于 瑩，張 功，韓 濤，黃海量

(1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250355； 2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250355)

?基金項目：山東中醫(yī)藥大學(xué)首批科研創(chuàng)新優(yōu)秀團(tuán)隊項目(220316)- 經(jīng)方治療重大疾病作用機理與療效評價創(chuàng)新團(tuán)隊；2016年度山東省重點研發(fā)計劃(重點關(guān)鍵技術(shù)及重點產(chǎn)業(yè)關(guān)鍵技術(shù))(2016CYJS08A01-6)- 經(jīng)方半夏瀉心湯防治胃癌前病變的精準(zhǔn)化方證臨床診療標(biāo)準(zhǔn)體系構(gòu)建；山東省2017～2018年度中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃項目(2017-018)-針?biāo)幗Y(jié)合治療卒中后抑郁優(yōu)勢治法篩選及組方選穴規(guī)律研究；山東省2015～2016年度中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃項目(2015-030)-山東省名中醫(yī)專家劉昭純教授養(yǎng)生與康復(fù)學(xué)術(shù)思想整理研究；山東省名老中醫(yī)藥專家劉昭純傳承工作室建設(shè)項目(魯衛(wèi)中發(fā)展字〔2018〕1號)；2018年度山東省高等學(xué)校科研發(fā)展計劃項目(J18KB130)-抗抑郁中藥新處方的組方優(yōu)化方法體系研究——以香蒲解郁方為例

作者簡介：于 瑩(1991-)，女，山東濟(jì)南人，在讀博士研究生，從事方劑臨床應(yīng)用及療效客觀化研究。

△通訊作者：黃海量(1975-)，男，山東滕州人，教授，碩士研究生導(dǎo)師，從事方劑臨床應(yīng)用及療效客觀化、中西醫(yī)康復(fù)療法臨床療效評價研究，Tel：0531-89628839, E-mail:huanghl_yh@163.com。

手足口病是由多種腸道病毒感染引起的兒科常見傳染病，臨床主要以持續(xù)性發(fā)熱、手足皮疹、口腔皰疹、潰瘍等為特征性表現(xiàn)。本病多發(fā)于學(xué)齡前兒童，患者免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，病情進(jìn)展迅速,少數(shù)患者還會發(fā)生神經(jīng)源性肺水腫、腦膜炎、心肌炎等嚴(yán)重并發(fā)癥甚至引發(fā)死亡，因此有效提高治愈率、縮短病程、防止病情惡化成為研究的重心[1-2]。目前西醫(yī)采用廣譜抗病毒類藥物治療，雖能有效抑制病毒復(fù)制與細(xì)菌繁殖，但會導(dǎo)致患者白細(xì)胞減少、嚴(yán)重溶血性貧血及發(fā)生耐藥性等，使其臨床應(yīng)用受到極大限制。

近年來諸多臨床實踐皆已證實，中藥口服液能有效發(fā)揮抗病毒與提高機體免疫力作用。目前國內(nèi)外主要針對中藥口服液治療手足口病所開展的兩兩對比臨床療效研究中，尚未有針對同一臨床試驗同時多個比較中藥口服液療效者。因此本研究旨在運用網(wǎng)狀Meta分析方法，整合直接與間接比較關(guān)系的臨床相關(guān)證據(jù)，對治療該病相同證據(jù)體的不同中藥口服液匯總后進(jìn)行定量化綜合統(tǒng)計分析并排序，進(jìn)而探索出不同中藥口服液之間療效與安全性的優(yōu)劣，得出最佳治療方案，從而為臨床優(yōu)化選藥提供參考價值與循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[3-5]。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索包括CNKI、CBM、WAN FANG Data、VIP、The Cochrane library、PubMed、EMbase、Web of science等數(shù)據(jù)庫，設(shè)定年限自建庫至2019年1月。中文檢索詞主要為口服液、手足口、利巴韋林、隨機對照等，不同數(shù)據(jù)庫則選擇相應(yīng)的自由詞、主題詞組合；英文檢索詞為oral liquid, Ribavirin, Hand-foot-and-mouth disease, Randomized controlled trials。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗(RCT)，不限文種與盲法。

1.2.2 研究對象 確診患者年齡、性別、種族不限，所有病例必須明確符合我國衛(wèi)生部印發(fā)的《手足口病診療指南(2010)版》中對手足口病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。

1.2.3 干預(yù)措施 具有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)且基線治療相一致的情況下，試驗組采用中藥口服液，對照組選用利巴韋林或口服液任意一種。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 有效率；口腔潰瘍愈合時間；手足皮疹消退時間；退熱時間；不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

非隨機對照、病例報道、綜述性文獻(xiàn)；動物實驗；重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；診斷不明確或合并疾病文獻(xiàn)；療效判定標(biāo)準(zhǔn)不明確、基線治療不一致、聯(lián)合用藥或非藥物治療而最終影響治療因果關(guān)系的判讀文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)不明確或無法提取的研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

采用EndNoteX8軟件查找重復(fù)題錄信息，合并不同文獻(xiàn)檢索結(jié)果建立信息數(shù)據(jù)庫并下載全文。再由2位研究者獨立進(jìn)行，按照預(yù)先制定好的表格提取數(shù)據(jù)，采取交叉核對并審核。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)作者、年份、研究題目，研究中病例數(shù)、年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)，文獻(xiàn)設(shè)計類型及質(zhì)量評價信息。

1.5 質(zhì)量評價

根據(jù)《Cochrane系統(tǒng)評價手冊》所推薦的質(zhì)量評價工具[8]，對所納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價。評價指標(biāo)包括隨機方法、分配隱藏、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報告、脫落病例數(shù)、隨訪和其他偏倚。每個項目分為高、低、不明確風(fēng)險，將納入研究對以上方面的描述進(jìn)行判讀并進(jìn)行質(zhì)量評價。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量與偏倚風(fēng)險評估，網(wǎng)狀Meta分析采用R3.3.1軟件進(jìn)行直接與間接結(jié)果比較及95%CI計算，R語言編程啟動NETMETA程序，通過相關(guān)指令調(diào)用貝葉斯MCMC算法對隨機效應(yīng)模型數(shù)據(jù)結(jié)果實現(xiàn)網(wǎng)狀Meta分析。采用比值比(Odd Ratio,OR)作為有效率及相關(guān)癥狀愈合時間及不良反應(yīng)的統(tǒng)計量，各效應(yīng)量之間則以95%CI可信區(qū)間(Confidence Intervals, 95%CI)來表示。基于網(wǎng)狀Meta概率排序中，有效率P值越大越好，手足部皮疹消退時間、退熱時間、口腔潰瘍?nèi)鷷r間以及不良反應(yīng)方面P值越小越好[9-11]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢索文獻(xiàn)282篇，排除綜述、理論報道、臨床經(jīng)驗等文獻(xiàn)121篇，進(jìn)一步閱讀全文排除非隨機研究、實驗及重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)共124篇，再進(jìn)一步篩選排除數(shù)據(jù)缺失文獻(xiàn)11篇，最終共納入26項研究[12-37]。

2.2 納入研究基本特征與質(zhì)量評價

圖1、2示，26項RCT均為雙臂試驗共計3925例，其中試驗組2045例，對照組1880例。26項研究均采用隨機數(shù)字表法進(jìn)行分組，所有研究的數(shù)據(jù)無缺失，26項研究均未提及受試者盲法使用情況，不清楚隨機分配隱藏方案，未提及分配隱藏、選擇性報告及其他偏倚情況。

注：臨床總有效率;主要臨床癥狀及體征消失時間比較；口腔潰瘍愈合時間;手足等部位皮疹消退時間；退熱時間;不良反應(yīng)；NR：不清楚圖1 納入研究的基本特征

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價(綠色:低風(fēng)險；黃色:不清楚;紅色:高風(fēng)險)

2.3 網(wǎng)狀meta分析

2.3.1 有效率 圖3表2示，26項研究報道有效率分析，涉及7種清熱解毒類中藥口服液，各干預(yù)措施的有效率關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，圖中點與點間連線說明此對應(yīng)的2種干預(yù)措施間有直接比較關(guān)系。無連線表明，研究間無直接比較關(guān)系，可采用間接比較關(guān)系進(jìn)網(wǎng)狀關(guān)聯(lián)分析，線條越寬則表示2個干預(yù)措施對比研究頻率越多。利巴韋林與馥感啉比較(OR=0.90,95%CI[0.82,0.98])；與黃梔花比較(OR=0.89,95%CI[0.83,0.96])；與藍(lán)芩比較(OR=0.88, 95%CI[0.76,1.02])；與抗病毒比較(OR=0.91,95%CI[0.83,1.01])；與黃芩比較(OR=0.97,95%CI[0.84,1.13])；與蒲地藍(lán)比較(OR=0.84,95%CI[0.72,0.89])；與雙黃連比較(OR=1.00, 95%CI[0.87,1.15])；藍(lán)芩與雙黃連比較(OR=0.88, 95%CI[0.79,0.98])；蒲地藍(lán)與雙黃連比較(OR=0.83,95%CI[0.72,0.96])。其余交叉比較，結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)意義。

概率排序：蒲地藍(lán)(P=0.92)>藍(lán)芩(P=0.68)>黃梔花(P=0.65)>馥感啉(P=0.61)>抗病毒(P=0.52)>黃芩(P=0.28)>雙黃連(P=0.16)。

注：A.馥感啉口服液；B.黃梔花口服液；C.藍(lán)芩口服液；D.抗病毒口服液；E.黃芩口服液；F.蒲地藍(lán)口服液；G.雙黃連口服液；H.利巴韋林圖3 有效率網(wǎng)狀關(guān)系圖

2.3.2 手足皮疹消退時間 圖4表2示，17項研究報告手足部皮疹消退時間情況，涉及7種中藥口服液總計2262例患者。網(wǎng)狀分析利巴韋林與抗病毒比較(OR=3.50，95%CI[1.64,5.35])；與蒲地藍(lán)比較(OR=1.75，95%CI[1.14,2.37])；雙黃連與馥感啉比較(OR=2.76，95%CI[2.99,3.53])；與黃梔花比較(OR=2.27，95%CI[2.69,3.84])；與藍(lán)芩比較(OR=1.43，95%CI[2.26,3.60])；與抗病毒比較(OR=3.34，95%CI[3.53,3.81])；與黃芩比較(OR=3.73，95%CI[2.86,3.60])；與蒲地藍(lán)比較(OR=3.60，95%CI[2.33,3.86])；其余交叉比較，結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)意義。概率排序：抗病毒(P=0.03)>馥感啉(P=0.27)>蒲地藍(lán)(P=0.32)>黃梔花(P=0.41)>黃芩(P=0.54)>藍(lán)芩(P=0.61)>雙黃連口服液(P=1.00)。

注：A.馥感啉口服液；B.黃梔花口服液；C.藍(lán)芩口服液；D.抗病毒口服液；E.黃芩口服液；F.蒲地藍(lán)口服液；G.雙黃連口服液；H.利巴韋林圖4 手足部位皮疹消退時間網(wǎng)狀關(guān)系圖

2.3.3 退熱時間 圖5表2示，16項研究報道退熱時間，涉及7種中藥口服液，總計2086例患者，網(wǎng)狀分析雙黃連與馥感啉比較(OR=1.07，95%CI[1.88,2.26])；與黃梔花比較(OR=2.28，95%CI[1.27,2.28])；與藍(lán)芩比較(OR=2.82，95%CI[1.25,2.39])；與抗病毒比較(OR=2.70，95%CI[1.50,2.90])；與黃芩比較(OR=2.48，95%CI[1.24,2.72])；與蒲地藍(lán)比較(OR=2.20，95%CI[1.54,2.85])；雙黃連與利巴韋林比較(OR=-1.90，95%CI[-2.63,-1.17])，其余交叉比較，結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)意義。

概率排序：抗病毒(P=0.16)>黃梔花(P=0.29)>蒲地藍(lán)(P=0.32)>馥感啉(P=0.36)>藍(lán)芩(P=0.46)>黃芩(P=0.58)>雙黃連(P=1.00)。

注：A.馥感啉口服液；B.黃梔花口服液；C.藍(lán)芩口服液；D.抗病毒口服液；E.黃芩口服液；F.蒲地藍(lán)口服液；G.雙黃連口服液；H.利巴韋林圖5 退熱時間的網(wǎng)狀關(guān)系圖

2.3.4 口腔潰瘍?nèi)鷷r間 圖6表2示，7項研究報道口腔潰瘍?nèi)鷷r間，涉及5種中藥口服液總計1133例患者。網(wǎng)狀分析利巴韋林與馥感啉比較(OR=1.60，95%CI[0.55,2.64])；與抗病毒比較(OR=1.70，95%CI[0.69,2.70])；與蒲地藍(lán)比較(OR=1.52，95%CI[0.91,2.13])，其余交叉比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。概率排序：抗病毒(P=0.26)>馥感啉(P=0.30)>蒲地藍(lán)(P=0.35)>藍(lán)芩(P=0.47)>黃梔花(P=0.61)。

注：A.馥感啉口服液；B.黃梔花口服液；C.藍(lán)芩口服液；D.抗病毒口服液；E.黃芩口服液；F.蒲地藍(lán)口服液；G.雙黃連口服液；H.利巴韋林圖6 口腔潰瘍?nèi)鷷r間網(wǎng)狀關(guān)系

2.3.5 不良反應(yīng) 圖7表2示，5項研究報道不良反應(yīng)，涉及5種中藥口服液總計812例患者。網(wǎng)狀分析蒲地藍(lán)與利巴韋林比較(OR=11.00，95%CI[1.46,8.75])，其余交叉比較，結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)意義。概率排序：蒲地藍(lán)(P=0.19)>馥感啉(P=0.20)>黃芩(P=0.45)>抗病毒(P=0.59)>藍(lán)芩(P=0.71)。

表2 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

注：A.馥感啉口服液；B.黃梔花口服液；C.藍(lán)芩口服液；D.抗病毒口服液；E.黃芩口服液；F.蒲地藍(lán)口服液；G.雙黃連口服液；H.利巴韋林圖7 不良反應(yīng)網(wǎng)狀關(guān)系圖

3 討論

手足口病屬于中醫(yī)學(xué)溫病時疫范疇，該病多屬濕熱實證，小兒自身臟腑嬌嫩、肺常不足、衛(wèi)外機能不固，因此極易受邪而發(fā)肺衛(wèi)癥狀；脾常不足多見體內(nèi)濕熱阻滯中焦，加上外受時行疫毒的侵襲，內(nèi)外搏結(jié)而見發(fā)熱、手足受邪而發(fā)皰疹，口舌受邪而發(fā)潰瘍，中醫(yī)多采用清熱解毒類復(fù)方口服液制劑給予治療，不僅能有效促進(jìn)草藥間相互配伍發(fā)揮出消炎抗菌、鎮(zhèn)痛退熱作用以治標(biāo)，同時兼顧提高機體自身IgE、IgM水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫功能，促使機體自身抗體的合成以治本，標(biāo)本兼顧使疫毒之邪得以治愈。劑型方面，口服液不僅能避免草藥煎煮所帶來的諸多不便，同時利用蔗糖輔料調(diào)整口感，使其在臨床中極易被患兒接受，進(jìn)而有效促進(jìn)治愈率，縮短病程，提高安全性與治病依從性[38]。

本研究旨在對7種中藥口服液治療手足口病的臨床療效與安全性進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析與概率排序。結(jié)果顯示，有效率方面蒲地藍(lán)口服液療效最佳，其次為藍(lán)芩與黃梔花口服液；通過此3種中藥口服液制劑的組方可以發(fā)現(xiàn)，方中皆含有黃芩、梔子、板藍(lán)根，所含黃芩苷、梔子苷、靛忒、β-谷甾醇等藥物成分皆具有清熱瀉火、疏風(fēng)透邪、涼血解毒功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究也證實，該成分對多種病毒及致病菌均有明顯抑制作用，同時還能降低由細(xì)菌內(nèi)毒素所引起的體溫峰值及時阻斷腸道病毒感染所引起的炎癥發(fā)展，極大程度地發(fā)揮中藥復(fù)方多途徑、多成分、多機制、多靶點的臨床優(yōu)勢。蒲地藍(lán)口服液還應(yīng)用抗病毒草藥蒲公英與苦地丁，該草藥所含的甾醇、豆甾醇及香豆素等有效成分同樣具有良好的抗病毒作用，且目前臨床實驗研究皆已證實蒲地藍(lán)口服液對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌等具有較好的抗菌效果，同時還能激發(fā)機體自身產(chǎn)生抗體以對抗外邪，有效滅活多種細(xì)菌、病毒原，抑制多種致病菌的復(fù)制與繁殖[39]。

在手足皮疹消退、口腔潰瘍愈合及退熱時間方面，抗病毒口服液可有效縮短臨床癥狀與體征痊愈時間。抗病毒口服液按照藥物配方可分為清熱涼血解毒、除濕活血開竅藥配以滋陰清熱降火、和中行氣止嘔藥，此配伍應(yīng)用不僅能快速消退患兒的臨床癥狀，同時還能降低內(nèi)毒素對機體神經(jīng)、呼吸、消化等系統(tǒng)的損傷[40]；對低齡患兒應(yīng)用口服制劑，不僅劑型性質(zhì)穩(wěn)定、簡便易行、安全可靠、價格低廉，而且作用于患兒有吸收快、病程短、療效高等諸多優(yōu)勢。

不良反應(yīng)方面，僅3項研究報道5例試驗組患者出現(xiàn)輕微胃腸道不良反應(yīng)(腹痛、惡心)，且上述不良反應(yīng)經(jīng)過對癥治療或停藥后皆可自行緩解。因所納入的樣本量偏低，較難得出可靠結(jié)果，但研究仍顯示出蒲地藍(lán)口服液安全性最高，不良反應(yīng)明顯低于西藥。

綜上所述，通過對多種口服液進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，可為臨床合理優(yōu)化選方用藥提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文結(jié)果顯示，蒲地藍(lán)口服液臨床有效率最高、安全性最好，與利巴韋林比較具有明顯的臨床優(yōu)勢，其降低手足皮疹、口腔潰瘍愈合、退熱時間等則以抗病毒口服液為優(yōu)先選擇用藥。本研究廣泛收集此領(lǐng)域的相關(guān)文獻(xiàn)，通過對文獻(xiàn)梳理與相關(guān)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，得出的結(jié)果對臨床醫(yī)師優(yōu)化選擇清熱解毒類口服液具有一定的參考價值，但所納入的研究數(shù)目相對偏少，納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。建議研究人員在今后的原始試驗設(shè)計中，能夠最大程度地降低偏倚風(fēng)險，為評價結(jié)果有效指導(dǎo)臨床選方用藥提供可靠依據(jù)。