何 詢，周 熙

（1. 深圳未名新鵬生物醫(yī)藥有限公司，深圳 518057；2. 湖南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院動(dòng)物多肽藥物創(chuàng)制國(guó)家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)沙 410081）

疼痛本是機(jī)體自我保護(hù)的一種機(jī)制，是一種重要的生理功能。然而在神經(jīng)損傷、癌癥、糖尿病、病毒感染以及某些炎癥等病理?xiàng)l件下，疼痛會(huì)演變成慢性衰弱性疾病，即慢性疼痛，例如癌痛、糖尿病性神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛等。保守估計(jì)，全球有將近五分之一的人常年遭受慢性疼痛的困擾［1］。目前臨床上用于治療疼痛的鎮(zhèn)痛藥物有非甾體類抗炎藥、阿片類藥物、局部止痛藥、抗驚厥類藥物、三環(huán)類抗抑郁藥等［2］。盡管如此，上述鎮(zhèn)痛藥物仍存在專一性低、長(zhǎng)期使用副作用大、具有成癮性等問(wèn)題，特別是近年來(lái)阿片類藥物的濫用引發(fā)的不良社會(huì)問(wèn)題日益尖銳。因此，新靶點(diǎn)新機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物的研發(fā)是生物和醫(yī)藥領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)方向。

電壓門控鈉通道在電信號(hào)的起始和傳導(dǎo)中扮演了重要角色，其功能異?？赡芘c多種慢性疼痛的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，因此一直是鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)［3］。在9個(gè)鈉通道亞型中，電壓門控鈉通道NaV1.7、NaV1.8和NaV1.9特異性表達(dá)于外周神經(jīng)系統(tǒng)（如背根神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)等外周傷害感受神經(jīng)元），調(diào)控外周疼痛信號(hào)通路［3］。臨床前動(dòng)物模型以及臨床遺傳學(xué)的研究表明，這3個(gè)鈉通道在正常的生理以及病理性疼痛感受中扮演著重要角色。目前，有多個(gè)針對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的NaV1.7和NaV1.8的抑制劑正處于臨床研究階段［4-5］。據(jù)Cortellis（http://cortellis.thomsonreuterslifesciences.com）數(shù)據(jù)顯示，現(xiàn)在共有40個(gè)NaV1.7抑制劑正處于臨床研究階段，其中Newron Pharmaceuticals公司研發(fā)的針對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛藥物Ral finamide正處于臨床三期研究階段。然而，至今仍未有關(guān)于靶向NaV1.9的臨床前或臨床研究中的藥物報(bào)道。本文將對(duì)NaV1.9與疼痛的關(guān)系以及靶向鎮(zhèn)痛藥物的開(kāi)發(fā)進(jìn)行綜述和探討。

1 NaV1.9的表達(dá)定位和生理學(xué)特性

在初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元中分布有一系列特殊的離子通道和受體，這些離子通道和受體響應(yīng)外界刺激（如化學(xué)、機(jī)械和溫度等），引起局部的膜電位去極化，從而產(chǎn)生電信號(hào)將信息傳入中樞。NaV1.9主要分布在無(wú)髓鞘的C-fiber末梢可被IB4標(biāo)記的非肽能背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion, DRG）的神經(jīng)元上（圖 1），同時(shí)也在三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元和腸肌層神經(jīng)元中高表達(dá)［6-7］。眾多研究表明，NaV1.9參與了上述神經(jīng)元電信號(hào)的產(chǎn)生與傳導(dǎo)。

NaV1.9在亞細(xì)胞中的定位受蛋白質(zhì)翻譯后修飾和膜轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控。輔助亞基β 1和β2能顯著上調(diào)NaV1.9在異源細(xì)胞HEK293T質(zhì)膜上的功能性表達(dá)［8］。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞黏附蛋白可直接作用于NaV1.9的C末端，并且上調(diào)NaV1.9在質(zhì)膜上的表達(dá)；而當(dāng)細(xì)胞黏附蛋白被敲除后，IB4標(biāo)記的神經(jīng)元中NaV1.9的電流密度顯著降低，表明細(xì)胞黏附蛋白能直接與NaV1.9相互作用來(lái)促進(jìn)NaV1.9的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)［9］。

相比于其他鈉通道，NaV1.9具有獨(dú)特的電生理特性。在靜息膜電位時(shí)，NaV1.9能響應(yīng)閾下刺激產(chǎn)生持續(xù)鈉離子內(nèi)流，使細(xì)胞膜去極化；而在動(dòng)作電位時(shí)，其能作為“閾值通道”來(lái)影響神經(jīng)元的興奮性。Herzog等［10］通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬發(fā)現(xiàn)，即使將DRG胞體中NaV1.9在細(xì)胞膜上的表達(dá)豐度降低到50%，其對(duì)細(xì)胞膜的去極化仍具有相當(dāng)大的貢獻(xiàn)（仍能大于正常水平時(shí)的75%）。因此，根據(jù)NaV1.9的組織分布特性和電生理特征，我們推測(cè)它在疼痛信號(hào)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)中應(yīng)具有重要的作用。

圖1 NaV1.9在DRG神經(jīng)元中的分布［6］Fig. 1 Distribution of NaV1.9 in DRG neurons［6］（a）NaV1.9在表皮內(nèi)神經(jīng)纖維中的表達(dá)，其與蛋白基因產(chǎn)物PGP9.5存在共定位，圖中黃色顯示兩者共定位；（b）NaV1.9在DRG神經(jīng)元中與IB4存在非常高的共定位，但不與降鈣素基因相關(guān)肽共定位；（c）脊髓后角淺層DRG神經(jīng)元突觸前神經(jīng)末梢顯示有NaV1.9的免疫染色；（d）NaV1.9在皮膚初級(jí)傳入神經(jīng)末梢、DRG胞體和中樞神經(jīng)末梢分布的模式示意圖。PGP9.5：蛋白基因產(chǎn)物9.5；CGRP：降鈣素基因相關(guān)肽 ；DRG ：背根神經(jīng)節(jié) ；Sc：角質(zhì)層 ；Sl；透明層 ；Sb ：基底層 ；Ss：棘皮層 ；Sg ：顆粒層 ；Ⅰ：板層Ⅰ；Ⅱ：板層Ⅱ；Ⅲ：板層Ⅲ；Ⅳ：板層Ⅳ。(a) Expression of NaV1.9 in intraepidermal nerve fibres, colocalization of NaV1.9 and PGP9.5 is shown in yellow； (b) DRG neurons display substantial colocalization of NaV1.9 with the isolectin IB4 (green) but not with calcitonin gene-related peptide (CGRP, blue)； (c) Presynaptic nerve terminals of DRG neurons in the super ficial layers of the dorsal horn of the spinal cord display NaV1.9 immunostaining； (d) A schematic representing the localization of NaV1.9 channels at primary afferent peripheral nerve endings in the skin, in DRG somata and in central nerve endings. PGP9.5: Protein gene product 9.5； CGRP: Calcitonin gene-related peptide； DRG: Dorsal root ganglion； Sc: Stratum corneum；Sl: Stratum lucidum； Sb: Stratum basale； Ss: Stratum spinosum；Sg: Stratum granulosum； Ⅰ: Lamina Ⅰ； Ⅱ: Lamina Ⅱ； Ⅲ: Lamina Ⅲ；Ⅳ: Lamina Ⅳ.

2 NaV1.9在疼痛中的作用

2.1 動(dòng)物模型試驗(yàn)

野生型小鼠在炎癥反應(yīng)后會(huì)對(duì)機(jī)械和溫度產(chǎn)生超敏，然而NaV1.9基因敲除小鼠在炎癥反應(yīng)后對(duì)機(jī)械和溫度刺激的敏感度顯著下降，這表明 NaV1.9 可能參與了炎癥的超敏反應(yīng)［11］。另一項(xiàng)動(dòng)物模型試驗(yàn)表明NaV1.9參與炎性疼痛。當(dāng)大鼠后肢產(chǎn)生炎癥反應(yīng)后，支配其后肢的DRG感覺(jué)神經(jīng)元中NaV1.9的表達(dá)增加［12］。炎性疼痛時(shí)，NaV1.9功能上調(diào)的現(xiàn)象存在2種可能的機(jī)制：1）炎性因子增加，促使NaV1.9功能上調(diào)；2）炎癥引起膽固醇含量降低，促使NaV1.9功能上調(diào)。當(dāng)組織損傷時(shí)，損傷細(xì)胞釋放大量的炎性因子，如 H+、緩激肽、組胺、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）、三磷酸鳥(niǎo)苷 （guanosine triphosphate,GTP）、五羥色胺、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、前列腺素2等。這些炎性因子可直接或間接增強(qiáng)NaV1.9的功能，降低動(dòng)作電位爆發(fā)的閾值，從而增強(qiáng)神經(jīng)元的興奮性，并且在給予相同的去極化刺激時(shí)，炎性因子處理的DRG神經(jīng)元的動(dòng)作電位爆發(fā)頻率增加［13］。在產(chǎn)生炎性因子的同時(shí)，炎癥反應(yīng)也降低了局部膽固醇的含量。膽固醇含量的降低可以使傷害感受神經(jīng)元敏感化，促進(jìn)機(jī)械和熱痛覺(jué)過(guò)敏。Amsalem等［14］通過(guò)NaV1.9敲除小鼠動(dòng)物模型和細(xì)胞電生理試驗(yàn)證明了膽固醇含量降低能激活NaV1.9而增強(qiáng)神經(jīng)元的興奮性，從而對(duì)機(jī)械刺激和熱痛覺(jué)產(chǎn)生超敏反應(yīng)。

Luiz等［15］發(fā)現(xiàn)，NaV1.9在三叉神經(jīng)痛相關(guān)的神經(jīng)性口面部疼痛的發(fā)展中起著重要作用。敲除NaV1.9并不影響小鼠正常的面部疼痛行為（機(jī)械和熱刺激），然而在面部眶下神經(jīng)壓迫（constriction of the infraorbital nerve, CION）的神經(jīng)性疼痛模型（該模型誘導(dǎo)面部超敏的神經(jīng)性疼痛，并且可以導(dǎo)致長(zhǎng)達(dá)3周對(duì)機(jī)械刺激超敏感）中，相對(duì)于野生型小鼠，NaV1.9敲除小鼠的面部區(qū)域?qū)C(jī)械和熱刺激的敏感性顯著下降，并且也去除了模型小鼠的持續(xù)性機(jī)械超敏感。

長(zhǎng)期或過(guò)量使用一些非處方或鎮(zhèn)痛藥（如撲熱息痛、類阿片和聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥）將可能導(dǎo)致藥物過(guò)度使用性頭痛（medication-overuse headaches, MOH）。Bonnet等［16］發(fā)現(xiàn)這可能與NaV1.9存在一定的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)治療偏頭痛的曲坦類藥物導(dǎo)致的MOH癥狀和一氧化氮（NO）異常激活NaV1.9有關(guān)。當(dāng)敲除NaV1.9的基因后，MOH癥狀小鼠未表現(xiàn)出NO介導(dǎo)的癥狀，這些癥狀包括頭皮異常性疼痛、光和聲音恐懼癥。同時(shí)，NaV1.9的非正常激活能觸發(fā)降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）的釋放，引起動(dòng)脈擴(kuò)張和肥大細(xì)胞脫顆粒。反過(guò)來(lái)，肥大細(xì)胞釋放的炎性因子能促進(jìn)NaV1.9表達(dá)上調(diào)，從而加重炎癥和疼痛信號(hào)。

Lolignier等［17］發(fā)現(xiàn)，NaV1.9在冷刺激引發(fā)的疼痛感受中扮演了重要的角色。在有害冷環(huán)境中，冷敏感的感覺(jué)神經(jīng)元中NaV1.9電流上調(diào)，閾下刺激放大，神經(jīng)元放電增加，從而導(dǎo)致冷痛。在NaV1.9敲除的小鼠中，冷刺激誘發(fā)的冷痛和奧沙利鉑化療后的疼痛性冷超敏反應(yīng)均有所降低。

另外，也有研究指出，在大鼠骨癌痛模型中，DRG神經(jīng)元中NaV1.9的mRNA水平和蛋白質(zhì)水平在腫瘤的不同發(fā)展階段較對(duì)照組均有顯著的上升，表明NaV1.9 可能參與了骨癌疼痛的發(fā)展與維持［18］。

綜上所述，動(dòng)物模型研究表明，NaV1.9在炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛和冷痛中均扮演了重要角色。

2.2 人類臨床相關(guān)疾病的研究

近些年來(lái)，高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展加速了人類對(duì)罕見(jiàn)遺傳疾病的研究。在人類的疼痛研究中，一些罕見(jiàn)的遺傳性疼痛和外周神經(jīng)痛疾病與編碼NaV1.9的基因SCN11A的突變相關(guān)［6］。目前共鑒定有18個(gè)不同位點(diǎn)的突變，可劃分為3類不同的疼痛疾病：1）先天性無(wú)痛癥；2）家族性發(fā)作性疼痛；3）小纖維神經(jīng)痛。2013年，德國(guó)科學(xué)家Leipold等［19］首次在Nature Genetics上報(bào)道，NaV1.9功能獲得性突變L811P能導(dǎo)致患者先天性無(wú)痛癥，該患者不能感知有害的疼痛刺激，并伴隨有自殘行為和無(wú)痛性骨折。同年，我國(guó)學(xué)者劉靜宇教授、姚鏡教授及張學(xué)教授等［20］合作的研究發(fā)現(xiàn)，2個(gè)發(fā)作性疼痛家系分別與NaV1.9的R225C和A808G突變相關(guān)；功能學(xué)研究表明，2個(gè)位點(diǎn)的突變均增加了DRG神經(jīng)元的興奮性。2014年，Huang等［21］對(duì)345個(gè)外周神經(jīng)病理性疼痛散發(fā)患者的疼痛相關(guān)基因進(jìn)行了篩查，發(fā)現(xiàn)11個(gè)病例的SCN11A基因發(fā)生突變，共涉及8個(gè)不同位點(diǎn)的突變。作者對(duì)其中2個(gè)突變I381T和L1158P進(jìn)行了功能性分析，發(fā)現(xiàn)突變通道可導(dǎo)致激活曲線向超極化方向漂移，增大了窗口電流，并使去激活變慢。電流鉗試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這2個(gè)突變?cè)黾恿薉RG神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏淖园l(fā)性爆發(fā)，也增加了誘發(fā)的動(dòng)作電位頻率。這3個(gè)研究工作在NaV1.9遺傳學(xué)研究中具有代表性，拉開(kāi)了深入研究NaV1.9在疼痛中角色的序幕。因此，基于上述人類遺傳學(xué)的研究充分證明了NaV1.9在痛覺(jué)產(chǎn)生及痛覺(jué)異常的疾病中發(fā)揮了重要作用。

2019年，Salvatierra等［22］發(fā)現(xiàn)NaV1.9可能在瘙癢中也扮演了重要角色。他們發(fā)現(xiàn)該通道L811P突變的病人雖表現(xiàn)出對(duì)疼痛不敏感，但卻伴隨有嚴(yán)重的瘙癢行為。作者隨后構(gòu)建同源突變敲入小鼠（NaV1.9L799P/WT）和NaV1.9敲除小鼠對(duì)其進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)致癢原引起了野生型小鼠強(qiáng)烈的急性瘙癢反應(yīng)，NaV1.9敲除小鼠致癢原引起的急性瘙癢行為卻顯著降低。然而，NaV1.9L799P/WT小鼠在安靜狀態(tài)下表現(xiàn)出比野生型小鼠更多的自發(fā)性瘙癢。通過(guò)細(xì)胞試驗(yàn)表明，致癢原（如組胺）引起瘙癢的原因可能是其增強(qiáng)了NaV1.9的活性從而改變了動(dòng)作電位的特性。在另一項(xiàng)研究中，Zhou等［23］發(fā)現(xiàn)組胺可直接增強(qiáng)NaV1.9電流，說(shuō)明組胺不僅可作為炎性因子激活NaV1.9致痛，也可作為致癢原激活NaV1.9導(dǎo)致瘙癢。這些研究表明，NaV1.9可能是治療瘙癢的一個(gè)藥理學(xué)靶點(diǎn)。

3 NaV1.9的藥理學(xué)研究

動(dòng)物模型和臨床遺傳學(xué)研究表明，NaV1.9在疼痛信號(hào)通路中扮演了重要角色，是一個(gè)潛在的鎮(zhèn)痛藥物開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)。但相對(duì)于其他鈉通道亞型，NaV1.9的研究要滯后得多，其功能和藥理學(xué)相關(guān)的直接證據(jù)相對(duì)較少，極大地限制了其藥理學(xué)研究和新藥研發(fā)的進(jìn)展。這主要是因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間以來(lái)NaV1.9無(wú)法實(shí)現(xiàn)異源細(xì)胞的功能性表達(dá)，缺少藥理學(xué)調(diào)制劑，難以通過(guò)電生理試驗(yàn)對(duì)其功能和藥理學(xué)進(jìn)行系統(tǒng)研究［6］。近幾年來(lái)，共有4個(gè)不同的NaV1.9異源表達(dá)體系被建立，其能在如HEK293、ND7/23和CHO-K1等異源細(xì)胞上表達(dá)出幅度大且穩(wěn)定的電流。利用建立的異源表達(dá)系統(tǒng)，結(jié)合動(dòng)物模型等研究，Zhou等［24］從白額巨蟹蛛毒液中發(fā)現(xiàn)蜘蛛的多肽毒素HpTx1能激活NaV1.9，增強(qiáng)神經(jīng)元的興奮性，從而誘發(fā)小鼠的傷害感受疼痛行為，降低機(jī)械痛和熱痛閾值。值得注意的是，HpTx1通過(guò)激活NaV1.9而逆轉(zhuǎn)NaV1.7敲除小鼠的無(wú)痛反應(yīng)這一發(fā)現(xiàn)可能為治療NaV1.7相關(guān)的先天性無(wú)痛癥提供新策略和新靶點(diǎn)，為相關(guān)藥物研發(fā)提供新思路。同時(shí)該研究也為NaV1.9 在疼痛感知中的重要角色提供了藥理學(xué)證據(jù)支持。此外，Zhou等［24］進(jìn)一步分析了蜘蛛多肽毒素HpTx1作用于NaV1.9通道上的關(guān)鍵位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)它是通過(guò)與NaV1.9的第4個(gè)電壓敏感結(jié)構(gòu)域相結(jié)合來(lái)阻礙通道快失活的，說(shuō)明NaV1.9類似于另外8種亞型，其第4個(gè)結(jié)構(gòu)域跟通道快失活相關(guān)。因此，該研究也表明NaV1.9具有與其他鈉通道亞型相類似的多肽毒素結(jié)合區(qū)域和功能特征。

Liang等［25］研究發(fā)現(xiàn)，阿密曲替林（amitriptyline，一種三環(huán)類抗抑郁藥，也對(duì)偏頭痛有很好的治療效果）對(duì)三叉神經(jīng)節(jié)中NaV1.9電流也有阻斷作用，能使穩(wěn)態(tài)失活曲線向超極化方向顯著地漂移且不影響穩(wěn)態(tài)激活，這樣將導(dǎo)致通道更容易失活而抑制NaV1.9電流。

Lin等［8］發(fā)現(xiàn)多個(gè)化合物（包括阿密曲替林、利多卡因、苯唑卡因、布比卡因、氟卡尼、拉莫三嗪、美西律、TC-N 1752、丁卡因和尼莫地平）對(duì)NaV1.9均有抑制作用。當(dāng)NaV1.9上相對(duì)應(yīng)的經(jīng)典局部麻醉劑作用位點(diǎn)F1592和Y1599雙突變成丙氨酸時(shí)，阿密曲替林、利多卡因、苯唑卡因、美西律、TC-N 1752和丁卡因?qū)ν蛔兒笸ǖ赖挠H和力均有不同程度的下降，其中利多卡因和TC-N 1752的親和力下降約100倍。它表明這些化合物相互作用于通道第4個(gè)結(jié)構(gòu)域的第6個(gè)跨膜片段內(nèi)環(huán)上經(jīng)典的局部麻醉劑結(jié)合位點(diǎn)。由此說(shuō)明，NaV1.9跟其他鈉通道一樣，可被廣譜活性的局部麻醉類藥物抑制。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，NaV1.9在炎性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛和冷痛中發(fā)揮了重要作用，也可能在癌痛和內(nèi)臟痛中有一定作用。NaV1.9在組織表達(dá)中的特異性和一級(jí)序列的獨(dú)特性賦予了其成為開(kāi)發(fā)特異性作用藥物靶點(diǎn)的潛力，可降低藥物脫靶而導(dǎo)致的副作用。再者，所有發(fā)現(xiàn)的NaV1.9遺傳突變病例除了有疼痛紊亂的癥狀外，并沒(méi)有其他如智力和認(rèn)知等方面的問(wèn)題，故可推測(cè)靶向NaV1.9通道不會(huì)引起不良的認(rèn)知缺陷。目前研究也表明，多肽毒素或炎性因子等能增強(qiáng)NaV1.9功能而誘發(fā)疼痛或疼痛加劇，這從藥理學(xué)方面揭示了NaV1.9與疼痛的重要關(guān)系。因此，NaV1.9可能是一個(gè)較為理想的潛在鎮(zhèn)痛藥物靶點(diǎn)，其特異性抑制劑可能不會(huì)對(duì)心臟、骨骼肌和認(rèn)知等功能產(chǎn)生影響。然而有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，NaV1.9在大鼠下丘腦視上核大神經(jīng)分泌細(xì)胞中有表達(dá)，其可能對(duì)該細(xì)胞的放電有貢獻(xiàn)［26］，說(shuō)明在藥物研發(fā)中，NaV1.9抑制劑（特別是可穿透血腦屏障的抑制劑）對(duì)下丘腦功能的影響是需要謹(jǐn)慎對(duì)待和評(píng)估的。此外，有報(bào)道也表明，NaV1.9在腸神經(jīng)元中有高表達(dá)，參與腸神經(jīng)元的興奮性，其功能上調(diào)可增強(qiáng)腸傳入神經(jīng)的放電，導(dǎo)致腸神經(jīng)元的興奮性增加，腸組織機(jī)械超敏［27］。這在一定程度上說(shuō)明NaV1.9可能與腸道疼痛相關(guān)，特別是臨床上部分NaV1.9突變的患者存在不同程度的腸道功能紊亂（如腹瀉、便秘、疼痛等）的現(xiàn)象也為該觀點(diǎn)提供了一定的支持。但NaV1.9與內(nèi)臟痛的關(guān)系仍不明確，其參與內(nèi)臟痛的作用分子機(jī)制仍不清楚，同時(shí)抑制NaV1.9對(duì)腸道正常生理功能的影響也不清楚，需要進(jìn)一步的系統(tǒng)研究?？偟膩?lái)講，NaV1.9調(diào)控外周疼痛信號(hào)，是一個(gè)潛在的鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)靶點(diǎn)，但仍充滿未知，機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存。

基于目前的研究現(xiàn)狀，靶向NaV1.9的藥物研發(fā)還任重道遠(yuǎn)。目前還沒(méi)有高親和力和高專一性的NaV1.9調(diào)制劑，需要加大篩選力度。蜘蛛、蜈蚣、蝎子等有毒動(dòng)物富含多肽毒素，它們是有毒動(dòng)物在億萬(wàn)年進(jìn)化過(guò)程中的產(chǎn)物，具有驚人的分子多樣性、結(jié)構(gòu)多樣性和功能多樣性，是新藥研發(fā)的重要資源寶庫(kù)，也是當(dāng)前新藥篩選的一個(gè)重要方向。此外，某些對(duì)鈉通道具有狀態(tài)依賴性的小分子抑制劑具有較高的專一性和親和力（如現(xiàn)在多個(gè)進(jìn)入臨床的NaV1.7小分子抑制劑）［4］，因此，狀態(tài)依賴性的小分子篩選也是一個(gè)重要的方向。當(dāng)前，隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)的快速發(fā)展，特別是冷凍電鏡在結(jié)構(gòu)生物學(xué)中的應(yīng)用，之前難以解析的膜通道蛋白現(xiàn)在可以呈現(xiàn)近原子或原子水平的清晰三維結(jié)構(gòu)，為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)提供了良好的模板和分子基礎(chǔ)。目前已有4個(gè)哺乳動(dòng)物鈉通道亞型（NaV1.2、NaV1.4、NaV1.5和NaV1.7）的結(jié)構(gòu)被解析?；诖?，通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)合人工智能、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)等技術(shù)篩選和設(shè)計(jì)靶向NaV1.9的藥物將成為可能，這也是靶向NaV1.9藥物研發(fā)的一個(gè)重要方向。所以，在現(xiàn)在已具備NaV1.9異源表達(dá)體系的情況下，多方面資源與技術(shù)的結(jié)合將會(huì)加速作用于NaV1.9調(diào)制劑的篩選，促進(jìn)靶向NaV1.9的藥物研發(fā)。