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間歇性禁食對(duì)肥胖個(gè)體代謝與免疫的影響及作用機(jī)制研究進(jìn)展

2021-01-09 19:16張雪晴吳斌
實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2021年2期
關(guān)鍵詞:脂肪組織禁食胰島

張雪晴 吳斌

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科(昆明650032)

現(xiàn)代人的飲食頻率傾向于每日較長的能量攝入期和較短的禁食期,高熱量飲食及久坐不動(dòng)等不良生活方式影響了機(jī)體代謝及免疫穩(wěn)態(tài),并促使當(dāng)前全球肥胖和糖尿病的發(fā)病率逐年增高[1]。為此,研究者們開始探尋和摸索不同禁食策略對(duì)機(jī)體的影響,以期尋找適合改善肥胖的飲食干預(yù)方案。其中,間歇性禁食(intermittent fasting,IF)作為一種新型的飲食干預(yù)方式,禁食期要求被檢測者不攝入任何含卡路里的食物,“間歇性”則突出禁食時(shí)間交替的特點(diǎn),主要分為全日禁食和限時(shí)喂養(yǎng)(time-restricted feeding,TRF)。全日禁食是指隨意飲食日與禁食日交替進(jìn)行,常見的比例為1∶1、2∶1、4∶3 和5∶2。其中1∶1 的禁食方案又被稱為隔日禁食(alternate day fasting,ADF),5∶2 與4∶3 禁食方案是指一周內(nèi)任選非連續(xù)2 d 或3 d 為禁食日,其余時(shí)間隨意飲食。比較而言,2∶1 禁食方案為禁食小鼠提供足夠的時(shí)間來補(bǔ)償禁食1 d后的能量攝入不足,被認(rèn)為是等熱量的IF。限時(shí)喂養(yǎng)是指將一天中的飲食時(shí)間限定在某個(gè)時(shí)間段,而其他時(shí)間嚴(yán)格禁食。齋月IF 是限時(shí)喂養(yǎng)的特殊類型,因在齋月節(jié)期間,宗教信徒嚴(yán)格的日間禁食行為符合IF 的定義而命名[2-3]。相較于持續(xù)性熱量限制(caloric restriction,CR),IF 在隨意飲食期不限制卡路里攝入,因此具有更好的依從性和耐受性。并且IF 有望在不改變總攝入能量的情況下,顯示出與CR 相似的體質(zhì)量減少、脂肪組織炎癥改善、壽命延長等健康益處。這使得IF 可能替代CR 成為一種更容易控制的禁食策略,并在肥胖個(gè)體中產(chǎn)生積極的健康影響[4]。

1 IF 對(duì)肥胖個(gè)體糖代謝的影響

1.1 IF可改善肥胖人群葡萄糖穩(wěn)態(tài)近年來,IF在肥胖及肥胖相關(guān)并發(fā)癥的防治中逐漸被人們所認(rèn)識(shí),其在一定程度上可改善肥胖人群葡萄糖穩(wěn)態(tài)。研究顯示,肥胖成年人連續(xù)8 周的ADF 可導(dǎo)致其空腹血糖水平降低6.8%,胰島素濃度降低22.6%[5]。在一項(xiàng)持續(xù)6個(gè)月的5∶2 IF 研究中,肥胖患者空腹血糖水平降低3.4%,空腹胰島素濃度降低19.4%,胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis modol assessment of insulin resistence,HOMA-IR)值降低了25%,糖化血紅蛋白(hemoglobinA1c,HbA1c)降低0.9%[6]。同樣的,在一項(xiàng)針對(duì)超重或肥胖男性研究表明,持續(xù)5 周的TRF 可獨(dú)立于體重減輕顯著降低空腹胰島素濃度3.4 mU/L,改善HOMA-IR 14 U/mg 并增強(qiáng)胰島β細(xì)胞敏感性[2]。從上述研究可以看出,各類IF 對(duì)肥胖個(gè)體糖代謝的影響程度不一致,這取決于禁食窗口期、周期長短和受試者的基線特征。但總體上,各類型的IF 在改善胰島素濃度、HbA1c及胰島素敏感性方面均具有積極作用,有利于防治肥胖誘導(dǎo)的糖尿病。

1.2 IF 調(diào)控糖代謝的相關(guān)機(jī)制

1.2.1 IF 可改善肥胖小鼠胰島β細(xì)胞功能胰島β細(xì)胞功能障礙是2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM)的主要病理生理特征之一,伴隨著胰島β 細(xì)胞數(shù)量的減少與胰島素分泌量的不足。ADF 被證實(shí)可以通過調(diào)整肥胖小鼠胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞的數(shù)量及比例,增加Akt(絲氨酸/蘇氨酸)磷酸化來改善胰島素信號(hào)傳導(dǎo)并減少β細(xì)胞凋亡,從而改善飲食誘導(dǎo)的肥胖(dietary-induced obesity,DIO)小鼠胰島的組織重塑與β細(xì)胞功能[7]。與隨意喂養(yǎng)的肥胖小鼠相比,ADF 不僅可以顯著增加肥胖小鼠胰島β細(xì)胞面積,降低TUNEL 染色陽性的胰島β細(xì)胞比例,同時(shí)還能恢復(fù)肥胖小鼠胰島的β/α細(xì)胞比率和血清胰島素含量,這些提示IF 對(duì)胰島β細(xì)胞的凋亡、質(zhì)量及功能改善有積極影響[8]。KIM 等[9]的研究發(fā)現(xiàn),遺傳性肥胖/糖尿病模型(ob/ob)小鼠接受等熱量2∶1 的IF 后,胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)水平和葡萄糖刺激的胰島素分泌增加,這表明即便是難治性的遺傳性肥胖個(gè)體,在經(jīng)歷IF 后其胰島β細(xì)胞功能也能得到改善。

1.2.2 IF 可通過自噬改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)自噬溶酶體途徑被證實(shí)與T2DM 的發(fā)展有關(guān),其對(duì)于維持正常的β細(xì)胞結(jié)構(gòu)和胰島素分泌至關(guān)重要[10]。近日,其被發(fā)現(xiàn)在IF 介導(dǎo)的糖代謝中發(fā)揮重要作用。在嚙齒類動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中,TRF 可以促進(jìn)肥胖小鼠糖酵解基因(Hk2、PFK 和PK)的表達(dá),并能抑制糖異生基因(G6pc、Pck1 和Fbp1)的表達(dá),從而促進(jìn)外周組織攝取葡萄糖和抑制糖原異生,最終降低血糖水平。值得一提的是,敲除肥胖小鼠自噬基因Atg7 將顯著降低上述TRF 介導(dǎo)的糖代謝益處,提示自噬在IF 調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的過程中起重要作用[3]。患有肥胖癥的糖尿病小鼠胰島常表現(xiàn)出自噬通量受損和β細(xì)胞死亡增加,持續(xù)6 周的ADF 可通過促進(jìn)胰腺再生標(biāo)志核基因NEUROG3 的表達(dá)來恢復(fù)自噬通量,挽救肥胖誘導(dǎo)的糖尿病小鼠胰島β細(xì)胞質(zhì)量。最終增強(qiáng)葡萄糖刺激的胰島素分泌,改善肥胖小鼠葡萄糖耐量[8]。溶酶體膜蛋白、Lamp2 蛋白和Becn1/Beclin-1 蛋白是自噬溶酶體形成的關(guān)鍵蛋白[11],其缺乏會(huì)導(dǎo)致肥胖小鼠的溶酶體功能障礙和自噬受損。分別敲除肥胖小鼠的Lamp2 和Benc1 蛋白后,ADF 均不能減輕肥胖小鼠的胰島β細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)NEUROG3 基因表達(dá),同時(shí)還加劇了胰島素抵抗。這進(jìn)一步說明完整的自噬-溶酶體途徑對(duì)于IF 介導(dǎo)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)的有益作用是必需的。

1.2.3 IF 通過腸道菌群調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)生理?xiàng)l件下,腸道菌群作為宿主內(nèi)的共生者,參與了人體的消化吸收、能量代謝和免疫調(diào)節(jié)等多項(xiàng)生理活動(dòng),其組成和重塑在肥胖及肥胖相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[12]。研究[13]表明長達(dá)7 個(gè)月的ADF可重塑肥胖小鼠宿主腸道菌群,主要表現(xiàn)為硬壁菌門的相對(duì)豐度增加,擬桿菌門、放線菌門和柔膜菌門相對(duì)豐度減少。LI 等[14]的研究同樣發(fā)現(xiàn)ADF 可以通過增加DIO 小鼠硬壁菌門和擬桿菌門的比例,提高腹股溝白色脂肪組織(WAT)中Glut4 mRNA 表達(dá)和促進(jìn)Akt 磷酸化,從而增加葡萄糖攝取。而在接受ADF 治療的腸道菌群耗竭的DIO 小鼠中則不然,這表明IF 的代謝作用依賴于腸道菌群的重塑。此外,與對(duì)照組相比,腸道菌群耗竭的DIO 小鼠在接受ADF 組的腸道菌群移植后,其胰島素敏感性同樣得到了顯著改善。這進(jìn)一步提示腸道菌群可模仿IF 介導(dǎo)的糖代謝益處,同時(shí)為肥胖個(gè)體的腸道菌群治療方案提供了新思路。

2 IF 對(duì)肥胖個(gè)體脂代謝的影響

2.1 IF可有效降低肥胖個(gè)體體質(zhì)量并改善血脂IF 在肥胖的減重治療中作用顯著,其能有效降低肥胖小鼠體質(zhì)量和體脂,而不影響肌肉質(zhì)量[15-16]。研究[2-3]的結(jié)果表明,持續(xù)6 ~12 周的ADF 可以減少肥胖/糖尿病患者(BMI >28 kg/m2)體質(zhì)量3.0 ~8.2 kg、體脂1.7 ~5.4 kg、腰圍4.0 ~8.0 cm、總膽固醇26.0 ~37.0 mg/dL、甘油三脂22.0 ~48.0 mg/dL 和低密度脂蛋白16.0 ~34.0 mg/dL,同時(shí)增加高密度脂蛋白4.2 ~9.0 mg/dL。同樣的,持續(xù)12 ~24 周的5∶2 IF 可減輕超重和肥胖受試者(BMI >28 kg/m2)體重3% ~9%、總膽固醇5% ~20%和甘油三酯17%~50%[17]。以上研究共同提示IF 在降低肥胖個(gè)體體重時(shí)亦能改善血脂,這與IF 禁食期肝糖原儲(chǔ)備耗竭后,甘油三酯水解釋放游離脂肪酸(free fatty acids,F(xiàn)FA)至肝細(xì)胞產(chǎn)生酮體供能有關(guān)[18]。此外,對(duì)小鼠肝組織的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn),TRF 和ADF 可影響小鼠總共4 876 個(gè)基因的差異性表達(dá)并調(diào)控代謝,其中參與脂肪酸氧化的Ehhadh 基因和Angptl4 基因在IF 后均被上調(diào),前者通過與后者的增效作用來促進(jìn)脂肪酸代謝[19]。MARTINEZLOPEZ 等[3]的研究發(fā)現(xiàn),TRF 可以抑制脂肪生成基因Fas 的表達(dá),并增加驅(qū)動(dòng)脂肪氧化的Pgc1a、Ppara 和Ppara 靶標(biāo)Fgf21 的表達(dá)來調(diào)節(jié)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。因此,通過上述研究有理由認(rèn)為IF 過程中代謝基因表達(dá)的改變與脂肪酸氧化增強(qiáng)是IF 介導(dǎo)的肥胖個(gè)體減脂減重的重要原因。

2.2 體質(zhì)量減輕與IF 介導(dǎo)的WAT 棕色化增加能量消耗有關(guān)褐色脂肪組織在能量穩(wěn)態(tài)和生熱中起關(guān)鍵作用,其主要通過高表達(dá)解偶聯(lián)蛋白1(uncoupling protein 1,UCP1),促使線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生的能量與ATP 合成解偶聯(lián),最終導(dǎo)致產(chǎn)生的能量以熱量的形式釋放,是肥胖個(gè)體減重的潛在機(jī)制[11]。近來多項(xiàng)研究已證實(shí),除冷暴露和運(yùn)動(dòng)外,IF 具有促進(jìn)肥胖小鼠WAT 褐變的潛力[14,19]。多葉脂肪細(xì)胞是米色脂肪細(xì)胞的典型特征,其表達(dá)的增加是WAT 褐變的有力證據(jù)。相較于隨意飲食小鼠,IF 小鼠在禁食期表現(xiàn)出更低的呼吸商(respiratory quotien,QR)和全身呼吸交換率(respiratory exchange ratios,RER),約為0.7,并且其直腸晝夜核心溫度更高,這些均暗示脂質(zhì)利用增加是導(dǎo)致IF 小鼠能量消耗增加的重要原因,IF 小鼠有更高的脂肪生熱潛力[14,20]。

LI 等[14]發(fā)現(xiàn),經(jīng)歷了15 周ADF 的肥胖小鼠,其腹股溝WAT 中多葉脂肪細(xì)胞及產(chǎn)熱基因(Ucp1、Pgc1a、Glut4 和Mct1)的mRNA 表達(dá)及能量消耗顯著增加,體質(zhì)量增加程度降低。該研究進(jìn)一步將小鼠暴露于短期ADF 中,可觀察到其腹股溝WAT 褐變,Ucp1mRNA 表達(dá)明顯增加,但能量消耗和體質(zhì)量暫無明顯變化,這說明ADF 對(duì)能量消耗及體質(zhì)量變化的影響出現(xiàn)在WAT 褐變之后。DIO 小鼠在經(jīng)歷16 周2∶1 IF 后,WAT 中米色/棕色脂肪標(biāo)記(Ppargcla、Cidea 和Ucp1)水平顯著增高,且進(jìn)食期小鼠的O2消耗量增加與Ucp1表達(dá)的升高相一致。而在熱中性條件下(30 ℃),IF 小鼠WAT中并未出現(xiàn)上述顯著變化,且代謝指標(biāo)改善程度明顯降低[15],表明脂肪生熱在很大程度上促進(jìn)了IF介導(dǎo)的代謝益處。此外,持續(xù)16 個(gè)月TRF 的肥胖小鼠的腹股溝WAT 中棕色脂肪基因(Ucp1、Zic1、Eva1 和Fbxo31)的表達(dá)增加,并伴隨著小鼠脂肪細(xì)胞大小減少、O2消耗及能量消耗增加,這些均提示TRF 可增加脂肪利用度,促進(jìn)WAT 褐變[3]。

從上述研究不難看出,各類型IF 均能通過提高產(chǎn)熱基因的表達(dá),促進(jìn)WAT 褐變帶來的生熱作用,進(jìn)而增加能量消耗,并最終有望逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)的體重增加。

2.3 IF 通過多種途徑促進(jìn)WAT 褐變脂肪組織中的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在WAT 褐變和維持脂肪組織的功能完整性方面起著關(guān)鍵作用[9]。KIM 等[15]的研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷了2∶1 IF 的DIO 小鼠WAT 中的VEGF 表達(dá)顯著增加,這與禁食期的長短有關(guān)。研究者通過構(gòu)建VEGF 功能缺失的aP2-Cre 小鼠模型進(jìn)行IF后,高脂飲食隨意喂養(yǎng)組和高脂飲食IF 組間產(chǎn)熱基因Ucp1 的表達(dá)無差異,再次證實(shí)WAT 褐變可歸因于WAT 中VFGF 的表達(dá)增加。其可能的機(jī)制是通過增加IL-5 的分泌來激活Ⅱ型細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),刺激M2 型巨噬細(xì)胞的極化,降低M1/M2 比例從而促進(jìn)WAT 褐變。人類脂肪組織RNA-seq 數(shù)據(jù)分析同樣證明了這一點(diǎn),VEGFA 的表達(dá)與大部分M2型巨噬細(xì)胞基因(如IL1R1 和ABHD5)的表達(dá)以及米色/棕色脂肪細(xì)胞標(biāo)記(如CIDEA 和NDUFS2)成正相關(guān),而與大多數(shù)M1 型巨噬細(xì)胞基因(如NR3C2 和ITGB7)呈負(fù)相關(guān)。此外,在臨床藥物應(yīng)用中,吉星等[21]認(rèn)為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑可以通過激活M2 型巨噬細(xì)胞增加WAT 褐變,從而增強(qiáng)機(jī)體脂代謝過程,增加熱量消耗并降低體重。這進(jìn)一步說明M2 型巨噬細(xì)胞是WAT 褐變的重要參與者。

自噬途徑不僅參與了IF 介導(dǎo)的糖代謝益處,還被發(fā)現(xiàn)參與了IF 介導(dǎo)的WAT 褐變。自噬基因Atg7 的缺乏會(huì)阻斷TRF 介導(dǎo)的WAT 褐變,主要表現(xiàn)為產(chǎn)熱基因Eva1 和Zic1 的表達(dá)減少。與這些變化相一致的是,Atg7 基因缺乏的肥胖小鼠在經(jīng)歷TRF 后且未能縮小脂肪細(xì)胞大小,其能量消耗也無明顯變化[3]。

研究顯示肥胖與硬壁菌門和擬桿菌門豐度相關(guān),二者的比例不僅會(huì)影響碳水化合物的代謝,同時(shí)也會(huì)影響脂肪的利用[22]。LI 等[14]的研究表明,15 周的ADF 通過增加硬壁菌門和擬桿菌門的比例、小腸的長度及單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(monocarboxylate transporter 1,Mct1)的表達(dá)來增加乙酸鹽和乳酸的血清水平及代謝產(chǎn)物,最終選擇性激活米色脂肪,增加產(chǎn)熱。將高脂飲食喂養(yǎng)的IF 小鼠的腸道菌群移植給菌群耗竭組小鼠,可以上調(diào)腹股溝WAT 中Ucp1 mRNA 表達(dá),這同樣證明了IF 可通過腸道菌群及其代謝物來促進(jìn)WAT 褐變。

3 IF 對(duì)肥胖個(gè)體免疫的影響

3.1 IF 可改善肥胖受試者全身的炎癥狀態(tài)研究指出,RIF 可以降低超重人群的外周血免疫細(xì)胞(白細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞總數(shù))數(shù)量的14.1%~29.3%及血漿中促炎因子IL-6 和TNF-α水平的57% ~78%[23]。在另一項(xiàng)研究中持續(xù)8 周的TRF 可以分別降低肥胖人群IL-1β、IL-6 水平的0.12 ng/L 和0.25 ng/L[2]。這提示IF 對(duì)肥胖受試者全身炎癥狀態(tài)的改善有積極作用。

3.2 IF 可減輕肥胖小鼠脂肪組織炎癥血漿FFA的升高對(duì)巨噬細(xì)胞是一種強(qiáng)烈的吞噬刺激,其促進(jìn)脂肪組織的巨噬細(xì)胞浸潤并釋放促炎性脂肪因子,這是肥胖人群出現(xiàn)慢性低度炎癥的主要原因之一[24]。在IF 早期常常會(huì)觀察到FFA 的短暫升高,但在小鼠性腺周圍脂肪組織中并未觀察到促炎性CD11c+巨噬細(xì)胞的顯著增加[18,25],這表明IF早期介導(dǎo)的FFA 短暫增高不會(huì)促進(jìn)脂肪組織脂毒性的發(fā)展。JORDAN 等[26]的研究發(fā)現(xiàn),小鼠在經(jīng)歷IF 后脂肪組織中單核細(xì)胞數(shù)量顯著減少,其機(jī)制與AMPK- Pparα-Ccl2 軸的激活,并最終減少骨髓釋放至外周血及脂肪組織中的單核細(xì)胞數(shù)量有關(guān)。對(duì)肥胖小鼠的實(shí)驗(yàn)研究表明,其脂肪組織中促炎性M1 型巨噬細(xì)胞主要來源于前體單核細(xì)胞[27]。因此,有理由推測IF 時(shí)脂肪組織中促炎性M1 型巨噬細(xì)胞的減少可歸因于單核細(xì)胞數(shù)目的減少。此外,DIO 小鼠在經(jīng)歷8 周4∶3 IF 后,性腺脂肪和腹股溝脂肪中促炎性M1 型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物Itgax 、泛巨噬細(xì)胞標(biāo)記物L(fēng)gals3 及巨噬細(xì)胞募集標(biāo)記物Ccl2 的mRNA 水平均降低,同時(shí)抗炎性M2 型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物Mrc1 和Arg1 mRNA 水平升高[16]。KIM 等[15]和MARTINEZ-LOPEZ 等[3]的研究指出,2∶1 IF 和TRF 可分別顯著加肥胖小鼠性腺脂肪中抗炎性M2 型巨噬細(xì)胞標(biāo)記基因Clec10a、II10 和Arg1、Ym1、IL-10 的表達(dá)。其中,M1 型巨噬細(xì)胞分泌的TNF-α與脂肪細(xì)胞來源的FFA 形成惡性循環(huán),成為肥胖個(gè)體脂肪組織慢性低度炎癥產(chǎn)生的主力軍,而M2 型抗炎巨噬細(xì)胞具有一定的促脂解作用[24]。

綜上所述,IF 一方面通過促進(jìn)脂代謝、減少FFA 含量,以此減弱對(duì)巨噬細(xì)胞浸潤的趨化作用;另一方面通過抑制骨髓釋放單核細(xì)胞至外周,兩者都減少了脂肪組織中的巨噬細(xì)胞浸潤,并以M1型減少為主。M1/M2 型巨噬細(xì)胞的比例降低不僅參與肥胖個(gè)體WAT 褐變所帶來的脂代謝益處,還強(qiáng)有力地證明IF 對(duì)肥胖個(gè)體的慢性低度炎癥狀態(tài)的改善有著積極作用。

3.3 IF 在抗感染中的作用雖然短期IF 會(huì)降低野生型小鼠外周血單核細(xì)胞數(shù)量,但其數(shù)值仍然維持在正常范圍內(nèi),在面對(duì)急性感染和組織修復(fù)時(shí)并不影響單核細(xì)胞的緊急動(dòng)員。因?yàn)镮F 將CR限制在一天的一部分時(shí)間或每周的某些天進(jìn)行,可以減弱由CR 引起的的免疫抑制和病毒感染的易感性[13]。CISSE 等[28]研究顯示,相較于白天,小鼠夜間的TRF 似乎可以增強(qiáng)面對(duì)大腸桿菌內(nèi)毒素時(shí)的抗感染能力。盡管目前缺乏評(píng)估肥胖個(gè)體在IF 時(shí)的抗感染能力以及長期堅(jiān)持IF 是否會(huì)增加其患感染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)的研究,但在健康個(gè)體中的研究可為后續(xù)研究提供基礎(chǔ)依據(jù)和實(shí)驗(yàn)方向。

4 小結(jié)與展望

綜上所述,IF 實(shí)現(xiàn)了肥胖個(gè)體從以葡萄糖代謝為主到以脂肪代謝為主的周期性轉(zhuǎn)換。這種代謝轉(zhuǎn)換增加了線粒體應(yīng)激抗性、抗氧化防御和自噬,同時(shí)改善了空腹血糖與空腹胰島素濃度。各種IF 方案均表現(xiàn)出對(duì)代謝及免疫有益的積極影響,通過調(diào)節(jié)糖脂代謝相關(guān)基因的表達(dá)、免疫細(xì)胞的重新分布及促進(jìn)WAT 褐變,減輕體質(zhì)量和肥胖誘導(dǎo)的慢性低度炎癥狀態(tài)。事實(shí)上,目前針對(duì)人類受試者的IF 研究較少,且IF 對(duì)肥胖人群糖脂代謝及免疫的影響受禁食方案、受試者的代謝狀況、年齡、性別、依從性、脂肪組織褐變能力等因素的影響而表現(xiàn)出較大差異[9]。此外,對(duì)于肥胖人群長期堅(jiān)持IF 是否能帶來在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的代謝及免疫益處,以及是否會(huì)增加其他疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)及不良事件的發(fā)生,仍需進(jìn)行更多的研究評(píng)估不同IF 方案在不同肥胖人群中的有效性及安全性,以期實(shí)現(xiàn)個(gè)體化制定最佳IF 方案。與此同時(shí),進(jìn)一步探究IF 的其他代謝與免疫機(jī)制,將為IF 的療效提供更深入的見解,使其能夠在臨床環(huán)境中開發(fā)最佳適應(yīng)癥。

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