李春雪

（哈藥集團(tuán)生物疫苗有限公司，哈爾濱 150069）

清潔驗(yàn)證是證明所批準(zhǔn)的清潔規(guī)程能夠有效清潔設(shè)備，使之符合獸藥生產(chǎn)要求的有文件證明的一系列活動(dòng)。因此，清潔驗(yàn)證是對(duì)清潔方法的驗(yàn)證，是為了驗(yàn)證規(guī)定的清潔方法是否能夠有效清潔和產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備，使清潔后的設(shè)備各項(xiàng)殘留物水平在標(biāo)準(zhǔn)接受范圍內(nèi)。一套完整的清潔驗(yàn)證文件應(yīng)包括驗(yàn)證計(jì)劃、驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告。

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）是實(shí)現(xiàn)良好決策的合理方法。獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good manufacturing practices，GMP）要求，所有驗(yàn)證活動(dòng)都應(yīng)基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)行，通過質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理來識(shí)別、控制潛在風(fēng)險(xiǎn)，降低風(fēng)險(xiǎn)，清潔驗(yàn)證也不例外。在清潔驗(yàn)證中，企業(yè)應(yīng)有一套合理且能夠?qū)崿F(xiàn)的清潔標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果制訂驗(yàn)證計(jì)劃，從而獲得合規(guī)的清潔驗(yàn)證程序。例如，在制訂清潔驗(yàn)證主計(jì)劃時(shí)，第一步應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng)并有記錄，或者在計(jì)劃的早期階段就進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

在清潔驗(yàn)證中，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可以用于確定驗(yàn)證的范圍和程度，確定影響清潔效果和性能的可變因素，證明所選擇清潔限度的合理性，證明清潔程序驗(yàn)證時(shí)執(zhí)行次數(shù)的合理性以及在清潔驗(yàn)證方案開發(fā)過程中確定微生物和內(nèi)毒素污染帶來的風(fēng)險(xiǎn)[1]。因此，風(fēng)險(xiǎn)管理是清潔驗(yàn)證工作的一個(gè)重要組成部分。

1 風(fēng)險(xiǎn)管理模型

概述一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理過程，應(yīng)包括危害的識(shí)別、分析和評(píng)估，以及管理這些風(fēng)險(xiǎn)的控制策略。風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用分為三個(gè)不同的階段：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制和風(fēng)險(xiǎn)審核。

要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估就要從風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別開始。風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別是識(shí)別來自環(huán)境、設(shè)備、方法、化學(xué)和微生物實(shí)體以及人員的危害。危害可能會(huì)影響清潔后的最終殘留物，因此被視為風(fēng)險(xiǎn)。要對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)做進(jìn)一步分析，以便更好地了解清潔過程并確定這些風(fēng)險(xiǎn)對(duì)清潔的影響。在此階段，通過設(shè)計(jì)審核、數(shù)據(jù)審核和研究來了解清潔過程、設(shè)備、環(huán)境和人員之間的相互作用，從而增加過程知識(shí)。因此，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估就是識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的種類、評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)的危害和影響的過程，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果才能制定控制措施以減輕風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)降低）或接受風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)接受）[2]。

風(fēng)險(xiǎn)控制包括制定決策以降低/接受風(fēng)險(xiǎn)，制定控制策略并與相關(guān)人員進(jìn)行溝通。在風(fēng)險(xiǎn)控制過程中，將對(duì)風(fēng)險(xiǎn)做出最終決策——制定控制措施以降低風(fēng)險(xiǎn)或接受風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于已制定的降低風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)計(jì)、程序和技術(shù)控制，還應(yīng)制訂控制策略保證其得到應(yīng)用并保持有效，且控制策略應(yīng)正式傳達(dá)給所有相關(guān)人員。

風(fēng)險(xiǎn)審核將定期監(jiān)測(cè)控制措施執(zhí)行效果和變更的結(jié)果，或在引入重大或新的危害（例如引入新產(chǎn)品以及重大事件或事故之后）時(shí)進(jìn)行審核，并在需要時(shí)啟動(dòng)額外的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

常見的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具有：失效模式影響分析（FMEA）、故障樹分析、危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）和魚骨圖/石川圖等[3]。

生產(chǎn)中的污染來源主要由于生產(chǎn)設(shè)備（包括主要和次要/輔助設(shè)備、零部件以及器皿）未能成功清潔給產(chǎn)品質(zhì)量帶來風(fēng)險(xiǎn)，如果處理不當(dāng)，最終可能會(huì)影響產(chǎn)品的安全[1]。

2 風(fēng)險(xiǎn)管理在清潔驗(yàn)證程序中的應(yīng)用

許多清潔方案最初都將目視清潔作為成功的標(biāo)準(zhǔn)。但是，清潔過程中存在多種危害源是眼睛看不見的，為了開發(fā)出有效且合規(guī)的清潔工藝，就需要充分了解這些危害。通過質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程來確定需要采取哪些控制措施，并評(píng)估現(xiàn)有的組織和技術(shù)控制措施是否足夠，或者是否需要補(bǔ)充。對(duì)于新設(shè)備/設(shè)施，應(yīng)前瞻性地執(zhí)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程，以確定所需的控制措施。

2.1 初始清潔驗(yàn)證評(píng)估

初始清潔驗(yàn)證評(píng)估是對(duì)成熟清潔方法驗(yàn)證的評(píng)估，評(píng)估應(yīng)在驗(yàn)證的早期階段進(jìn)行，評(píng)估結(jié)論應(yīng)給出明確要求：需要驗(yàn)證、確認(rèn)（例如專用的非直接接觸設(shè)備）或不需驗(yàn)證（如廢棄物收集容器）。評(píng)估還應(yīng)確定工作的程度（涉及的運(yùn)行次數(shù)或產(chǎn)品數(shù)量、預(yù)期需要的研究、特殊的培訓(xùn)等）。

清潔驗(yàn)證在評(píng)估時(shí)主要注意以下幾個(gè)要素：分析方法、清潔劑（包括清潔效果、漂洗力和可檢測(cè)性）、清潔周期設(shè)置、清潔程序、清潔確認(rèn)執(zhí)行、保持時(shí)間、生產(chǎn)設(shè)備（如設(shè)備和產(chǎn)品的接觸點(diǎn)、設(shè)備的復(fù)雜性等）、生產(chǎn)過程（如污染的可清潔性、工藝步驟的關(guān)鍵性、污染負(fù)荷/批量變化）、殘留（包括過程殘留物、可清潔性和可檢測(cè)性）、清潔限度安全性（包括清潔限度的計(jì)算和論證、選擇清潔限度方法的原理）、取樣方法（包括間接取樣、直接取樣和目視檢查）、取樣回收[4]。

2.2 新產(chǎn)品引入的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

將新產(chǎn)品引入工廠需要深入了解新的未知危害，應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，驗(yàn)證現(xiàn)有的清潔工藝是否能夠達(dá)到預(yù)期的清潔效果。在評(píng)估已有清潔過程的驗(yàn)證工作時(shí)，應(yīng)考慮以下因素：當(dāng)前工藝的歷史知識(shí)、工藝和設(shè)備的相似性、使用的清潔方法、使用的清潔劑、等效或最差情況的原輔料。

如果擬引入的新產(chǎn)品不會(huì)引起新的污染或活性物質(zhì)殘留，則可以認(rèn)為現(xiàn)有的清潔工藝已足夠。應(yīng)完成一份全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告，以評(píng)估對(duì)現(xiàn)有控制計(jì)劃的任何更改，包括更新有關(guān)清潔標(biāo)準(zhǔn)、取樣、清潔計(jì)劃以及所有其他要素的論證報(bào)告。相反，如果新產(chǎn)品引入的新化學(xué)品或活性物質(zhì)超出了當(dāng)前清潔標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)探索新的有效的清潔工藝。

2.3 持續(xù)監(jiān)測(cè)維護(hù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

通過初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，還應(yīng)對(duì)已驗(yàn)證的清潔工藝進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)，并對(duì)監(jiān)測(cè)的級(jí)別、類型和頻率進(jìn)行評(píng)估。這樣可以確保監(jiān)測(cè)程序的適用性和科學(xué)性。另外，隨著風(fēng)險(xiǎn)的降低，監(jiān)測(cè)級(jí)別也可以降低。

2.4 清潔工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的日常操作

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估作為清潔工藝持續(xù)驗(yàn)證的一部分，用以評(píng)估清潔工藝中的危害變化和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是評(píng)估工藝、程序、活動(dòng)的變更，并確定影響最大的點(diǎn)。該評(píng)估應(yīng)是一份定期更新的動(dòng)態(tài)文件（例如在清潔定期審查期間），或作為控制策略的一部分，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)清潔過程和效果的變化[5]。

2.5 其他應(yīng)用

對(duì)于復(fù)雜的過程或場(chǎng)景，可以使用單獨(dú)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來評(píng)估特定危害并確定適當(dāng)?shù)目刂拼胧┮詼p輕風(fēng)險(xiǎn)[6]。例如：實(shí)施積極的清潔驗(yàn)證分組策略、優(yōu)化非關(guān)鍵手動(dòng)清潔活動(dòng)的詳細(xì)程度。這些情況要求了解如何有效分析和控制潛在危害。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果可用于支持做出更好的決策。