王曉麗 牛煥紅

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)是一種累及回腸、結(jié)腸的腸道炎癥壞死性疾病，也是新生兒期最常見的致死性外科疾病[1]。據(jù)報(bào)道，NEC在存活嬰兒中的發(fā)病率為0.5%～5.0%，其中約90%發(fā)生于早產(chǎn)兒[2]。早產(chǎn)兒的腸道消化吸收功能不成熟，腸道屏障功能和局部免疫功能極低或存在缺陷(如胃酸分泌不足、胃蛋白酶活性低、上皮內(nèi)免疫T 細(xì)胞活性低、分泌型 IgA 含量低等)，故較易發(fā)生NEC[3]。早產(chǎn)兒出生后，若長時(shí)間予腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)會(huì)誘發(fā)并發(fā)癥，而適當(dāng)?shù)哪c內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition，EN)不僅能促進(jìn)腸道成熟，還可有效預(yù)防部分早產(chǎn)相關(guān)疾病(如NEC、敗血癥)的發(fā)生[4-5]。筆者查閱近年的相關(guān)文獻(xiàn)，就當(dāng)前預(yù)防早產(chǎn)兒NEC發(fā)病的EN管理進(jìn)行綜述。

1 早產(chǎn)兒的腸內(nèi)喂養(yǎng)方案

已有研究結(jié)果[6-7]表明，多數(shù)NEC發(fā)生在早產(chǎn)兒接受不適當(dāng)?shù)哪c內(nèi)喂養(yǎng)之后，規(guī)范的喂養(yǎng)方案已被證明可降低NEC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。由于多數(shù)早產(chǎn)兒[特別是出生體重<1 500 g和(或)胎齡<32周]存在進(jìn)食能力不協(xié)調(diào),可能無法自主吸吮、吞咽母乳或配方奶[8]，故初始通常選擇PN。長時(shí)間 PN不僅不利于腸道成熟，還會(huì)增加膽汁淤積性肝病、感染等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。兒科醫(yī)師，尤其是新生兒科醫(yī)師的目標(biāo)應(yīng)是盡快使早產(chǎn)兒建立和耐受EN，以保障攝入充足的能量和蛋白質(zhì)，維持早產(chǎn)兒適當(dāng)?shù)纳L速度，使其機(jī)體器官發(fā)育成熟。當(dāng)然，不同兒科醫(yī)師選擇喂養(yǎng)的方案不盡相同。

關(guān)于EN引入的時(shí)機(jī)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為早產(chǎn)兒出生后應(yīng)盡可能早地行腸內(nèi)喂養(yǎng)，有利于刺激胃腸道功能，促進(jìn)內(nèi)分泌和代謝發(fā)育成熟。若早產(chǎn)兒無腸道畸形(如腸閉鎖、先天性巨結(jié)腸等)，可在出生后予每天10～24 mL/kg 的母乳或配方奶進(jìn)行初始喂養(yǎng)，又稱為最低限度的腸內(nèi)喂養(yǎng)[9]；期間密切觀察患兒腹部及排便情況，若腸道耐受，則逐步增量。國內(nèi)學(xué)者建議予早產(chǎn)兒行早期微量腸內(nèi)喂養(yǎng)，即在早產(chǎn)兒出生后l～3 d開始給予EN，每天攝入量為15～20 mL/kg，持續(xù)5～7 d后增加喂養(yǎng)量[10]。Sallakh-Nikenzhad等[11]對出生體重<1 500 g的早產(chǎn)兒予早期喂養(yǎng)(出生后48 h內(nèi))或晚期喂養(yǎng)(48 h后)，并進(jìn)行對比后發(fā)現(xiàn)，早期喂養(yǎng)組早產(chǎn)兒的體重增加更快，PN的持續(xù)時(shí)間和住院時(shí)間顯著縮短。但值得注意的是，該研究中早期喂養(yǎng)組與晚期喂養(yǎng)組間NEC發(fā)病率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，在早產(chǎn)兒出生后即行早期EN是可行的，但針對腸內(nèi)喂養(yǎng)初始量的標(biāo)準(zhǔn)仍需進(jìn)一步的探索。

此外，腸內(nèi)喂養(yǎng)的速度也是爭論的話題，對于緩慢或快速地推進(jìn)腸內(nèi)喂養(yǎng)對NEC的發(fā)生有無影響尚無定論。Oddie等[12]系統(tǒng)地評估了緩慢推進(jìn)腸內(nèi)喂養(yǎng)對極低出生體重兒NEC發(fā)病率的影響；該研究比較了飼喂速度為15～20 mL/(kg·d)的慢喂養(yǎng)組與30～35 mL/(kg·d)的快喂養(yǎng)組的組間差異，結(jié)果提示兩種喂養(yǎng)速度對NEC的發(fā)展或死亡率的影響無顯著差異。Maas等[13]的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果也表明，快喂養(yǎng)組早產(chǎn)兒的NEC發(fā)生率為3.3%，慢喂養(yǎng)組為2.7%，兩組間的差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，進(jìn)行大規(guī)模、前瞻性研究以探索合理的早產(chǎn)兒腸內(nèi)喂養(yǎng)方案十分必要。

多數(shù)早產(chǎn)兒由喂養(yǎng)PN起始，逐漸建立EN后，可予以每天20～30 mL/kg喂養(yǎng)量，有胃腸道或心臟問題的患兒可將初始喂養(yǎng)量降至每天10 mL/kg，根據(jù)其自身情況逐步增加喂養(yǎng)量，每天監(jiān)測早產(chǎn)兒情況，并根據(jù)估計(jì)的能量需求、液體限制、用藥和臨床穩(wěn)定性進(jìn)行調(diào)整。當(dāng)腸道攝入量達(dá)到每天100 mL/kg時(shí)，可根據(jù)自身情況向母乳或配方奶中添加母乳強(qiáng)化劑、長鏈多不飽和脂肪酸、氨基酸、益生菌等補(bǔ)充劑。隨著腸道攝入量的增加，PN應(yīng)逐步被EN取代，以確保達(dá)到營養(yǎng)目標(biāo)。喂養(yǎng)期間要持續(xù)監(jiān)測早產(chǎn)兒是否存在喂養(yǎng)不耐受，包括胃殘留物過多、嘔吐、腹瀉、腹脹或便血；如果觀察到其出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受應(yīng)立即減少或停止EN，以防止引發(fā)或加劇NEC。

2 早產(chǎn)兒的喂養(yǎng)成分

2.1 母乳喂養(yǎng) 目前證實(shí)，母乳喂養(yǎng)可以有效降低新生兒NEC患病風(fēng)險(xiǎn)[14]，但其具體保護(hù)機(jī)制尚未完全明確。母乳是新生兒首選的食物，其含有適當(dāng)比例的營養(yǎng)素可促進(jìn)嬰兒的生長和發(fā)育，此外還含有相當(dāng)量有利于腸道建立成熟免疫防御機(jī)制的生物活性物質(zhì)[15]。乳鐵蛋白是母乳中的糖蛋白，有助于鐵的運(yùn)輸，也具有抗菌特性。Good等[16]認(rèn)為，乳鐵蛋白在脂多糖存在的情況下可抑制單核細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子。此外，研究結(jié)果表明，乳鐵蛋白可與脂多糖競爭結(jié)合Toll樣受體-4(Toll-like receptor-4，TLR4)，從而抑制NF-κb調(diào)節(jié)基因的激活以干擾促炎級聯(lián)反應(yīng),預(yù)防腸道炎癥和NEC發(fā)生。人乳低聚糖(human milk oligosaccharide，HMO)是母乳的主要生物活性成分，其水平隨母體遺傳的差異和泌乳階段的不同而變化[17]。HMO在新生兒出生后微生物的腸道定植中起著重要作用。研究[18]結(jié)果表明，新生兒出生后第1周，HMO可促進(jìn)巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶增強(qiáng)活性，并隨后成為誘導(dǎo)腸道微生物組“良好”細(xì)菌形成的營養(yǎng)底物。此外，HMO還可抑制細(xì)菌病原體黏附在腸道黏膜表面，保護(hù)母乳喂養(yǎng)的嬰兒免受感染。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，初乳中的HMO還可以通過減輕離體未成熟腸細(xì)胞培養(yǎng)物中的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腸黏膜免疫系統(tǒng)的成熟來發(fā)揮其保護(hù)作用[19]。母乳中含有大量免疫細(xì)胞(以T淋巴細(xì)胞為主)、黏膜保護(hù)性IgA、磷脂介質(zhì)和血小板激活因子(乙酰水解酶)，有助于新生兒抵抗NEC[20]。相關(guān)因子(如細(xì)胞因子、趨化因子、前列腺素、生長因子、抗炎細(xì)胞因子和抗氧化酶)可抵抗腸道自由基誘導(dǎo)的損傷，使早產(chǎn)兒未成熟的腸道達(dá)到合適的pH值和滲透壓，并利于細(xì)菌在腸道定植以建立黏膜層健康的微生態(tài)體系。這些活性母乳成分共同促進(jìn)有益微生物群的增殖和平衡，影響免疫系統(tǒng)的發(fā)育，從而形成有利于抗炎的環(huán)境，該環(huán)境被認(rèn)為可有效抵抗NEC或其他疾病的發(fā)生[15]。

與配方奶相比，母乳具有新生兒更易消化的獨(dú)特成分，包括不同的酪蛋白/乳清蛋白比例[21]。此外，母乳的成分會(huì)隨著時(shí)間的推移而變化，以滿足嬰兒在不同發(fā)育階段的營養(yǎng)需求。雖然許多母親有能力并愿意為嬰兒提供母乳，但由于醫(yī)療條件、產(chǎn)婦用藥和喂養(yǎng)時(shí)間不足等因素導(dǎo)致部分新生兒需接受配方奶喂養(yǎng)[22]。國外一項(xiàng)研究[23]結(jié)果表明，在新生兒ICU中僅30%的母親能夠?yàn)樵绠a(chǎn)兒提供自己的母乳，多數(shù)新生兒會(huì)以捐獻(xiàn)的母乳作為EN的主要營養(yǎng)成分。Wight[24]的研究結(jié)果顯示，捐獻(xiàn)母乳較配方奶喂養(yǎng)顯著降低了NEC的發(fā)生率。已有研究[25]結(jié)果證實(shí)，以捐獻(xiàn)母乳作為EN營養(yǎng)來源的早產(chǎn)兒，其NEC的患病風(fēng)險(xiǎn)可降至79%。除了預(yù)防NEC的發(fā)生，捐獻(xiàn)母乳已被證明具有長期益處，如改善青少年的脂蛋白譜，但捐獻(xiàn)母乳的平均蛋白質(zhì)含量低于早產(chǎn)兒母親的母乳。早產(chǎn)兒體重增加和合成代謝的速度較快，充足的蛋白質(zhì)攝入必不可少，故可能需要補(bǔ)充配方奶喂養(yǎng)來彌補(bǔ)捐獻(xiàn)母乳較低的平均蛋白質(zhì)含量。此外，巴氏殺菌的加熱過程會(huì)使捐獻(xiàn)母乳中的蛋白質(zhì)和免疫因子變性，降低其促進(jìn)早產(chǎn)兒腸道發(fā)育和免疫系統(tǒng)成熟的有效性[18]。盡管如此，捐獻(xiàn)母乳因其耐受性好、含有許多有益的生物活性成分，仍被推薦為早產(chǎn)兒的最佳營養(yǎng)替代方案。

2.2 母乳強(qiáng)化劑 為預(yù)防早產(chǎn)兒發(fā)生NEC，有學(xué)者提出可向母乳中添加母乳強(qiáng)化劑[26]。母乳的滲透壓約為300 mOsm/kg，后者可以通過添加葉酸或鈉等補(bǔ)充劑增加至400 mOsm/kg(最高可達(dá)450 mOsm/kg)，此滲透壓高于目前市場上的任何配方奶[27]。早產(chǎn)兒發(fā)育需攝入熱量的目標(biāo)是每天110～135 kcal/kg(1 kcal=4.186 kJ)和3.0～4.5 g/kg[28-29]。所以，僅攝入母乳或標(biāo)準(zhǔn)配方奶不能滿足多數(shù)早產(chǎn)兒發(fā)育的需求。牛乳和母乳強(qiáng)化劑均含有額外的能量、蛋白質(zhì)、脂肪、維生素和礦物質(zhì)，可確保早產(chǎn)兒的生長、神經(jīng)發(fā)育和骨骼礦化[30]。母乳強(qiáng)化劑通常在EN量達(dá)到每天100 mL/kg時(shí)添加，以確保腸道能夠耐受。部分臨床醫(yī)師傾向于在EN量達(dá)到每天80 mL/kg或更早即開始使用強(qiáng)化劑，以便較早地達(dá)到蛋白質(zhì)和能量目標(biāo)[31]。當(dāng)早產(chǎn)兒糾正胎齡達(dá)到32～34周及生長預(yù)期時(shí)，建議停止使用母乳強(qiáng)化劑。許多研究證據(jù)表明，母乳強(qiáng)化劑在短期內(nèi)可能有助于降低NEC的發(fā)病率，但其長期使用則會(huì)造成胃排空延遲,增加NEC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。所以，應(yīng)嚴(yán)格把握好母乳強(qiáng)化劑的使用指征，避免濫用。

2.3 氨基酸補(bǔ)充劑 NO可以通過調(diào)節(jié)腸道血流量進(jìn)而影響NEC的發(fā)展，在營養(yǎng)物中添加釋放NO的制劑可有效預(yù)防NEC。L-精氨酸在體內(nèi)可合成NO，給予早產(chǎn)兒靜脈補(bǔ)充L-精氨酸可增高血漿精氨酸水平并減少NEC的發(fā)生[32]。一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，補(bǔ)充精氨酸使整體NEC的發(fā)生率降低60%，其中Bell分期為Ⅱ和Ⅲ期的NEC發(fā)生率共降低59%[33]。因此，補(bǔ)充精氨酸可能是一種經(jīng)濟(jì)、有效的預(yù)防NEC發(fā)生的方案。瓜氨酸是另一種參與 NO代謝的必需氨基酸。據(jù)報(bào)道，早產(chǎn)兒和NEC患兒血清中瓜氨酸水平較低，其可作為早期診斷NEC的生物學(xué)標(biāo)志物[34]。但目前尚缺乏關(guān)于補(bǔ)充瓜氨酸預(yù)防NEC發(fā)生的相關(guān)研究證據(jù)，故其臨床實(shí)用性有待探索。此外，有學(xué)者提出，腸內(nèi)補(bǔ)充谷氨酰胺可改善極低體重新生兒出生后最初幾天或幾周的喂養(yǎng)不耐受[35]。谷氨酰胺是一種存在于母乳中的氨基酸，可為早產(chǎn)兒腸上皮細(xì)胞提供能量刺激腸細(xì)胞增殖，增強(qiáng)腸道屏障功能。但Poindexter等[36]的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對照研究結(jié)果表明，補(bǔ)充谷氨酰胺對減少早產(chǎn)兒死亡、遲發(fā)性膿毒癥或NEC的發(fā)生無顯著獲益。

2.4 長鏈多不飽和脂肪酸 長鏈多不飽和脂肪酸(包括n-3和n-6)對免疫調(diào)節(jié)和炎癥途徑具有生物學(xué)效應(yīng)。研究[37]結(jié)果表明，補(bǔ)充長鏈多不飽和脂肪酸可降低NEC模型動(dòng)物的發(fā)病率。此外，早產(chǎn)兒出生后血液中二十二碳六烯酸和花生四烯酸水平的降低與新生兒NEC發(fā)病率顯著相關(guān)。Zhang等[38]的研究結(jié)果表明，對900例胎齡≤32周的早產(chǎn)兒補(bǔ)充n-3長鏈不飽和脂肪酸是安全的，可有效降低NEC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，在腸內(nèi)喂養(yǎng)中添加長鏈多不飽和脂肪酸有利于降低NEC的發(fā)生率。

2.5 益生菌 出生后腸道微生物的正常定植對先天性免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟、腸道屏障功能的建立和維持至關(guān)重要。Huang等[39]認(rèn)為，正常腸道微生物群的破壞可能在早產(chǎn)兒NEC的發(fā)病機(jī)制中起主要作用。益生菌是一種活性微生物，攝入后能夠在腸道產(chǎn)生抑菌和殺菌物質(zhì)，從而具有免疫調(diào)節(jié)作用；此外，益生菌通過競爭與黏附于腸黏膜防止病原體的定植?？诜嫔愿淖兡c道微生物群的平衡，有利于非致病性細(xì)菌的生長，為預(yù)防NEC的有效策略。過去20年，學(xué)者開展了多項(xiàng)研究評估益生菌給藥預(yù)防NEC的效果，包括對益生菌菌株、劑量和持續(xù)時(shí)間的探討。盡管存在臨床異質(zhì)性，但一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，補(bǔ)充益生菌可顯著降低NEC的發(fā)生率(OR為0.53，95%CI為0.42～0.66)[40]。Alfaleh等[41]研究結(jié)果顯示，聯(lián)合多種益生菌可能比單一菌株更能有效預(yù)防NEC。歐洲胃腸病學(xué)會(huì)的研究則認(rèn)為，鼠李糖乳桿菌GG和乳酸雙歧桿菌Bb-12/B94均能有效減少NEC的發(fā)生，但鼠李糖乳桿菌GG或乳酸雙歧桿菌Bb-12/B94聯(lián)合長雙歧桿菌BB536應(yīng)用均未顯示出明顯的效果[42]。

有研究[43]結(jié)果顯示，在早產(chǎn)兒中常規(guī)使用特定益生菌制劑不僅增加NEC發(fā)病率，還與Bell分期≥Ⅱ期的NEC發(fā)生率的增高相關(guān)(P<0.05)。因此，雖然口服益生菌可以預(yù)防NEC，降低早產(chǎn)兒死亡率，但是益生菌在其產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、配伍方式、使用劑量和治療持續(xù)時(shí)間等方面仍存在爭議。

2.6 牛初乳 牛初乳是母牛產(chǎn)犢后3 d內(nèi)分泌的乳汁，含有豐富的營養(yǎng)和免疫球蛋白，具有促進(jìn)腸道生長、防御屏障形成和免疫調(diào)節(jié)等功能。牛初乳在預(yù)防早產(chǎn)兒NEC方面的作用是近年來的研究熱點(diǎn)?；谶@些數(shù)據(jù)，丹麥和中國啟動(dòng)了早產(chǎn)兒攝入牛初乳的可行性和耐受性的安全性研究[44]，結(jié)果顯示，除了接受牛初乳的早產(chǎn)兒在第7天的血漿酪氨酸水平短暫升高外，在出生后2周內(nèi)，其表現(xiàn)出來的喂養(yǎng)耐受性或臨床不良預(yù)后發(fā)生率與捐獻(xiàn)母乳、配方奶喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒無顯著差異。在另一項(xiàng)早產(chǎn)仔豬模型的研究[45]中，與嬰兒配方奶相比，牛初乳可以預(yù)防NEC，改善腸道結(jié)構(gòu)，減少炎癥發(fā)生。然而，當(dāng)前尚缺乏針對于牛初乳預(yù)防早產(chǎn)兒NEC發(fā)生循證學(xué)證據(jù)，相關(guān)結(jié)論仍需進(jìn)行更多的研究予以證實(shí)。

2.7 特殊配方奶 近年研究顯示，特殊配方奶[如深度(無乳糖)水解蛋白配方奶]不僅可改善早產(chǎn)兒的營養(yǎng)狀況，提高其生長發(fā)育速度，還能有效減少NEC的發(fā)生。配方奶因富含蛋白質(zhì)且能量值高，有助于早產(chǎn)兒在短期內(nèi)加速生長，但其中的異種蛋白質(zhì)易導(dǎo)致本身缺乏各種消化酶的早產(chǎn)兒發(fā)生喂養(yǎng)不耐受。水解蛋白配方奶是將牛奶中的蛋白質(zhì)通過各種加工手段使其形成二肽、三肽及少量游離氨基酸，從而適合早產(chǎn)兒吸收。采用深度水解蛋白配方奶喂養(yǎng)可提高喂養(yǎng)耐受率，促進(jìn)早產(chǎn)兒的胃腸道蠕動(dòng)，改善其腸道細(xì)菌定植，對NEC發(fā)病的預(yù)防效果與母乳喂養(yǎng)相似。但楊歡歡等[46]研究指出，由于早產(chǎn)兒乳糖酶活性低下，使用無乳糖水解蛋白配方奶更有助于提高早產(chǎn)兒喂養(yǎng)耐受性及其胃腸道蠕動(dòng)能力，但未表明其可有效降低NEC的發(fā)病率。上述研究的樣本量有限，對于特殊配方奶預(yù)防NEC的有效性尚存在爭議。今后可開展大規(guī)模、前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)相關(guān)方案的可行性及安全性。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，早產(chǎn)兒的喂養(yǎng)方案雖然尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但有效的EN管理對于預(yù)防早產(chǎn)兒發(fā)生NEC是可行的。母乳、牛初乳、特殊配方奶及各種添加成分的使用是目前預(yù)防早產(chǎn)兒NEC的主要喂養(yǎng)管理內(nèi)容，但具體方案仍需進(jìn)一步研究。在今后的研究中應(yīng)建立早產(chǎn)兒的規(guī)范化喂養(yǎng)指導(dǎo)方案，以降低其NEC的發(fā)病率。