陳香 董燕 張麗
1濟寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院(山東濟寧272067);2濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科(山東濟寧272029)
宮頸癌是全球第四大最常見的女性惡性腫瘤[1]。2020年全球范圍內(nèi)有60 萬宮頸癌病例被診斷出來,有34 萬患者死于宮頸癌[1],與2018年相比患病例數(shù)與死亡例數(shù)均上升[2],正嚴(yán)重威脅著女性的生命健康。目前,已確認(rèn)人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)與宮頸癌的病因?qū)W聯(lián)系,約95%~99%的宮頸癌病例與生殖器感染高危型(high-risk,HR)-HPV 有關(guān)[3]。宮頸低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)多自然消退,特別是年輕女性及孕婦。因此對于HR-HPV 持續(xù)感染的LSIL 患者,建議12 個月時進行聯(lián)合篩查。宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)進展為癌的概率很高,2012年美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會建議組織學(xué)診斷為HSIL 的女性接受物理或切除治療[4]。目前臨床上HSIL 以錐切治療為主,包括轉(zhuǎn)換區(qū)大環(huán)切除術(shù)(large loop excision of the transformation zone,LLETZ)或環(huán)形電切術(shù)(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)、激光錐切術(shù)(laser conization,LC)和冷刀錐切術(shù)(cold knife conization,CKC),不僅可以達到祛除病變的目的,也可有效清除HPV 感染。
然而,部分患者治療后HR-HPV 仍持續(xù)存在,其發(fā)生宮頸癌的幾率是正常人的5 倍[5]。有研究報道HSIL 治療后仍有5% ~16%的女性被診斷為治療后的HSIL 或癌癥[6]。因而明確HSIL 錐切術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的危險因素,對患者進行風(fēng)險分層、選擇最佳管理方法及獲取最大療效具有重要意義。本文就HSIL 錐切術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的危險因素的研究作一綜述。
HSIL 治療后HR-HPV 持續(xù)感染的定義尚無統(tǒng)一意見。HOFFMAN 等[7]將其定義為治療前、治療時發(fā)現(xiàn)的HPV 感染直到治療后仍存在;其中在連續(xù)測量的兩個時間點均存在HR-HPV 感染被稱為HR-HPV 持續(xù)感染;在連續(xù)測量的兩個時間點是同一類型的HR-HPV 感染被稱為特定類型的HRHPV 持續(xù)感染。這兩個時間點是指基線HPV 檢測與治療后首次隨訪HPV 檢測的時間。目前尚無關(guān)于這兩個時間點的確切時間間隔的報道,有研究使用小于6 個月、6 ~12 個月或大于12 個月作為連續(xù)測量兩個時間點的時間間隔[7]。HSIL患者錐切術(shù)后HR-HPV 的清除機制尚未明確,HPV 持續(xù)感染率通常隨著隨訪時間延長而逐漸下降,其平均清除時間主要在術(shù)后5 ~6個月。ZHANG 等[8]報道在錐切術(shù)后4、8、12、18 和24 個月的HR-HPV 持續(xù)感染率分別為50.0%、28.8%、22.4%、15.4%和13.5%。
2.1 HR-HPV 感染的相關(guān)因素
2.1.1 HR-HPV 亞型 目前,HPV 16、52 和58 是我國最常見的HR-HPV 亞型[9],而HPV 16 和18 是與宮頸病變進展關(guān)系最密切的兩種亞型。HPV16/18 的致癌潛力大,其HPV DNA 易整合入宿主細(xì)胞DNA 中,感染HPV 16/18 的女性HSIL 術(shù)后HR-HPV清除率可能低于其他HR-HPV 亞型[10-12]。BRUNO等[10]的研究顯示,宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)Ⅲ的患者術(shù)后6 個月HPV 16 的持續(xù)感染率為27.9%(29/104),占持續(xù)感染者總數(shù)的76.3%。PIRTEA 等[12]對HSIL 錐切術(shù)后患者的HPV 持續(xù)性是否與亞型相關(guān)進行前瞻性研究,也發(fā)現(xiàn)HPV 16 的持續(xù)感染率最高。然而,HPV 非16/18 型的致癌性相對較低,感染了宮頸但未發(fā)生病變的部位相對更多,可能導(dǎo)致術(shù)后易持續(xù)感染。王依妮等[13]回顧性分析了632例行錐切治療的HSIL 患者的臨床資料,在術(shù)后6、9 個月進行HR-HPV轉(zhuǎn)陰率的比較,發(fā)現(xiàn)HPV16/18感染者低于非16/18 型,兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。RABASA 等[5]對216 例HSIL 患者進行前瞻性隊列研究,數(shù)據(jù)顯示LEEP 術(shù)后6 個月HPV 59、53、58 的持續(xù)感染率分別為37.5%(3/8)、35.7%(5/14)、35%(7/20),均大于HPV 16(14.2%,17/120)及HPV 18(10.0%,1/10)。與OUH等[14]研究結(jié)果一致。此外,多項國外研究表明,HPV 持續(xù)感染與HPV 16/18感染無關(guān)[15-17]。SO 等[17]納入160 例女性進行隊列研究,結(jié)果表明HPV 16/18 感染與術(shù)后HPV 持續(xù)感染無關(guān)。但是,由于HPV 16/18 的致癌性比其他HR-HPV 更高,因此不論治療后HPV 16/18 是否易持續(xù)感染,對于這類患者均應(yīng)嚴(yán)密隨訪。
2.1.2 術(shù)前HR-HPV 載量 高病毒載量代表著HPV 復(fù)制活躍程度,被認(rèn)為是治療前HPV 持續(xù)感染的危險因素[18],可能與術(shù)后HPV 持續(xù)感染也密切相關(guān)。YU 等[19]對860 例CIN 患者研究LEEP 術(shù)后HPV 持續(xù)感染的危險因素,發(fā)現(xiàn)術(shù)前病毒載量>100 RLU/PC 的患者術(shù)后易出現(xiàn)HPV 持續(xù)感染(P= 0.027)。有研究報道,高病毒載量可能會增加HPV-DNA 與宿主DNA 之間的整合,在整合細(xì)胞的克隆選擇向癌癥發(fā)展后,病毒載量可以再次降低,因此CIN 患者的病毒載量隨宮頸病變程度的增加而減少[18]。因此OUH 等[14]在研究中將宮頸病變等級分為CIN Ⅱ與CIN Ⅲ,多因素分析發(fā)現(xiàn)隨著病毒載量的增加(病毒拷貝數(shù)>105),患者術(shù)后HPV 持續(xù)感染的風(fēng)險顯著增加(OR= 2.063,P<0.050),進一步證明術(shù)前病毒載量對患者術(shù)后HPV 持續(xù)性的影響。然而,ZHANG 等[8]僅分析了CIN Ⅲ患者,發(fā)現(xiàn)術(shù)前病毒載量>500 RLU/PC與HPV 持續(xù)感染無關(guān)。結(jié)果上的差異因各研究選擇的高病毒載量截點的不同有關(guān),有待深入研究。因此,對于術(shù)前高病毒載量的患者,應(yīng)加強術(shù)后隨訪及管理。
2.1.3 多重感染 HPV多重感染與性伴侶的行為、HPV 亞型及免疫機制有關(guān),比單一感染更常見[20],也被認(rèn)為治療前HPV 持續(xù)感染的危險因素[18],而是否影響術(shù)后HPV 清除尚未明確。PIRTEA 等[12]的前瞻性研究顯示,與單一HPV 16 感染相比,包含HPV 16 的多重感染沒有更高的持續(xù)感染率。王依妮等[13]在術(shù)后6、9、12、18、24 個月,進行HRHPV 轉(zhuǎn)陰率的比較,HR-HPV 單一型感染者均高于多重感染者,但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。陶佳等[21]對HSIL 患者的HPV 轉(zhuǎn)歸因素進行研究,也發(fā)現(xiàn)多重感染不是HSIL 術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的獨立危險因素。然而OUH 等[14]對398 例CIN Ⅱ/Ⅲ的患者進行術(shù)后HPV 持續(xù)感染危險因素的分析,發(fā)現(xiàn)治療前HR-HPV 多重感染是術(shù)后持續(xù)感染的獨立危險因素(OR= 4.752,P<0.001),但未將影響術(shù)后HPV 持續(xù)感染的HPV 亞型納入混雜因素的分析。術(shù)前HPV 感染種類越多,機體清除病毒感染時間越長,目前證據(jù)有限,需要更多的研究來確定多重感染與術(shù)后HPV 持續(xù)感染的關(guān)系?;谀壳暗难芯?,可建議多重及單一感染的患者采用相近的隨訪頻率及時間。
2.2 錐切方式 LEEP/LLETZ 手術(shù)治療CIN 在復(fù)發(fā)率、切緣陽性率、殘留病灶率等方面與CKC 相當(dāng)[22]。近年來,多項研究也表明HSIL 患者CKC 或LEEP 術(shù)后存在相似的HR-HPV 清除率[14,16-17]。KILIC 等[16]研究HSIL 治療后HPV 持續(xù)存在的影響因素,158 例患者行LEEP 治療,135 例行CKC 治療,發(fā)現(xiàn)雖然行LEEP治療者HPV清除率低于多重感染行CKC 治療者,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.583)。另外,BOGANI 等[23]的研究顯示,雖然與接受LC 的患者相比,接受LEEP的患者切緣陽性的風(fēng)險更高,但兩組之間的術(shù)后HR-HPV 持續(xù)存在的風(fēng)險一致(P= 0.256)。然而魏華莉等[24]的隨機對照研究顯示,接受LEEP 治療的HSIL患者,宮頸病變殘留、復(fù)發(fā)、術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染率均高于接受CKC 治療的患者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.050)。切緣陽性的患者CINⅡ+殘留或復(fù)發(fā)的風(fēng)險顯著增加[25],因此無論HSIL 患者采取哪種錐切治療方式,治療方式是否與持續(xù)HPV 感染,只要發(fā)現(xiàn)切緣陽性均應(yīng)加強管理、長期隨訪,預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。
2.3 年齡和絕經(jīng)狀態(tài) HPV 的清除與機體免疫密切相關(guān)[9]。隨著患者年齡的增大,人體的免疫功能逐漸降低;而絕經(jīng)女性的卵巢功能衰退、雌性激素水平相應(yīng)降低、陰道上皮內(nèi)糖原減少,造成陰道內(nèi)PH 值上升,抵抗力減弱,導(dǎo)致HPV 在陰道內(nèi)長期滯留。因此,年老及絕經(jīng)可能是HSIL 術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的危險因素[8,17,19]。SO 等[17]對160 例HSIL 患者進行回顧性隊列研究,發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)是術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的獨立危險因素(OR=5.1,P= 0.001),絕經(jīng)的老年女性(>50 歲)術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的風(fēng)險顯著增加。ZHANG 等[8]發(fā)現(xiàn)與50 歲以下的女性相比,55 歲以上的女性術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的風(fēng)險增加了4.3 倍。然而LARA-PENARANDA 等[15]的橫斷面回顧性研究發(fā)現(xiàn)年齡>35 歲及絕經(jīng)與HSIL 術(shù)后HPV 持續(xù)感染無關(guān)。OUH 等[14]的研究多因素分析結(jié)果與其一致。這可能是因為后兩個研究納入的老年患者數(shù)量和比例有限,不能充分反映老年患者的HPV 清除情況。因此,對于HSIL 治療后的年老及絕經(jīng)患者應(yīng)及時定期進行HPV 檢測,了解HPV 的感染情況,有利于更早發(fā)現(xiàn)患者宮頸病變復(fù)發(fā)的可能,及時治療改善患者預(yù)后。由于年輕女性性生活較活躍,易發(fā)生HPV 清除后的再感染,因此也不可忽視對這部分患者的隨訪。
2.4 病變級別 目前關(guān)于病變級別與術(shù)后HPV 持續(xù)感染的關(guān)系尚未明確。SO 等[17]、BASER 等[26]及KILIC 等[16]研究結(jié)果均顯示CINⅡ和CINⅢ患者錐切術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,證實HSIL 病變程度與HR-HPV 清除率無明顯相關(guān)性。然而,OUH 等[14]的研究回顧性分析了398 例患者,發(fā)現(xiàn)CINⅡ是術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的獨立危險因素(OR= 2.732,P<0.001)。目前,造成這種差異的原因仍未可知,有關(guān)宮頸病變級別與術(shù)后HPV 持續(xù)感染的關(guān)系仍需大樣本、多中心的研宄證明。由于目前臨床上多將CINⅡ及CINⅢ統(tǒng)一歸于HSIL,而未進行區(qū)分,因此一般采用相同的隨訪及管理方式。
2.5 切緣狀態(tài) 切緣狀態(tài)、HR-HPV 持續(xù)感染及宮頸病變殘留/復(fù)發(fā)這三者之間相互影響。切緣狀態(tài)可能是術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染、宮頸病變殘留/復(fù)發(fā)的危險因素[15,17,27];HR-HPV 感染也可能是切緣陽性、宮頸病變殘留/復(fù)發(fā)的獨立危險因素[23,28];宮頸病變的持續(xù)存在也影響HR-HPV 的消除。LARA-PENARANDA 等[15]發(fā)現(xiàn)HSIL 術(shù)后6 個月時宮頸內(nèi)切緣陽性是HPV 持續(xù)感染(P=0.004)和宮頸病變持續(xù)(P= 0.003)的唯一獨立危險因素。然而,宮頸存在多灶性病變,切緣陰性并不一定意味著病灶完全切除,導(dǎo)致切緣陽性與切緣陰性的患者術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染差異無統(tǒng)計學(xué)意義[14,16]。KILIC 等[16]納入395 例HSIL 女性,發(fā)現(xiàn)切緣陽性并不是術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的預(yù)測因子。但由于切緣陽性與宮頸病變殘留或復(fù)發(fā)的密切相關(guān)[25],因此對于切緣陽性的患者均需嚴(yán)加隨訪。
2.6 陰道微生態(tài) 慢性炎癥是引起許多組織癌變的重要因素。陰道微生態(tài)失調(diào),使陰道促炎細(xì)胞因子水平升高,與HPV 感染、CIN 密切相關(guān)[29]。CASELLI 等[30]的前瞻性研究顯示,HSIL 患者LEEP術(shù)后在HR-HPV 清除組中陰道微生物群落狀態(tài)IV型(community State Types,CST-IV)的比例及炎癥細(xì)胞因子與基線相比顯著降低(P<0.050),而在HR-HPV 持續(xù)組中兩者無顯著改變。陶佳等[21]的研究也顯示陰道微生態(tài)的改變與HR-HPV 的轉(zhuǎn)歸高度相關(guān)。然而,WIIK 等[31]的隊列研究顯示,非乳酸桿菌的平均數(shù)在HSIL 患者LEEP 術(shù)后HPVDNA 陽性組、HPV-DNA 陰性組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義,且在術(shù)后HPV-DNA 陽性組中乳酸菌數(shù)與非乳酸菌數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。一項meta 分析發(fā)現(xiàn)白色念珠菌性陰道炎可能與HPV感染減少有關(guān)[29],而WIIK 等[31]未對非乳酸桿菌進行分類,可能是出現(xiàn)這種結(jié)果的原因。因此,HSIL 患者術(shù)后輔以藥物治療改善陰道微環(huán)境、促進陰道內(nèi)微生態(tài)平衡,可能有助于清除HPV,進而提高手術(shù)療效。
2.7 其他因素 由于錐切深度與不良妊娠結(jié)局(尤其是早產(chǎn))密切相關(guān)[32],因此對于希望保留生育功能的女性,希望能更大程度的保留宮頸。但若手術(shù)范圍不足,則有可能出現(xiàn)病變殘留、疾病復(fù)發(fā)甚至進展的風(fēng)險。因此明確錐切深度是否與術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染相關(guān)對臨床工作的指導(dǎo)具有重要意義。研究表明錐切深度(尤其是<15 mm)是HSIL 術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的獨立危險因素(HR= 12.2,P<0.001)[26]。但LARA-PENARANDA等[15]研究HSIL 患者的錐切深度與HPV 持續(xù)感染及宮頸病變持續(xù)/復(fù)發(fā)的關(guān)系,隨訪18 個月后經(jīng)logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)錐切深度<10 mm 沒有增加術(shù)后HPV 持續(xù)感染及宮頸病變持續(xù)/復(fù)發(fā)的風(fēng)險(分別P= 0.938,P= 0.238)[15]。WIIK 等[31]持相同意見。因此尚需更多研究證明它們之間的關(guān)系。在臨床上,對于有生育要求的HSIL 女性,可綜合考慮年齡、HPV 感染情況等因素進行個體化治療,減少不良妊娠結(jié)局發(fā)生的可能性的同時,也可以清除病灶,且若發(fā)現(xiàn)術(shù)后HPV 持續(xù)感染采取抗病毒治療、免疫治療等方式也有助于HPV 的清除[9]。吸煙帶來的尼古丁及煙草代謝物會滯留在宮頸黏液內(nèi),誘導(dǎo)患者宮頸異型細(xì)胞的增殖和分裂,破壞宮頸上皮組織的免疫防御力,降低對HPV 的清除率。然而,多項國外研究表明吸煙與HSIL 術(shù)后HPV 持續(xù)感染無關(guān)[16,27]。我國主動吸煙的女性較少,國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)被動吸煙與HPV 清除能力呈負(fù)相關(guān),但并不是HPV 持續(xù)感染的獨立危險因素,需要擴大樣本量進一步研究是否存在具體相關(guān)性[33]。由于被動吸煙在我國普遍可見,因此一般無需增加隨訪的頻率,可對患者家屬進行宣教,減少患者二手煙的吸入。
產(chǎn)次為宮頸癌的高危因素,分娩導(dǎo)致宮頸損傷,引起宮頸移行帶鱗狀上皮化生,在修復(fù)過程中不良因素的刺激,可致HPV感染。目前三胎政策已放開,產(chǎn)次是否影響術(shù)后HPV 持續(xù)感染仍有爭議。KIM 等[34]研究指出孕產(chǎn)次與術(shù)后HPV 清除率呈負(fù)相關(guān)。但有研究發(fā)現(xiàn)二者并無明顯相關(guān)性[14,17,27]。目前產(chǎn)生兩種不同結(jié)果的機制尚未明確,二者之間的關(guān)系仍需進一步研究。臨床上醫(yī)師在接生過程中應(yīng)盡量減少患者軟產(chǎn)道的損傷,對既往有軟產(chǎn)道損傷的患者,結(jié)合患者的經(jīng)濟條件、年齡等因素,選擇最佳的管理方法。
綜上所述,HSIL 錐切術(shù)后部分患者HR-HPV仍持續(xù)存在,這部分患者宮頸病變復(fù)發(fā)、患宮頸癌的風(fēng)險增加。HSIL 術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的高危因素眾多,對于HPV 16/18 感染、術(shù)前高病毒載量、切緣陽性、年老絕經(jīng)、陰道微生態(tài)失常的患者需進行重點關(guān)注,發(fā)現(xiàn)HPV 持續(xù)感染或?qū)m頸病變殘留/復(fù)發(fā)及時處理,從而降低宮頸癌的發(fā)生;多重感染、主動/被動吸煙、產(chǎn)次、錐切深度與HSIL 術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的關(guān)系目前尚無統(tǒng)一意見,缺乏大樣本多中心前瞻性研究以定論,但這類患者仍需關(guān)注,定期隨訪,降低宮頸病變復(fù)發(fā)可能。