王瓚，李斑斑 ，李純璞，滕清良，郭冬梅

1 山東第一醫(yī)科大學(xué)研究生院，山東泰安271000；2 泰安市中心醫(yī)院血液病診療中心

MM 屬于漿細(xì)胞惡性克隆性疾病，是一類常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率約占所有血液系統(tǒng)惡性疾病的10%［1］。MM 可由意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥（MGUS）或冒煙型骨髓瘤（SMM）發(fā)展而來，約有15%的MGUS 會發(fā)展為MM，且MM 患者的總生存期差異較大（2～10 年）［2］。MM 的治療包括傳統(tǒng)化療、靶向藥物及自體造血干細(xì)胞移植（ASCT），ASCT已成為MM的標(biāo)準(zhǔn)療法，尤其適用于年齡＜65 歲且無嚴(yán)重合并癥的患者，本文對ASCT 的適應(yīng)范圍、細(xì)胞遺傳學(xué)異常對MM 患者ASCT 療效的影響、ASCT 的應(yīng)用方案及ASCT 的不良影響等內(nèi)容作一綜述，為臨床醫(yī)師對MM 患者給予恰當(dāng)?shù)腁SCT治療提供依據(jù)。

1 ASCT的適應(yīng)范圍

對于適合移植的MM 患者，其年齡閾值目前還沒有達(dá)成共識［3］。國內(nèi)最新的專家共識推薦MM 患者進(jìn)行 ASCT 的年齡為≤65 歲，或＞65 歲但全身體能狀態(tài)評分良好的患者。對于擬行ASCT 的患者，在選擇誘導(dǎo)方案時應(yīng)避免應(yīng)用損傷造血干細(xì)胞的藥物，以防止引起干細(xì)胞動員、采集失敗和（或）造血重建延遲［4-5］?？紤]到預(yù)處理方案中藥物的不良反應(yīng)，大多數(shù)隨機(jī)對照研究將患者年齡限制在65歲以下，但這并不意味著65 歲以上的老年人不能進(jìn)行ASCT［6-7］。有一項(xiàng)研究以中位年齡為72 歲的老年MM患者為研究對象，結(jié)果顯示其進(jìn)行ASCT 治療（馬法蘭140 mg/m2）的效果良好［8］。另一項(xiàng)研究根據(jù)患者年齡分為兩組，30～65 歲MM 患者接受大劑量馬法蘭（200 mg/m2）預(yù)處理，66～75 歲MM 患者接受2 次馬法蘭（100 mg/m2）預(yù)處理，結(jié)果顯示兩組患者治療相關(guān)病死率無顯著差異［9］。由此可見，老年MM 患者可在藥物適當(dāng)減量的情況下行ASCT 治療。但目前ASCT在老年MM 患者中的應(yīng)用仍在探索中，需要更多隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行支持。

另外，MM 合并腎功能不全不是ASCT 的絕對禁忌證，對藥物適當(dāng)減量可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。MAHINDRA 等［10］對合并腎功能不全的 MM 患者進(jìn)行研究，將進(jìn)行ASCT治療的MM 患者根據(jù)腎臟功能分為正常輕度組、中度組、重度組，3 組根據(jù)具體病情分別有92%、75%和33%的患者接受200 mg/m2馬法蘭治療，其余患者劑量均為140 mg/m2；結(jié)果顯示，正常輕度組、中度組、重度組的5 年生存率分別為68%、68%、60%，表明MM 合并腎功能不全的患者行ASCT不會對其生存率產(chǎn)生顯著影響。

2 細(xì)胞遺傳學(xué)異常對MM患者ASCT療效的影響

2.1 del（17p） del（17p）是MM 預(yù)后不良的高危細(xì)胞遺傳學(xué)改變。EMN02/HO95 是一項(xiàng)前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)，所有MM 患者接受VCD（硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松）誘導(dǎo)化療后，隨機(jī)接受VMP（硼替佐米+美法侖+潑尼松）或ASCT 鞏固治療，結(jié)果表明行ASCT 治療的MM 患者比單純化療患者的無進(jìn)展生存時間（PFS）更長，分別為56.7、41.9 個月；部分高危組MM 患者行序貫ASCT，其PFS、總生存期（OS）均與標(biāo)危組相近［11］。該研究證明，ASCT 可延長患者的生存期，尤其是序貫ASCT 可以改善合并del（17p）細(xì)胞遺傳學(xué)異常導(dǎo)致的MM 患者預(yù)后不良［11］。因此，對于合并 del（17p）的高危 MM 患者可行ASCT，尤其是序貫ASCT。歐洲血液及骨髓移植學(xué)會對623 例伴有de（l17p）或t（4；14）易位的NDMM 患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示46%的患者伴t（4；14）易位，45%的患者伴de（l17p），9%的患者存在兩種異常；在該研究中，MM 患者分別接受單次、序貫或自體序貫減低強(qiáng)度的同種Allo-SCT 治療，結(jié)果顯示其5 年生存率分別為51%、60%、67%；在del（17p）亞組分析中，自體序貫減低強(qiáng)度的同種Allo-SCT 能有效延長 PFS，但對 OS 無顯著影響［12］。由此可見，序貫ASCT 可以克服de（l17p）對MM 預(yù)后的不良影響，Allo-SCT 治療也可使患者生存獲益，但缺乏大量研究數(shù)據(jù)的支持。

2.2 （t4；14）易位 （t4；14）易位是MM 的高危細(xì)胞遺傳學(xué)改變之一。一項(xiàng)回顧性研究以新診斷的癥狀性MM 患者為研究對象，與以硼替佐米為基礎(chǔ)化療的患者相比，化療后行ASCT 的患者PFS 更長，兩組中位 PFS 分別為 21.2、41.5 個月［13］。 此研究表明，與單純化療相比，MM 患者化療后接受ASCT 治療可獲得更長的PFS。

2.3 （t14；16）易位 NDMM 患者中有3%～5%存在（t14；16）易位。一項(xiàng)國際多中心回顧性研究以223 例合并 （t14；16）易位的MM 患者為研究對象，其中42%接受ASCT 治療，中位隨訪時間為4.1 年，結(jié)果顯示接受與未接受ASCT 治療的患者中位PFS分別為 2.53、1.66 年（P=0.043），中位 OS 分別為7.00、3.27 年（P=0.003），表明 ASCT 可改善合并 t（14；16）易位MM患者的預(yù)后［14］。

2.4 1q21 擴(kuò)增 無論是伴或不伴有其他高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常，1q21 擴(kuò)增均是影響MM 患者PFS 和OS的不良因素。研究表明，當(dāng)1q21 擴(kuò)增與其他染色體異常共存時，MM 患者PFS 和OS 均明顯縮短，即使1q21 擴(kuò)增單獨(dú)存在時，行ASCT 治療也無法明顯改善MM 患者的預(yù)后［15］。一項(xiàng)來自歐洲血液和骨髓移植學(xué)會工作組的研究證實(shí)，序貫ASCT 可以改善合并高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常MM 患者的預(yù)后，但尚無法確定單獨(dú)存在1q21 擴(kuò)增時序貫ASCT 對MM 患者PFS和OS的影響［16］。

3 ASCT的應(yīng)用方案

3.1 一線ASCT ASCT 已成為MM 患者誘導(dǎo)緩解后的一線治療方案，可顯著改善患者預(yù)后。一項(xiàng)來自意大利的回顧性研究，對MM 患者行VTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）誘導(dǎo)緩解后，對部分患者行單次或序貫ASCT 及來那度胺維持治療；結(jié)果顯示，患者總反應(yīng)率為93%，完全緩解率為58%，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低［17］。一項(xiàng)來自 EMN02/HO95 的Ⅲ期臨床研究顯示，ASCT 可使MM 患者病情進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低24%，進(jìn)一步證明ASCT 可使MM 患者明顯獲益［18］。

隨著新型藥物的不斷開發(fā)，ASCT 是否還是MM的一線治療方案尚未可知。一項(xiàng)來自IFM 2009 的研究共納入 700 例 MM 患者，接受 3 個周期 RVD（來那度胺+硼替佐米+地塞米松）治療后隨機(jī)分為兩組，一組接受5 個周期的RVD 鞏固治療（對照組），另一組接受大劑量馬法蘭后行ASCT（觀察組）；結(jié)果顯示，觀察組中位PFS顯著長于對照組，微小殘留疾病（MRD）陰性率也高于對照組，表明誘導(dǎo)緩解后行ASCT 比鞏固化療的效果要好［19］。另一項(xiàng)研究納入722 例MM 患者，其中137 例（25%）合并高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常、172 例（32%）僅有1q21 擴(kuò)增；高危、中低?；颊吒麟S機(jī)分成兩組，分別行IRd（伊沙佐米+來那度胺+地塞米松）和Rd（來那度胺+地塞米松）化療，高?；颊邇山M的中位PFS 分別為21.4、9.7 個月（P=0.021），低危患者兩組的中位PFS 分別為20.6、15.6 個月（P=0.007）；表明無論是否合并高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常，伊沙佐米均可延長MM 患者的PFS［20］。另外泊馬度胺在復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）中顯示出了很好的治療效果。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入226 例患者，分別為來那度胺耐藥、硼替佐米耐藥、有或無ASCT 后復(fù)發(fā)的患者，進(jìn)行亞組分組后，分別隨機(jī)給予PVd（泊馬度胺+硼替佐米+地塞米松）和Vd（硼替佐米+地塞米松）化療，結(jié)果顯示來那度胺耐藥患者亞組中位PFS 分別為22.0、12.0 個月（P=0.049 1），硼替佐米耐藥患者亞組中位PFS 分別為 17.8、12.0 個月（P=0.006 8），無 ASCT 后復(fù)發(fā)患者亞組中位 PFS 分別為 16.5、9.5 個月（P=0.045 4），有ASCT 后復(fù)發(fā)患者亞組中位PFS 分別為22.0、13.8 個月（P=0.024 1）；表明無論是來那度胺耐藥、硼替佐米耐藥、有或無ASCT 后復(fù)發(fā)的患者，加用泊馬度胺治療后均可延長患者的PFS［21］。因此，新型藥物的應(yīng)用可進(jìn)一步延長MM 患者的生存期，尤其是對于RRMM患者。

3.2 序貫ASCT 單次ASCT 可使MM 患者獲益，而序貫ASCT 可進(jìn)一步提高M(jìn)M 患者的療效。BERGANTIM 等［22］的回顧性研究以 85 例行 ASCT 的 MM患者為研究對象，其中40例行序貫ASCT、38例行單次ASCT、7 例復(fù)發(fā)時行挽救性ASCT；與單次ASCT相比，患者行序貫 ASCT 后 PFS、OS 明顯延長，分別為 31、19 個月（P=0.018）及 40、31 個月（P=0.04）。另一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入75 例MM 患者，首次ASCT 后獲得完全緩解（CR）44 例、部分緩解（PR）31例，后對部分患者行序貫ASCT，CR患者中單次與序貫 ASCT 亞組的中位 PFS 分別為 37、26 個月（P=0.078），PR 患者中單次與序貫 ASCT 亞組的中位PFS 分別為20、28 個月（P＜0.05）；提示對于首次ASCT后獲得PR 的患者，行序貫ASCT具有更好的臨床效果［23］。因此，對于單次 ASCT 后未獲得 CR 和 PR的患者，臨床仍建議進(jìn)行序貫ASCT。

3.3 自體序貫Allo-SCT 治療 研究表明，與序貫ASCT 相比，自體序貫Allo-SCT 可延長合并del（13q）MM 患者的PFS，表明自體序貫Allo-SCT 治療可改善部分MM患者的預(yù)后［24］。但一項(xiàng)系統(tǒng)性meta分析結(jié)果顯示，與序貫ASCT 相比，自體序貫Allo-SCT 對高危 MM 患者的 PFS、OS 并沒有明顯改變［25］。盡管自體序貫Allo-SCT 可能會克服高危細(xì)胞遺傳學(xué)給MM患者預(yù)后帶來的不良影響，但不能作為標(biāo)準(zhǔn)治療，其對MM的治療效果仍存在爭議。

3.4 挽救性ASCT 挽救性ASCT 目前多用于RRMM 患者的治療［26］。一項(xiàng)英國多中心聯(lián)合進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入單次ASCT 治療1年后復(fù)發(fā)進(jìn)展的 RRMM 患者 297 例，按 1∶1 的比例隨機(jī)分為兩組，觀察組應(yīng)用大劑量馬法蘭（200 mg/m2）治療后行挽救性ASCT，對照組每周口服環(huán)磷酰胺（400 mg/m2，持續(xù)12周），兩組中位PFS分別為19、11個月（P＜0.01），中位OS分別為67、52個月（P＜0.05），表明挽救性ASCT 能夠顯著延長RRMM 患者的PFS 及OS［27］。

4 ASCT的不良影響

4.1 巨細(xì)胞病毒（CMV）再激活 MM 患者ASCT 治療后存在 CMV 再激活的風(fēng)險。MARCHESI 等［28］以意大利國家癌癥研究所78 例MM 患者為研究對象，結(jié)果顯示單次ASCT 后有8 例發(fā)生CMV 再激活，但是在序貫ASCT 后只有1 例發(fā)生CMV 再激活；對于第一次ASCT 后未經(jīng)歷CMV 再激活的70 例患者，其在序貫ASCT 后有4 例發(fā)生CMV 再激活；第一次和第二次ASCT 后CMV 再激活的發(fā)生率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明序貫ASCT 不會增加MM 患者CMV 再激活的風(fēng)險。

4.2 第二原發(fā)惡性腫瘤（SPC） 隨著蛋白酶體抑制劑、免疫抑制劑等新型藥物的不斷應(yīng)用及ASCT的不斷開展，MM患者的OS和PFS不斷延長，但隨著生存率的不斷提高，患者SPC 的發(fā)生風(fēng)險也隨之升高。一項(xiàng)來自美國國家癌癥研究所數(shù)據(jù)庫的資料顯示，男性和女性MM 患者的SPC 發(fā)病率分別為（0.30±0.01）/10 萬、（0.15±0.01）/ 10 萬，白人與黑人的發(fā)病率分別為（0.54±0.03）/10 萬、（0.11±0.01）/10 萬，且SPC 的發(fā)生率隨年齡增長而升高，以 70 歲及以上最高，為（1.29±0.05）/10 萬。由此可見，SPC 在男性、老年MM 患者中的發(fā)生率更高，但ASCT 治療效果與SPC 的發(fā)生率之間的關(guān)系尚未可知［29］。

4.3 復(fù)發(fā) 盡管MM 的治療手段不斷改進(jìn)，ASCT聯(lián)合新型藥物的治療方案也使得MM 患者生存率不斷提高，但移植后復(fù)發(fā)仍是令人困擾的問題；此外，RRMM 患者的治療也頗為棘手。國際血液和骨髓移植研究中心數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，自1995 年以來有22 069例MM 患者存在ASCT 后復(fù)發(fā)，其中80%的復(fù)發(fā)患者進(jìn)行挽救性 ASCT［30］。

綜上所述，ASCT 已成為非常成熟的MM 治療手段，尤其是適用于年齡＜65歲且無嚴(yán)重合并癥的MM患者；而對于高危MM 患者，序貫ASCT 可減輕高危細(xì)胞遺傳學(xué)對患者預(yù)后造成的不良影響。另外，伊沙佐米、泊馬度胺等新藥不斷應(yīng)用于MM 的治療中，并取得了良好的效果。盡管新型藥物聯(lián)合ASCT 治療可延長MM 患者的生存時間，但在具體治療時還要考慮CMV、SPC及復(fù)發(fā)等問題，要保證給患者帶來的益處大于毒性。