李 冰 陳立新

遼寧省金秋醫(yī)院藥劑科，遼寧沈陽(yáng) 110016

固體劑型是藥物按形態(tài)分類(lèi)時(shí)最常見(jiàn)的劑型，約占總藥物制劑的70.00%[1-2]。我院固體制劑占藥品日常配備總數(shù)的50.12%，種類(lèi)最多。固體制劑在制備的前處理階段往往要經(jīng)歷如粉碎、過(guò)篩、造粒、干燥等相同的單元操作，以保證藥物在制劑中的混合均勻度、含量準(zhǔn)確性，使得固體制劑中各個(gè)劑型間在儲(chǔ)存等方面有著密切的相關(guān)性和相似性。固體劑型有比液體制劑更好的穩(wěn)定性、較低的生產(chǎn)成本、更方便攜帶與使用的優(yōu)勢(shì)，在實(shí)際醫(yī)療過(guò)程中醫(yī)療機(jī)構(gòu)甚至患者居家治療均得到了廣泛的應(yīng)用，其儲(chǔ)存的規(guī)范性直接關(guān)系到公眾的健康甚至生命安全。固體制劑的藥物分子流動(dòng)性小，即使最小單元的藥物制劑間的穩(wěn)定性也成多態(tài)性，固體的非均勻體系是其與液體劑型均勻體系不同的重要特性，也使得固體劑型藥物的穩(wěn)定性研究成為一項(xiàng)多因素影響的繁雜工作[2]。本研究以非均勻相為特點(diǎn)的固體制劑為代表，總結(jié)這類(lèi)劑型藥品的儲(chǔ)存特點(diǎn)，為開(kāi)展藥品質(zhì)量控制管理工作、保證醫(yī)療安全、規(guī)避藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

2020年1～4月遼寧省金秋醫(yī)院藥品目錄中409種固體制劑藥品說(shuō)明書(shū)中的“貯藏項(xiàng)”下的儲(chǔ)存要求。

1.2 方法

依照《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版中藥品管理的法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定[2]，對(duì)固體制劑劑型藥品說(shuō)明書(shū)中“貯藏項(xiàng)”下的“濕度”“溫度”“光線”和“密閉程度”四項(xiàng)儲(chǔ)存要求進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 固體制劑的劑型組成

我院816種藥物的劑型按藥物形態(tài)分類(lèi)，其中固體劑型藥物種類(lèi)最多，為409種，占50.12%。固體劑型中，片劑種類(lèi)最多，為237種，占總藥品數(shù)量的57.95%；其次數(shù)量多的藥物分別為膠囊劑、破壁飲片（表1）。

表1 固體制劑的劑型組成

2.2 固體劑型藥物濕度要求情況

固體劑型藥品的表面積越大，藥品吸濕的程度越高。飲片、散劑和中藥丸劑對(duì)儲(chǔ)存條件的濕度要求最高，有濕度限制的品種數(shù)占該種劑型藥物的比例分別為100.00%、83.33%和54.55%。但貼劑、吸入（粉霧）劑、凍干粉和植入劑品種均無(wú)濕度限制（表2）。

2.3 固體劑型藥物溫度儲(chǔ)存情況

對(duì)溫度的限制分為2～8℃、涼暗處、陰涼處、室溫和避免高溫的不同溫度控制區(qū)間，其中在室溫條件保存的藥品種類(lèi)最多。凍干粉、粉劑和植入劑中全部品種對(duì)溫度有要求（表3）。

2.4 固體劑型藥物光線限制要求

藥物光線儲(chǔ)存條件分為避光、遮光和暗處不同條件限制。破壁飲片、顆粒劑、散劑和植入劑中的藥物品種均無(wú)光線要求。凍干粉需要有光照限制的比例最高，占75.00%（表4）。

表2 固體劑型藥物濕度要求情況（n）

表3 固體劑型藥物溫度儲(chǔ)存情況（n）

表4 固體劑型藥物光線限制要求（n）

2.5 固體劑型藥物密閉性要求情況

破壁飲片、顆粒劑、中藥丸劑和散劑中的全部品種均有密閉性限制，植入劑無(wú)密閉性限制。其中片劑中的5個(gè)品種需密封且保存在原包裝內(nèi)（表5）。

表5 固體劑型藥物密閉性要求情況（n）

2.6 固體劑型中、西藥物按藥理作用分類(lèi)儲(chǔ)存條件分析

將409種固體制劑藥物按17種藥理作用分類(lèi)，數(shù)量以循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)位列前三位，分別為119、53 和46種。根據(jù)儲(chǔ)存項(xiàng)中“光、溫、濕、密”的15種條件限制情況進(jìn)行匯總，以抗腫瘤、維生素和礦物質(zhì)類(lèi)以及抗微生物藥物需光、溫、濕、密四項(xiàng)共同限制的比例最高，占該藥理作用類(lèi)別比例分別為16.67%、15.38%和10.71%（表6）。

表6 固體劑型按藥理作用分類(lèi)儲(chǔ)存條件分析（n）

3 討論

3.1 固體劑型藥物穩(wěn)定性的特點(diǎn)

固體劑型藥物發(fā)生物理化學(xué)變化的速度緩慢，制劑形狀較為固定，與外界接觸的藥品表面先發(fā)生變化，而被藥品表面包裹在內(nèi)部的藥品未遭受外界環(huán)境的影響，后發(fā)生或并不發(fā)生分解等物理化學(xué)改變，造成內(nèi)外藥品成分變化程度不均一。另外，固體劑型藥物由于含水成分少，外界因素中水分含量的改變對(duì)藥品質(zhì)量影響比重較大。因此，固體制劑的穩(wěn)定性受多各方面影響，外部?jī)?chǔ)存環(huán)境研究也是需多方面綜合分析的工作[3]。

3.2 濕度環(huán)境因素對(duì)固體劑型藥物穩(wěn)定性的影響

固體劑型藥物從周?chē)h(huán)境吸納水分，使得藥物分子與水分子之間不斷形成氫鍵等分子間作用力，直至藥物中的水分含量與環(huán)境中的水分含量達(dá)到平衡。所以藥物吸收外界水分的水平除了與藥物本身特性相關(guān)外，與藥品周?chē)鷥?chǔ)存環(huán)境中相對(duì)濕度關(guān)系密切。固體制劑暴露于空氣中，隨著空氣濕度的增加，固體粉末的流動(dòng)性也隨之下降，甚至發(fā)生粉體固結(jié)或破裂、固體表面潤(rùn)濕和液化、促發(fā)化學(xué)反應(yīng)等變化，從而降低藥物的穩(wěn)定性，不能保證藥物的有效性和安全性，因此，按要求控制濕度是維持藥品穩(wěn)定性的重要一環(huán)。藥品養(yǎng)護(hù)中各庫(kù)房的相對(duì)濕度應(yīng)控制在35%～75%[2]。中藥制劑儲(chǔ)存應(yīng)根據(jù)中藥材的特性儲(chǔ)存，濕度過(guò)大時(shí)鹽質(zhì)較多的中藥材易出現(xiàn)泛潮，含脂肪較多的中藥飲片易出現(xiàn)酸敗，中藥蜜丸易發(fā)生霉變。所以相較其他藥品中，中藥飲片應(yīng)儲(chǔ)存在相對(duì)濕度不超過(guò)60%的環(huán)境中[4]。同時(shí)，由于散劑的易吸濕性，藥典中[3]指出控制散劑質(zhì)量的重要措施是防止散劑在儲(chǔ)存過(guò)程中吸濕。

3.3 溫度環(huán)境因素對(duì)固體劑型藥物穩(wěn)定性的影響

環(huán)境溫度的變化也是影響藥物降解速率的重要因素。藥物制劑的生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存過(guò)程中依據(jù)藥物特性和劑型特點(diǎn)控制合適的溫度以保證藥物制劑的穩(wěn)定性尤為關(guān)鍵。本研究顯示，片劑中需要保存在室溫條件中的比例最高，達(dá)78.86%。但本研究中固體劑型中各說(shuō)明書(shū)中對(duì)于室溫（常溫）的定義標(biāo)準(zhǔn)不同，如貝尼地平片（可力洛）的儲(chǔ)存溫度為室溫（1～30℃）、司來(lái)吉蘭片（咪多吡）的儲(chǔ)存溫度為室溫（25℃以下），唑來(lái)膦酸注射液（蓋檸）的儲(chǔ)存溫度為室溫（15～30℃）等藥物的說(shuō)明書(shū)項(xiàng)下的室溫要求與藥典中規(guī)定不一致?！吨袊?guó)藥典》中對(duì)于室溫的范圍是10～30℃，且《中國(guó)藥典》中將常溫與室溫的概念等同，溫度范圍一致。對(duì)比《美國(guó)藥典》[4]、《日本藥局方》[5]及《歐洲藥典》中[6]室溫與常溫概念不同，日本協(xié)和發(fā)酵麒麟工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)的貝尼地平片（可力洛）參考的是日本藥典中常溫規(guī)定范圍（1～30℃），芬蘭奧利安集團(tuán)生產(chǎn)的司來(lái)吉蘭（咪多吡）參考的是歐洲室溫范圍（15～25℃）[6]。可以看出，國(guó)外生產(chǎn)藥物說(shuō)明書(shū)中相關(guān)要求的數(shù)據(jù)來(lái)源與所在國(guó)家的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定有關(guān)。

我院凍干粉制劑有4種，均為微生物或生物大分子制劑，其中凝血酶凍干粉儲(chǔ)存溫度為10℃以下，其余三個(gè)凍干粉品種均需儲(chǔ)存在2～8℃的條件下。我院四種凍干粉陳列在2～8℃的冷藏冰箱中，以保護(hù)微生物、生物大分子的生物活性[7]。

本研究中16種顆粒劑中僅有1種在說(shuō)明書(shū)中寫(xiě)明了需要在室溫條件下儲(chǔ)存，占6.25%，其余15個(gè)品種均未標(biāo)明溫度要求。藥物與輔料充分混合制成軟材后制粒、整粒生產(chǎn)出的顆粒劑，團(tuán)聚性、吸濕性較散劑小[2]。本研究顯示我院散劑藥物中有溫度限制程度為50%，顆粒劑較散劑的制劑穩(wěn)定性更高，無(wú)需限定特殊儲(chǔ)存條件便可保持制劑的品質(zhì)。

3.4 光線環(huán)境因素對(duì)固體劑型藥物穩(wěn)定性的影響

日光中紫外線等光線作為常見(jiàn)的輻射能量可激發(fā)藥物發(fā)生光化反應(yīng)、氧化反應(yīng)，引起藥物成分的改變，影響其療效和安全性[8-9]。本研究中，禮來(lái)蘇州制藥有限公司生產(chǎn)的頭孢克洛緩釋片（?？虅冢囟认拗茷闆霭堤帲ū芄獠⒉怀^(guò)20℃），但光線限制為遮光，兩項(xiàng)中對(duì)于儲(chǔ)存環(huán)境的光線要求不統(tǒng)一，考慮遮光對(duì)光線限制較避光更高，該藥品應(yīng)在遮光且低于20℃的條件下儲(chǔ)存。藥典中無(wú)“暗處”等相關(guān)規(guī)定，提示各藥品生產(chǎn)企業(yè)制定說(shuō)明書(shū)時(shí)應(yīng)規(guī)范術(shù)語(yǔ)，以利于藥品統(tǒng)一管理。

3.5 包裝密閉環(huán)境因素對(duì)固體劑型藥物穩(wěn)定性的影響

適宜包裝的密閉程度可阻止外界因素對(duì)藥品的影響，密封的保存條件嚴(yán)于密閉。藥物從原包裝中取出后暴露于空氣中，會(huì)受到空氣中氧氣、光照、水汽、溫度等各種外界因素的影響[10-11]，其中硝苯地平控釋片（拜新同）和阿司匹林腸溶片（拜阿司匹林）說(shuō)明書(shū)中都要求密封保存，且從鋁塑板中取出后應(yīng)立即服用。國(guó)產(chǎn)硫酸氫氯吡格雷（泰嘉）需要保存在密封且干燥的條件下，但進(jìn)口后分裝的硫酸氫氯吡格雷（波立維）儲(chǔ)存項(xiàng)沒(méi)有任何要求，且固體制劑中波立維是唯一沒(méi)有儲(chǔ)存要求的藥物品種，考慮瓶裝多劑量包裝的泰嘉嚴(yán)密性差于鋁塑單劑量包裝，需要更加嚴(yán)格的儲(chǔ)存環(huán)境[7，12]。進(jìn)口藥品孟魯司特鈉片（順爾寧）遮光、室溫（15～30℃）、防潮保存，國(guó)產(chǎn)的孟魯司特鈉片遮光、25℃以下、密封，不同廠家生產(chǎn)的同種藥品對(duì)于密閉的要求程度不同[13]。

3.6 不同藥理特性固體制劑對(duì)儲(chǔ)存條件要求不同

在溶液環(huán)境中易變質(zhì)的藥物可制成固體制劑，以保證這類(lèi)藥物在有效期限內(nèi)藥品的劑量和效能都能達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)際藥品制備中按藥品藥理特性制成合適的劑型，如本研究中易招蟲(chóng)侵蝕的白芷、北沙參制成破壁飲片能保證藥物品質(zhì)[14-15]；維生素、抗微生物成分藥物多含有不穩(wěn)定的化學(xué)基團(tuán)，易發(fā)生水解或氧化反應(yīng)[16-17]。本研究顯示，西藥制劑中的抗腫瘤藥物、維生素和礦物質(zhì)及抗微生物藥物對(duì)四項(xiàng)儲(chǔ)存條件均有限制的比例最高，這幾類(lèi)藥理作用的固體制劑應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)中條件規(guī)范地儲(chǔ)存藥物。

綜上所述，光線、溫度、濕度和密封程度等這類(lèi)藥品的外環(huán)境綜合影響固體制劑藥物的穩(wěn)定性，帶來(lái)不可預(yù)期的危險(xiǎn)和不可逆轉(zhuǎn)的危害。藥劑科作為藥品質(zhì)控管理的關(guān)鍵成員，應(yīng)持續(xù)結(jié)合藥品劑型和藥理作用特點(diǎn)加強(qiáng)藥品的儲(chǔ)存管理，控制藥品質(zhì)量，做好藥物的保障工作[18-20]。