王海成 李毅剛

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)的全球流行給心血管疾病等慢性非傳染性疾病患者的管理帶來巨大挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有證據(jù)表明，COVID-19與心血管系統(tǒng)存在復(fù)雜的相互關(guān)系：一方面，新型冠狀病毒感染可直接造成心臟損傷[1-3]，合并基礎(chǔ)心血管疾病的感染者更可能產(chǎn)生不良預(yù)后[4]；另一方面，COVID-19的流行深刻影響了醫(yī)療體系、人群精神心理和社會生活，對人群心血管健康管理造成極大挑戰(zhàn)。本文對COVID-19流行期間感染者的早期與長期心血管損傷，非感染人群心血管疾病的患病、診療、預(yù)后等管理現(xiàn)狀，以及疫苗相關(guān)心血管事件等內(nèi)容進(jìn)行綜述，以期為疫情流行期間基礎(chǔ)心血管疾病的管理策略制訂與疫情常態(tài)化防控時期的心血管診療提供進(jìn)一步參考。

1 新型冠狀病毒感染對心血管的影響

1.1 急性心血管損傷與抗病毒藥物毒性 COVID-19可致多種急性心血管損傷，其中以心力衰竭、心律失常及心肌損傷較為常見。我國一項研究[1]結(jié)果顯示，在191例COVID-19患者中出現(xiàn)心力衰竭的臨床表現(xiàn)者高達(dá)23%；另一項系統(tǒng)性回顧研究[2]結(jié)果顯示，在4 526例COVID-19患者中18%新發(fā)各類心律失常；心肌損傷亦為COVID-19常見合并癥，一項納入341例感染者的系統(tǒng)性回顧研究發(fā)現(xiàn)重癥人群中高敏心肌肌鈣蛋白I的比例明顯升高，而我國多個隊列研究[1,3,5]報道COVID-19合并急性心肌損傷的比例為7%～17%。除上述常見損傷外，既往研究[6]報道了其他冠狀病毒感染與病毒性心肌炎的相關(guān)性，而對COVID-19死亡病例的研究[7]結(jié)果亦表明，68例死亡病例中的40%可能與心肌炎所致循環(huán)衰竭相關(guān)；在具有爆發(fā)性心肌炎病理表現(xiàn)的心臟組織中亦檢測到更高的病毒載量[8]。合并血栓形成亦為新型冠狀病毒感染的重要特征。紐約一項研究[9]報道，3 334例COVID-19患者中16%至少發(fā)生1次血栓事件，其中下肢深靜脈血栓比例為3.2%、肺栓塞為3.9%、心肌梗死為8.9%、缺血性腦卒中為1.0%。COVID-19相關(guān)心血管損傷的機(jī)制目前尚不明確，病毒經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)2受體直接進(jìn)入并損傷心肌細(xì)胞，引發(fā)炎癥因子風(fēng)暴，以及肺部感染誘發(fā)的低氧血癥可能為其關(guān)鍵環(huán)節(jié)[10]。

我國COVID-19診療方案(試行第八版)推薦應(yīng)用IFNα、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾及托珠單抗等行抗病毒治療。這些藥物的潛在心臟毒性已有報道：IFNα可致高血壓、室上性心律失常；利巴韋林可致心臟能量代謝障礙；磷酸氯喹可誘發(fā)致命性心律失常、休克等嚴(yán)重心血管并發(fā)癥；阿比多爾可引起心動過緩；托珠單抗可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡與線粒體氧化應(yīng)激，增加高血壓、高膽固醇血癥與心肌梗死發(fā)生風(fēng)險[11]。因此，在行抗病毒治療時應(yīng)及時評估患者的心律、血脂及心功能，避免長期大劑量用藥。

1.2 基礎(chǔ)心血管疾病對COVID-19患者的影響 心血管疾病是COVID-19的常見合并癥。納入我國疫情流行早期全部感染者的研究[12]結(jié)果顯示，合并高血壓和其他心血管疾病的比例分別為12.8%、4.2%。由于COVID-19可致心血管損傷，合并基礎(chǔ)心血管疾病的患者更易進(jìn)展為重癥并導(dǎo)致更差的預(yù)后[13]。上述研究結(jié)果亦顯示，無合并癥患者的病死率為0.9%，合并高血壓者達(dá)6.0%，合并其他心血管疾病者高達(dá)10.5%[12]。另一項研究[14]結(jié)果表明，基礎(chǔ)疾病為心房顫動患者的COVID-19相關(guān)死亡風(fēng)險增加。基礎(chǔ)心血管疾病致COVID-19預(yù)后更差的原因可能為心功能儲備差，感染誘發(fā)的急性炎癥反應(yīng)綜合征、血栓事件，以及低氧血癥造成的二重打擊。此外，ACEI與ARB為高血壓、冠心病、心力衰竭等疾病的基礎(chǔ)用藥。鑒于尚無高質(zhì)量證據(jù)表明ACE2拮抗治療與COVID-19易感性及預(yù)后相關(guān)，目前尚不推薦改變相關(guān)用藥。

1.3 COVID-19患者的長期心血管預(yù)后 早期研究發(fā)現(xiàn)，與其他冠狀病毒感染一致，部分COVID-19康復(fù)者可長期存在疲勞、肌肉和關(guān)節(jié)疼痛、嗅覺和味覺喪失及自主神經(jīng)障礙等非特異性癥狀；而近期研究發(fā)現(xiàn)，康復(fù)者可長期存在多器官損傷，包括肺纖維化、血栓及出血事件、持續(xù)性心律失常及心臟損傷、焦慮抑郁及認(rèn)知障礙、腎小球濾過率下降、新發(fā)甲狀腺炎及糖尿病、腸道菌群紊亂及腸易激綜合征、兒童的多系統(tǒng)炎癥反應(yīng)綜合征等，并將其稱為“COVID-19急性期后綜合征”(post-acute COVID-19 syndrome)[15]。心臟MRI為識別心肌炎癥與纖維化最準(zhǔn)確的無創(chuàng)影像手段，在康復(fù)者的長期心血管評估中具有重要意義。德國一項研究結(jié)果顯示，在隨訪的100例康復(fù)者中60%于確診2個月后仍存在心肌損傷的MRI證據(jù)[16]。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院和佑安醫(yī)院聯(lián)合報道44例患者康復(fù)出院3個月的心臟MRI隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)亦有近1/3存在心肌損傷[17]。此外，美國一項研究[15]報道了感染相關(guān)血液學(xué)改變：在出院時未予預(yù)防血栓治療的163例康復(fù)者中，2.5%在30 d內(nèi)發(fā)生血栓事件，3.7%發(fā)生出血性事件。新型冠狀病毒對心血管長期損傷的機(jī)制可能包括RNA病毒在體內(nèi)長期潛伏、損傷修復(fù)障礙及感染相關(guān)免疫反應(yīng)等[15]。值得注意的是，近期研究[18]在康復(fù)者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了高水平的自身免疫抗體，提示自身免疫可能為新型冠狀病毒對心血管長期損傷的關(guān)鍵因素。目前，有關(guān)COVID-19康復(fù)者長期心血管損傷的證據(jù)仍不充分，多個團(tuán)隊正在進(jìn)行更多前瞻性、多中心隊列研究，如COVID-19對心臟的影響(COVID-HEART)、COVID-19動靜脈血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生率、危險因素、診療和預(yù)后評估(CORONA-VTE)、COVID-19心臟影像(CISCO-19)等[15]；有關(guān)感染后長期心血管損害的類型、流行率、持續(xù)時間、潛在的生物學(xué)機(jī)制及防治策略等仍待進(jìn)一步闡明。

2 COVID-19流行對人群心血管疾病管理的影響

心血管系統(tǒng)受自主神經(jīng)、精神心理因素、飲食及運(yùn)動導(dǎo)致的代謝變化、全身疾病與相關(guān)藥物、空氣污染等內(nèi)外因素共同影響。COVID-19流行造成了常規(guī)醫(yī)療資源短缺、人群精神心理應(yīng)激、社會隔離及生活方式轉(zhuǎn)變等復(fù)雜效應(yīng)，給人群心血管健康管理帶來巨大壓力。

2.1 心血管疾病患病情況 疫情期間常規(guī)醫(yī)療隨訪受限，評估病情面臨較大挑戰(zhàn)。植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator, ICD)是治療室性與遺傳性心律失常的有效手段，同時提供了監(jiān)測心律失常發(fā)病率的機(jī)會。美國一項基于ICD植入者的多中心研究[19]報道，首例COVID-19出現(xiàn)后100 d內(nèi)ICD植入者發(fā)生需電復(fù)律干預(yù)的室性心律失常次數(shù)較往年減少31%～32%。然而有關(guān)Takotsubo綜合征(Takotsubo syndrome，TTS)與院外心臟驟停(out-of-hospital cardiac arrest，OHCA)的研究結(jié)果顯示了相反的患病趨勢。TTS與急性心理應(yīng)激密切相關(guān)。一項來自美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心的研究[20]結(jié)果表明，疫情早期2個月TTS發(fā)病率升高4.5倍，且全部病例均行核酸檢測排除COVID-19感染。OHCA亦為心血管發(fā)病情況的良好參照，患者可因緊急救援得到統(tǒng)計。與TTS一致的是，意大利一項多中心研究[21]結(jié)果顯示，在疫情早期2個月OHCA累積發(fā)病率較2019年增加52%，且線性回歸分析結(jié)果表明，其與COVID-19累積發(fā)病率之間存在顯著相關(guān)性?；诎屠?、紐約急救數(shù)據(jù)的研究[22-23]亦得出OHCA發(fā)病率在疫情早期短暫增高2倍、3倍，且患者存活率較同期明顯降低的結(jié)論。盡管OHCA病例數(shù)增加部分疑似或確診COVID-19，但并不能全部由此解釋。TTS和OHCA發(fā)病率的上升與基于ICD的結(jié)果相矛盾。然而，針對當(dāng)?shù)匾咔榧胺揽夭呗缘姆治鼋Y(jié)果表明，心血管意外患病可能與疫情負(fù)擔(dān)密切相關(guān)：患病率增高的研究均來自疫情負(fù)擔(dān)較嚴(yán)重的地區(qū)或時期，而基于ICD的研究則于美國疫情較輕、防控措施尚未大范圍開展階段進(jìn)行；提示高疫情負(fù)擔(dān)可能伴隨心血管患病率增高，而針對低疫情負(fù)荷地區(qū)的防控措施總體表現(xiàn)為心血管獲益。

2.2 心血管疾病診療

2.2.1 心房顫動 目前證據(jù)表明，疫情對心房顫動的就診與介入治療均造成負(fù)面影響。丹麥一項全國性研究[24]發(fā)現(xiàn)，封城后3周內(nèi)新發(fā)心房顫動較2019年同期下降47%。更為嚴(yán)重的是，由于心房的顫動介入治療多為擇期手術(shù)，因而大部分被推遲或取消。英國一項研究[25]結(jié)果顯示，封城后3個月內(nèi)射頻消融手術(shù)量下降83%。有關(guān)疫情期間心臟導(dǎo)管消融及左心耳封堵術(shù)的圍手術(shù)期結(jié)局、避免就診與手術(shù)推遲將在何種程度上影響其自然病程仍不得而知。此外，疫情期間心房顫動患者的抗凝、心臟節(jié)律和心室率控制等管理情況仍待進(jìn)一步研究分析。

2.2.2 腦卒中 心房顫動可致心房內(nèi)血流紊亂并加速血栓形成，患者卒中風(fēng)險為非心房顫動人群的5倍；疫情期間心房顫動診療次數(shù)減少可能增加卒中患病率。令人擔(dān)憂的是，疫情亦顯著影響了腦卒中的常規(guī)診療?；谥袊渲衅脚_的全國性研究[26]結(jié)果顯示，2020年2月卒中入院人數(shù)較往年同期下降40%；丹麥、美國及巴西的卒中入院人數(shù)下降25.0%～39.5%[27-29]；另一項基于德國4家卒中中心的研究[30]結(jié)果顯示，封城后2家中心的卒中入院人數(shù)下降40%～46%，3家中心的短暫性腦缺血發(fā)生人數(shù)下降42%～85%。綜合來看，全球卒中就診人數(shù)較往年同期下降25%～46%，以癥狀較輕、持續(xù)時間較短的短暫性腦缺血發(fā)作下降更為明顯[31]。多項研究[32-33]觀察到再灌注治療的卒中患者例數(shù)下降(18%～33%)，且患者發(fā)病至首次就診時間，以及就診至再灌注治療的時間均顯著延長。疫情期間心房顫動管理不佳、再灌注治療的減少與延遲導(dǎo)致了部分研究人群短期預(yù)后的惡化[28]；而其對腦卒中長期預(yù)后的影響將待后疫情時代進(jìn)一步評估。

2.2.3 ACS 基于中國1 372家胸痛中心數(shù)據(jù)的研究[34]結(jié)果顯示，疫情早期2個月我國急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)病例數(shù)較上年同期下降26%，湖北省的降幅達(dá)62%。納入歐美多國研究的一項系統(tǒng)性回顧分析顯示，STEMI就診人次下降25%～48%，非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)的下降幅度更大[31]?；谠俟嘧⒅委煹木o迫性和院內(nèi)感染的防控需求，疫情期間中國、伊朗等建議STEMI患者應(yīng)優(yōu)先考慮溶栓治療，歐美等則建議除COVID-19患者外繼續(xù)首選PCI[34-35]。調(diào)整治療原則后，湖北省行PCI的患者比例降至疫情前的一半，溶栓治療比例則較疫情前上升近5倍；其他省、市表現(xiàn)出同樣但更平緩的趨勢；不過總體再灌注治療比例與前一年相比并無顯著變化[34]。英國一項研究[36]結(jié)果顯示，行PCI的STEMI患者比例減少了21%，NSTEMI患者減少了37%。而既往研究[37]結(jié)果顯示，STEMI缺血時間每延長30 min則病死率增高7.5%。疫情壓力下，全球多地STEMI發(fā)病至首次就診時間、就診至再灌注治療時間均顯著延長，總?cè)毖獣r間亦有不同程度延長；中國、法國、沙特阿拉伯等國的研究[21,34]結(jié)果均顯示疫情早期STEMI住院死亡率與心力衰竭發(fā)生率明顯上升。盡管由于STEMI再灌注策略的調(diào)整，部分研究并不能將COVID-19本身的影響與該策略轉(zhuǎn)變完全區(qū)分，但總體來看COVID-19仍顯著影響了不同地區(qū)ACS患者醫(yī)療服務(wù)的獲取及早期預(yù)后。

2.2.4 新發(fā)或惡化的心力衰竭 COVID-19同樣為心力衰竭患者管理帶來了極大挑戰(zhàn)。丹麥一項研究[38]結(jié)果顯示，封城后新發(fā)心力衰竭診斷率和惡化住院率較2019年同期均明顯降低。另一項英國研究[25]結(jié)果顯示，封城后3個月因心力衰竭住院的人次下降28%，起搏器植入、心臟再同步化治療下降44%。目前尚無疫情期間國內(nèi)心力衰竭診療狀況的相關(guān)報道。

2.3 心血管預(yù)后 院外心血管死亡相關(guān)研究提供了疫情期間心血管預(yù)后的直接線索。美國一項研究[39]報道，在疫情早期COVID-19死亡人數(shù)最多的5個州，心血管死亡人數(shù)較預(yù)測值增加了89%；疫情最嚴(yán)重的紐約則增加近4倍。值得注意的是，心血管疾病的院內(nèi)絕對病死率降低，院外病死率則明顯升高，且其中大多數(shù)與COVID-19無關(guān)[40]。我國一項全國性研究[41]亦證實，2020年1—3月武漢市總死亡率較預(yù)期死亡率升高58.5%；總心血管病、高血壓、糖尿病、出血性卒中、缺血性卒中、心肌梗死的病死率分別增高29%、104%、83.3%、25%、24%、23%；且同樣以院外心血管死亡的增加為主。值得注意的是，高血壓、糖尿病等慢性病死亡率的增長較心血管急癥更加明顯。上述研究提示，疫情期間既應(yīng)保障院外患者的心血管急診需求，亦應(yīng)妥善進(jìn)行慢性心血管疾病的管理。此外，在湖北省的其他地區(qū)，疫情早期3個月的心血管死亡率并無明顯變化；而在全國其他地區(qū)，總死亡率、肺炎及COPD病死率顯著降低，心血管死亡率略有下降[41]。該差異再次提示疫情流行程度對常規(guī)疾病管理的不同影響：在更低流行程度的地區(qū)，防控措施整體上起到多系統(tǒng)保護(hù)效應(yīng)。

盡管疫情初期各國均對心血管診療策略進(jìn)行調(diào)整，但患者醫(yī)療管理的各階段仍受到廣泛影響，包括無法及時完善心臟檢查、延遲或減少的急救措施而影響預(yù)后，以及無法獲取足夠藥物而影響慢性疾病的長期控制等。值得注意的是，疫情期間患者的診療需求和愿望可能被極大壓抑。以色列的一項研究[42]結(jié)果顯示，疫情早期當(dāng)?shù)匦募」Ｋ廊朐郝室欢认陆?2%；然而在2020年5月疫情短暫低谷時心肌梗死日入院率較往年最高值增高26%。這提示心血管領(lǐng)域在重視疫情期間心血管疾病管理的同時，亦應(yīng)防范后疫情時代可能出現(xiàn)的就診反彈。

3 COVID-19疫苗相關(guān)心血管事件

目前，多種COVID-19疫苗已獲緊急授權(quán)，早期臨床試驗并未發(fā)現(xiàn)其對心血管系統(tǒng)有影響。然而，近期有學(xué)者卻報道了ChAdOx1 nCoV-19與Ad26.COV2.S兩種腺病毒載體疫苗相關(guān)的非典型部位血栓形成伴血小板減少的病例。德國Greinacher等[43]首先報道，11位健康人在接種ChAdOx1 nCoV-19疫苗后5～16 d出現(xiàn)顱內(nèi)與內(nèi)臟靜脈系統(tǒng)血栓形成伴血小板減少；同時，患者體內(nèi)出現(xiàn)與此相關(guān)的高水平血小板因子4(platelet factor 4，PF4)抗體。該抗體常見于肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，而疫苗相關(guān)血小板減少癥病例在出現(xiàn)血栓前均未接受肝素治療，因此研究者將該并發(fā)癥命名為疫苗誘發(fā)免疫血栓性血小板減少癥(vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia，VITT)。其后，美國Muri等[44]報道了6例18～48歲的女性在接種Ad26.COV2.S疫苗后出現(xiàn)類似的顱靜脈系統(tǒng)血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)合并血小板減少。歐洲藥品管理局統(tǒng)計，截至4月上旬，在3 400萬ChAdOx1nCoV-19疫苗接種者中發(fā)現(xiàn)至少222例顱內(nèi)或內(nèi)臟靜脈血栓，700萬Ad26.COV2.S疫苗接種者中則發(fā)現(xiàn)至少6例；初步估計VITT發(fā)病率約1/100 000，與既往研究[45]人群中肝素誘導(dǎo)的顱內(nèi)靜脈血栓形成接近(0.22～1.57)/100 000。值得注意的是，VITT病例大部分為18～60歲的女性，因此目前已有多個國家對上述疫苗開展調(diào)查或采取性別、年齡限制措施。

VITT的病理生理學(xué)機(jī)制仍不清晰。疫苗接種后可能誘導(dǎo)產(chǎn)生了類似肝素的陰離子配體，PF4與其結(jié)合后可暴露新的抗原表位，從而導(dǎo)致抗體產(chǎn)生。不過究竟是疫苗刺突抗原本身、腺病毒載體抑或其中某種輔助成分介導(dǎo)了抗體的產(chǎn)生尚待進(jìn)一步研究。VITT的治療目前尚無統(tǒng)一規(guī)范。鑒于其與肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的相似性，使用肝素或?qū)⒃斐刹∏閻夯?，因此建議考慮給予利伐沙班等非肝素類抗凝藥治療[45]。近期研究[46]發(fā)現(xiàn)，靜脈注射免疫球蛋白可減少血清中抗體誘導(dǎo)的血小板活化。由于兩種疫苗仍在緊急使用，英國和美國血液學(xué)會已將上述措施納入應(yīng)急指南[45]。目前，來自俄羅斯和中國的另外兩種重組腺病毒疫苗及其他類型疫苗尚未見與類似不良事件相關(guān)的報道，研究者有必要繼續(xù)評估疫苗接種人群的心血管終點。

4 展 望

盡管COVID-19流行期間疫情防控為醫(yī)療工作的核心，然而鑒于病毒可影響人群急慢性心血管疾病的患病、診療及預(yù)后，常規(guī)疾病尤其是心血管疾病的管理亦應(yīng)得到保障。遠(yuǎn)程醫(yī)療的潛力在疫情期間已初步展現(xiàn)，繼續(xù)發(fā)展遠(yuǎn)程診療基礎(chǔ)設(shè)施與規(guī)范、建立無接觸藥學(xué)服務(wù)模式，將有助于在未來可能出現(xiàn)的疫情大流行期間更好地應(yīng)對常規(guī)疾病管理[47-48]。COVID-19與心血管系統(tǒng)的復(fù)雜關(guān)系遠(yuǎn)未完全被揭示，需進(jìn)一步研究哪些心血管因素影響COVID-19易感性與疾病進(jìn)展，ACE2及相關(guān)藥物與COVID-19病程的關(guān)系，疫苗能否改善COVID-19急性期后綜合征，疫情使人群延滯的診療對遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，以及后疫情時代診療的反彈等。此外，疫苗相關(guān)血栓事件不容忽視，期待更多高質(zhì)量研究揭示其病理生理學(xué)機(jī)制及診療方案。