申杰，高有安，劉琦，黎展鴻，楊志勇，劉越存，劉福坤

東莞市濱海灣中心醫(yī)院暨南大學附屬東莞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 東莞 523900

缺血性腦卒中（ANIS）是臨床常見急癥，其中輕型腦梗死約占30%［1］。輕型腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者主因顱內(nèi)動脈粥樣易損斑塊破損，激發(fā)血小板活化及血栓形成，且此類血栓多為富含血小板的白色血栓，抗血小板治療是基本治療策略之一。早期聯(lián)合使用氯吡格雷和阿司匹林可明顯減少ANIS 90 d的卒中復發(fā)率［2］，中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018年版）也將此方案作為Ⅰ級推薦［3］。然而一項匯總分析顯示，即使聯(lián)用氯吡格雷和阿司匹林，仍有6.3%的患者卒中復發(fā)［4］?？寡“逅幬锏挚故侵委熎陂g卒中再發(fā)的主要原因之一，其中亞洲人氯吡格雷抵抗的發(fā)生率約為60%，且可能與肝酶CYP2C19基因多態(tài)性有關(guān)［5］。替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林可改善ANIS患者的神經(jīng)功能缺損癥狀，尤其對于CYP2C19慢代謝患者，前者在抗血小板活性方面優(yōu)于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林方案［6］。替格瑞洛對CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者發(fā)生小卒中或TIA后的90 d內(nèi)卒中預防效果優(yōu)于氯吡格雷［7］，提示替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林有望替代氯吡格雷預防復發(fā)性卒中［1］。替羅非班是一種血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑，可阻斷血小板聚集和血栓形成的最終共同通路，且已被用于急性動脈粥樣硬化性腦梗死、血管內(nèi)治療的急性腦梗死以及與靜脈溶栓聯(lián)合用于急性腦梗死患者，并得到專家共識的推薦［8］。研究證實，替羅非班靜注聯(lián)合替格瑞洛、阿司匹林口服可改善急性心肌梗死介入治療患者臨床療效，且不增加主要出血和其他主要出血［9-10］。然而，迄今尚無關(guān)于此三聯(lián)藥物應用于ANIS患者的臨床療效與安全性的研究。2017年1月—2021年1月，我們采用替羅非班靜注聯(lián)合替格瑞洛、阿司匹林口服治療急性非致殘性ANIS患者80例，取得良好效果。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 發(fā)病24 h的ANIS患者160例。納入標準：實際年齡≥40歲；符合《中國急性期缺血性腦卒中診治指南2018》［3］中急性缺血性腦卒中診斷標準；美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損（NIHSS）評分≤3或TIA患者且ABCD2評分≥4；且發(fā)病到第1次給藥時間≤24 h。排除標準：顱內(nèi)出血、顱內(nèi)血管畸形、腦膿腫；mRankin評分≥2；接受過任何溶栓或者取栓治療；近期有出血性疾病或出血傾向者；合并嚴重心、肝、腎等臟器的嚴重疾?。挥袗盒阅[瘤或自身免疫性疾?。蝗焉锛安溉槠趮D女；既往存在認知障礙或精神疾病病史等；預計生存期<3個月。所有患者根據(jù)用藥方案不同分為觀察組和對照組各80例。觀察組男47例，女33例；年齡41～72（52.6±5.3）歲；BMI 19.1～27.6（23.8±3.6）kg/m2；發(fā)病到用藥時間4～23（17.2±7.3）h；有吸煙史23例，無吸煙史57例；有飲酒史25例，無飲酒史55例；既往有缺血性腦卒中24例，TIA 5例，高血壓病48例，糖尿病20例，高脂血癥41例，冠心病15例，房顫6例，風心病0例；ABCD2分值4～7（5±1）；輕型腦梗死57例，TIA 23例。對照組男49例，女31例；年齡35～68（54.2±4.5）歲；BMI 18.8～28.1（24.1±2.3）kg/m2；發(fā)病到用藥時間5～21（16.9±6.5）h；有吸煙史20例，無吸煙史60例；有飲酒史28例，無飲酒史52例；既往有缺血性腦卒中25例，TIA 4例，高血壓病49例，糖尿病23例，高脂血癥37例，冠心病16例，房顫4例，風心病1例；ABCD2分值4～7（5±1）；輕型腦梗死55例，TIA 25例。兩組一般資料無統(tǒng)計學差異，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 替羅非班、替格瑞洛、阿司匹林應用方法 對照組：入院24 h內(nèi)，給予替格瑞洛90 mg/次，2次/d，口服；拜阿司匹林100 mg/次，1次/d，口服；兩藥連續(xù)治療21 d。觀察組：發(fā)病24 h內(nèi)，首先給予替羅非班治療，起始30 min以0.4μg/（kg·min）靜脈泵入，之后以0.1μg/（kg·min）持續(xù)泵入48 h；之后改用替羅非班、拜阿司匹林雙抗治療，用法、用量、療程同上對照組，且替羅非班與拜阿司匹林和替格瑞洛重疊治療4 h。除上述治療方案外，兩組患者均同時給予常規(guī)治療，如降血脂、穩(wěn)定斑塊、控制血壓、血糖等。

1.3 觀察指標及觀察方法 療效判定指標：比較兩組間治療后第90 d卒中復發(fā)率（缺血性腦卒中、出血性腦卒中）、心肌梗死、TIA及全因死亡率。缺血性腦卒中和TIA診斷標準參見《中國急性期缺血性腦卒中診治指南2018》［3］。出血性腦卒中診斷標準參見《中國腦出血診治指南（2019）》［11］。心肌梗死診斷標準參見《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》［12］。全因死亡率是指一定時期內(nèi)各種原因?qū)е碌目偹劳鋈藬?shù)與該人群人口數(shù)之比。安全性判定指標：收集治療過程中患者皮下瘀斑、顱內(nèi)出血及其他出血性疾病等不良事件發(fā)生情況，比較兩組90 d出血事件發(fā)生率，根據(jù)“全球應用鏈激酶和組織型纖溶酶原激活劑治療閉塞冠狀動脈”標準對出血事件進行分級：重度出血包括致命性出血、顱內(nèi)出血或其他導致血液動力學損害的出血，需輸血等醫(yī)療干預；中度出血，即需要輸血但未導致血液動力學改變的出血；輕度出血，即不需要輸血，也不會導致血液動力學改變的出血（例如皮下出血、輕度血腫、穿刺部位滲出等）。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后90 d主要療效指標比較 觀察組治療后90 d發(fā)生腦卒中3（3.8）、缺血性腦卒中3（3.8）、出血性腦卒中0例、心肌梗死0例、TIA 1例（1.3%）、全因死亡2例（2.5%），對照組分別為5例（6.3%）、5例（6.3%）、0例、0例、3例（3.8%）、2例（2.5%），兩組腦卒中、缺血性腦卒中發(fā)生率比較，P均<0.05。

2.2 兩組治療后90 d主要安全性指標比較 觀察組治療后90 d發(fā)生重度出血0例、中度出血0例、輕度出血2例（2.5%）、任何出血5例（6.3%），對照組分別為0例、0例、1例（1.3%）、4例（5%），兩組比較，P均>0.05。

3 討論

ANIS是常見的不穩(wěn)定的急癥，復發(fā)率高或易進展為致殘性卒中。中國每年約有90萬新發(fā)ANIS患者，且癥狀后90 d內(nèi)約10～20%患者發(fā)生致殘性卒中［13］。因此，此類患者需要強化治療和密切關(guān)注?？寡“逯委熓侨毖宰渲械幕局委煵呗灾?。目前，阿司匹林是全球應用最廣的抗血小板聚集藥物。研究顯示，阿司匹林可作為首選抗血小板聚集藥物（I級推薦，A級證據(jù)），并在腦血管事件后的二級預防中獲益，但腦梗死后90 d內(nèi)復發(fā)率仍為11.7%［4］。王擁軍主持的多中心隨機對照CHANCE研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)用氯吡格雷和阿司匹林可明顯減低ANIS患者90 d卒中復發(fā)率，至8.2%［4］。據(jù)此，2018年中國急性缺血性腦卒中診治指南和2019年AHA/ASA腦血管病指南均將ANIS雙聯(lián)抗血小板治療方案調(diào)整為I級推薦和A級證據(jù)。然而，最高級別的指南推薦并不適用于所有腦梗死患者，尤其是對于等位基因CYP2C19缺失的患者，可導致氯吡格雷代謝不佳，產(chǎn)生氯吡格雷抵抗，且亞洲人氯吡格雷抵抗的發(fā)生率遠高于歐美人種［5］。相對于氯吡格雷，同為噻吩吡啶類抗血小板藥物的替格瑞洛具有如下優(yōu)勢：①為活性成分，直接對P2Y12受體快速產(chǎn)生抑制效應而不需經(jīng)肝臟代謝活化，相比氯吡格雷能更強效抑制血小板聚集，且?guī)缀醪皇芨蚊复x影響，降低基因抵抗風險［14］；②可逆性，停藥后循環(huán)中所有血小板可快速恢復功能。已有研究顯示替格瑞洛對氯吡格雷抵抗的大動脈粥樣硬化性腦梗死患者，在抗血小板活性方面占優(yōu)，且取得了良好的臨床療效［15］。2020年5月美國食品和藥物管理局宣布批準阿斯利康公司的倍林達（替格瑞洛）用于降低高危冠心病患者初發(fā)心臟病或卒中風險［16］。這是首次批準阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛，這一雙重抗血小板療法用于治療心血管高風險但無心臟病發(fā)作或卒中病史的患者。基于此，王擁軍主持的多中心隨機對照CHANCEII研究旨在與氯吡格雷相比，探討替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林用于治療等位基因CYP2C19缺失的ANIS患者療效與安全性［17］，最新研究結(jié)果顯示替格瑞洛對CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者發(fā)生小卒中或TIA后的90 d內(nèi)卒中預防效果優(yōu)于氯吡格雷［7］。綜上，我們選擇了替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林作為研究對象。本研究顯示替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組90 d內(nèi)卒中復發(fā)率為6.3%，結(jié)果與CHANCEII研究相似（6.0%）［7］。

研究顯示，替羅非班靜注聯(lián)合替格瑞洛、阿司匹林口服可改善急性心肌梗死介入治療患者臨床療效，且不增加主要出血和其他主要出血［9-10］。然而，迄今尚無關(guān)于此三聯(lián)藥物應用于ANIS患者的臨床療效與安全性的研究。替羅非班是一種血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑，可阻斷血小板聚集、血栓形成的最終共同通路，具有起效快、半衰期短、特異性強的特點。由于替羅非班半衰期短（1.4～1.8 h），需要持續(xù)給藥，因此本研究設計替羅非班給予負荷量靜推后繼續(xù)靜脈維持使用48 h，且與替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林重疊4 h給藥。WANG等發(fā)現(xiàn)，與口服抗血小板藥物（阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛）相比，靜脈給予替羅非班有利于改善ANIS患者的神經(jīng)功能癥狀，且不明顯增加癥狀性顱內(nèi)出血及全身性出血的發(fā)生率［18］。近年多項隨機對照研究已證實，與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組相比，替羅非班橋接氯吡格雷、阿司匹林可改善進展性腦梗死患者NIHSS評分、降低血小板聚集率、提高生活質(zhì)量，且不增加癥狀性出血率［19-20］。然而，迄今尚無替羅非班靜注聯(lián)合替格瑞洛、阿司匹林口服治療ANIS的臨床療效與安全性研究。本研究顯示，與對照組（替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林）比較，觀察組90 d的缺血性腦卒中復發(fā)率明顯下降，且不增加出血性腦卒中等中重度出血事件、心肌梗死和全因死亡率，安全性較高，可作為備選方案之一。

然而，本研究尚存在一定局限性。首先，本研究為回顧性研究，需要今后大規(guī)模隨機對照試驗加以進一步驗證。其次，本研究只納入了輕型腦梗死和少數(shù)TIA患者，樣本量較少，統(tǒng)計效率不足，需要進一步擴大病例數(shù)量。第三，我們的臨床實踐及部分研究報道已顯示替羅非班聯(lián)合替格瑞洛、阿司匹林也可改善進展性動脈粥樣性腦梗死患者的神經(jīng)功能恢復，因此我們今后將對此類腦梗死患者進行前瞻性隊列研究。

總之，替羅非班靜注聯(lián)合替格瑞洛、阿司匹林口服可明顯降低ANIS患者90 d的卒中復發(fā)率，且不增加嚴重出血事件發(fā)生率，安全性較高。