)以了解不同胎齡/體質(zhì)量新生兒維生素K1應(yīng)用情況。通過分類統(tǒng)計(jì)、交叉分析等方法，得出本地區(qū)孕婦及新生兒維生素K1應(yīng)用情況。本次調(diào)查覆蓋整個(gè)山東省，醫(yī)院級別不同，能較好地反映維生素K1的應(yīng)用情況。

2 結(jié)果

2.1 孕婦維生素K1應(yīng)用情況 產(chǎn)前答卷中，540例（84.63%）不會常規(guī)補(bǔ)充，78例（12.21%）因孕婦服用抗驚厥類藥物、抗凝藥物口服“維生素K1”膠囊補(bǔ)充，20例（3.16%）常規(guī)口服含“維生素K1”的膠囊補(bǔ)充。產(chǎn)后答卷中，559例（87.58%）不會常規(guī)補(bǔ)充，75例（11.79%）不確定，4例（0.63%）通過口服含“維生素K1”成分的膠囊補(bǔ)充。

2.2 新生兒維生素K1應(yīng)用情況

2.2.1 健康新生兒維生素K1應(yīng)用情況 a.應(yīng)用途徑：健康兒童生后均予補(bǔ)充，所用制劑均為維生素K1注射液，應(yīng)用途徑均為肌肉注射。b.應(yīng)用劑量：198例（68.20%）維生素K1應(yīng)用時(shí)不考慮其胎齡/體質(zhì)量，分別應(yīng)用1 mg（104例，52.70%）、2 mg（17例，8.78%）、3 mg（36例，18.24%）、5 mg（36例，18.24%）、10 mg（4例，2.03%）。79例（27.19%）因“胎齡/體質(zhì)量不同”應(yīng)用劑量不同，14例（4.81%）因產(chǎn)程延長、胎盤早剝等不確定原因臨時(shí)決定維生素K1應(yīng)用劑量（3、5 mg不等）。79例因“胎齡/體質(zhì)量不同”劑量不同的新生兒中，維生素K1應(yīng)用劑量前三位為1、3、5 mg；其中54例因“體質(zhì)量不同則劑量不同”，體質(zhì)量界限前三位為2.5 kg（20例）、1.5 kg（12例）、3.0 kg及1 kg（8例）；25例因“胎齡不同則劑量不同”，胎齡界限前三位為37周（12例）、32周（10例）、28周及34周（2例）。c.應(yīng)用次數(shù)及時(shí)間：維生素K1注射液應(yīng)用次數(shù)依次為1次（263例，90.32%），3次及以上（18例，6.45%），2次（9例，3.1%）。應(yīng)用時(shí)間依次為：生后即刻（190例，65.44%），生后24 h內(nèi)（99例，34.1%），生后24 h后（13例，0.45%）。

2.2.2 患病新生兒維生素K1應(yīng)用情況 a.應(yīng)用途徑：應(yīng)用途徑依次為肌肉注射（226例，65.12%）、靜脈點(diǎn)滴（67例，19.38%）、靜脈推注（50例，14.34%）、口服（4例，1.16%）。b.應(yīng)用劑量：149例（43.02%）維生素K1應(yīng)用時(shí)不考慮其胎齡/體質(zhì)量，應(yīng)用劑量依次為1 mg（77例，51.68%）、2 mg（36例，24.16%）、3 mg（24例，16.11%）、5 mg（12例，8.05%）。171例（49.28%）因“胎齡/體質(zhì)量不同”應(yīng)用劑量不同。27例（7.75%）依據(jù)入院時(shí)情況如凝血異常、重癥感染等臨時(shí)決定維生素K1應(yīng)用劑量。171例“胎齡/體質(zhì)量不同則劑量不同”患兒中，應(yīng)用劑量依次為1、3、5 mg；其中131例因“體質(zhì)量不同則劑量不同”，體質(zhì)量界限前三位為2.5 kg（43例）、1.0 kg（31例）、3 kg（23例）；40例因“胎齡不同則劑量不同”，胎齡界限前三位為37周（19例）、32周（15例）、28周（5例）。c.應(yīng)用次數(shù)及時(shí)間：289例（83.33%）在入院后常規(guī)應(yīng)用維生素K1注射液，不考慮其是否曾用過；僅58例（16.71%）被考慮是否曾用過、有無出血傾向、腹瀉、長期應(yīng)用抗生素、母乳喂養(yǎng)、距離上次應(yīng)用是否超過1周等因素。272例（78.29%）在入院3 d內(nèi)應(yīng)用維生素K1注射液，74例（21.32%）在入院3 d之內(nèi)及以后均應(yīng)用，1例（0.29%）在入院3 d后應(yīng)用。272例“入院3天內(nèi)補(bǔ)充維生素K1”患兒中，167例（61.39%）選擇入院后連用3 d，94例（34.65%）在入院當(dāng)天應(yīng)用，11例（3.96%）入院后連用2 d；74例“入院3天之內(nèi)及以后均應(yīng)用維生素K1”患兒中，31例應(yīng)用時(shí)間不固定（取決于患兒情況），23例每周應(yīng)用1次，11例（14.55%）每月應(yīng)用1次。③出院后：638例新生兒中，501例出院后（78.53%）不常規(guī)補(bǔ)充，111例（17.40%）表示不了解，26例（4.1%）常規(guī)補(bǔ)充（均為首次回訪時(shí)肌注維生素K1注射液1 mg）。

3 討論

VKD根據(jù)發(fā)病時(shí)間分為早發(fā)型、經(jīng)典型、晚發(fā)型，各型均以出血為主要表現(xiàn)，部位不同，出血輕重程度不一，晚發(fā)型多為顱內(nèi)出血，常遺留嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥［1-4］。目前，我國新生兒在生后早期均能予補(bǔ)充維生素K1，但應(yīng)用劑量及頻次是否統(tǒng)一、滿月后有無繼續(xù)補(bǔ)充、患病新生兒或早產(chǎn)兒如何應(yīng)用，目前尚不明。維生素K系脂溶性維生素，補(bǔ)充不足不能維持其在體內(nèi)的有效生理濃度，補(bǔ)充過量則容易蓄積引起不良反應(yīng)。本研究通過調(diào)查山東省產(chǎn)科新生兒以新生兒科新生兒、早產(chǎn)兒和孕婦維生素K1的應(yīng)用情況，以了解其應(yīng)用是否合理。

此次問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，山東地區(qū)產(chǎn)科健康兒童生后均予常規(guī)補(bǔ)充維生素K1，肌肉注射。68.2%新生兒不論胎齡體質(zhì)量均給予1 mg，其他則因胎齡或體質(zhì)量不同選擇不同劑量。提示目前本地區(qū)產(chǎn)科新生兒維生素K1應(yīng)用劑量不統(tǒng)一。83.33%的新生兒科患兒在產(chǎn)科注射維生素K1后，因患病住院時(shí)會被再次補(bǔ)充，且存在入院后連用3 d、后期定期補(bǔ)充的情況，提示目前本地區(qū)患病新生兒在入院后及住院期間被多次補(bǔ)充維生素K1。在應(yīng)用劑量上，22.1%的新生兒應(yīng)用1 mg，其次為2、5、3 mg，49.23%新生兒維生素K1應(yīng)用劑量由醫(yī)生根據(jù)胎齡或體質(zhì)量自行決定。目前，維生素K1如何應(yīng)用尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，我國推薦新生兒出生時(shí)應(yīng)用1 mg，早產(chǎn)兒應(yīng)用0.5 mg［5］，美國預(yù)防方案為肌注0.5～1 mg或口服1～2 mg，英國建議口服400μg/（kg·d）（<2 500 g）或1 mg/d（>2 500 g），意大利、荷蘭、丹麥等建議0.5～1 mg肌注，各國推薦方案中所用劑量多為1 mg［6-7］。我國有學(xué)者［8］用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測定血漿維生素K水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，生后未用維生素K1者體內(nèi)K1嚴(yán)重缺乏，檢測值<0.05 ng/mL，但維生素K1注射液1 mg連用3 d后，血漿維生素K水平即明顯升高，為500～1 000 ng/mL，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于健康成人體內(nèi)水平。本地區(qū)維生素K1應(yīng)用劑量在不同地區(qū)醫(yī)院及不同醫(yī)師之間差別較大，用量多大于推薦量，甚至出現(xiàn)胎齡越小應(yīng)用劑量越大的應(yīng)用方法。因疾病住院的新生兒或各臟器機(jī)能不全的早產(chǎn)兒，血漿維生素K水平的顯著升高是否會加重臟器負(fù)擔(dān)、延緩體內(nèi)代謝引起蓄積甚至中毒，應(yīng)用抗生素時(shí)是否需要頻繁補(bǔ)充［9］，目前需進(jìn)一步研究，同時(shí)頻繁應(yīng)用增加了過敏［10］的風(fēng)險(xiǎn)。針對目前日益增多的早產(chǎn)兒，尤其是極早早產(chǎn)兒，維生素K在體內(nèi)水平的過高或過低，都可能會引起不良反應(yīng)。各國推薦的固定劑量是否適用于所有早產(chǎn)兒，應(yīng)用劑量是否需要參考胎齡或體質(zhì)量，有學(xué)者做過類似研究［11］，但無明確結(jié)論。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，較多的新生兒科醫(yī)生表示應(yīng)用劑量應(yīng)參考胎齡或體質(zhì)量，這為我們以后對早產(chǎn)兒維生素K1水平研究提供了支持。與在住院期間被多次應(yīng)用維生素K1不同，本地區(qū)80%左右患兒出院后并未再常規(guī)進(jìn)行維生素K1的補(bǔ)充，這或許與醫(yī)生重視程度不足有關(guān)。曾有文獻(xiàn)報(bào)道可口服或皮下注射補(bǔ)充，目前結(jié)論不一［12-14］。

研究［15］表明，孕婦亦可通過補(bǔ)充維生素K以提高母乳中維生素K水平。《兒科學(xué)》第8版推薦孕婦孕末3個(gè)月、臨產(chǎn)時(shí)肌注10 mg維生素K1；孕婦口服維生素K1 20 mg/次，每周2次，可提高胎兒血液及母乳中維生素K水平，以達(dá)到預(yù)防VKD目的。國外亦推薦維生素K1需補(bǔ)充至生后13周［7-8，16］。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，山東地區(qū)孕婦常規(guī)補(bǔ)充維生素K者分別僅占3.16%、0.63%，提示本地區(qū)維生素K的補(bǔ)充亦不足，需加強(qiáng)健康宣教及提高醫(yī)生對孕婦補(bǔ)充維生素K的重視程度。

總之，各地區(qū)新生兒維生素K1應(yīng)用劑量不一，產(chǎn)科新生兒出院后維生素K補(bǔ)充不足，新生兒科患兒住院期間維生素K補(bǔ)充劑量過大、出院后補(bǔ)充不足。這可能增加晚發(fā)型VKD風(fēng)險(xiǎn)，需加強(qiáng)新生兒出院后維生素K的補(bǔ)充。另外，較多新生兒科醫(yī)生認(rèn)為，不同胎齡或體質(zhì)量早產(chǎn)兒應(yīng)用維生素K1的劑量應(yīng)不同，但目前并無針對早產(chǎn)兒維生素K1的應(yīng)用指南，尚需進(jìn)一步研究。