陳香 董燕 張麗

1濟寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院（山東濟寧272067）；2濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科（山東濟寧272029）

宮頸癌是全球第四大最常見的女性惡性腫瘤［1］。2020年全球范圍內(nèi)有60 萬宮頸癌病例被診斷出來，有34 萬患者死于宮頸癌［1］，與2018年相比患病例數(shù)與死亡例數(shù)均上升［2］，正嚴(yán)重威脅著女性的生命健康。目前，已確認(rèn)人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）與宮頸癌的病因?qū)W聯(lián)系，約95%～99%的宮頸癌病例與生殖器感染高危型（high-risk，HR）-HPV 有關(guān)［3］。宮頸低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）多自然消退，特別是年輕女性及孕婦。因此對于HR-HPV 持續(xù)感染的LSIL 患者，建議12 個月時進行聯(lián)合篩查。宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）進展為癌的概率很高，2012年美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會建議組織學(xué)診斷為HSIL 的女性接受物理或切除治療［4］。目前臨床上HSIL 以錐切治療為主，包括轉(zhuǎn)換區(qū)大環(huán)切除術(shù)（large loop excision of the transformation zone，LLETZ）或環(huán)形電切術(shù)（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）、激光錐切術(shù)（laser conization，LC）和冷刀錐切術(shù)（cold knife conization，CKC），不僅可以達到祛除病變的目的，也可有效清除HPV 感染。

然而，部分患者治療后HR-HPV 仍持續(xù)存在，其發(fā)生宮頸癌的幾率是正常人的5 倍［5］。有研究報道HSIL 治療后仍有5% ～16%的女性被診斷為治療后的HSIL 或癌癥［6］。因而明確HSIL 錐切術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的危險因素，對患者進行風(fēng)險分層、選擇最佳管理方法及獲取最大療效具有重要意義。本文就HSIL 錐切術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的危險因素的研究作一綜述。

1 HSIL 治療后HR-HPV 持續(xù)感染的定義與持續(xù)感染率

HSIL 治療后HR-HPV 持續(xù)感染的定義尚無統(tǒng)一意見。HOFFMAN 等［7］將其定義為治療前、治療時發(fā)現(xiàn)的HPV 感染直到治療后仍存在；其中在連續(xù)測量的兩個時間點均存在HR-HPV 感染被稱為HR-HPV 持續(xù)感染；在連續(xù)測量的兩個時間點是同一類型的HR-HPV 感染被稱為特定類型的HRHPV 持續(xù)感染。這兩個時間點是指基線HPV 檢測與治療后首次隨訪HPV 檢測的時間。目前尚無關(guān)于這兩個時間點的確切時間間隔的報道，有研究使用小于6 個月、6 ～12 個月或大于12 個月作為連續(xù)測量兩個時間點的時間間隔［7］。HSIL患者錐切術(shù)后HR-HPV 的清除機制尚未明確，HPV 持續(xù)感染率通常隨著隨訪時間延長而逐漸下降，其平均清除時間主要在術(shù)后5 ～6個月。ZHANG 等［8］報道在錐切術(shù)后4、8、12、18 和24 個月的HR-HPV 持續(xù)感染率分別為50.0%、28.8%、22.4%、15.4%和13.5%。

2 HSIL術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染的危險因素

2.1 HR-HPV 感染的相關(guān)因素

2.1.1 HR-HPV 亞型 目前，HPV 16、52 和58 是我國最常見的HR-HPV 亞型［9］，而HPV 16 和18 是與宮頸病變進展關(guān)系最密切的兩種亞型。HPV16/18 的致癌潛力大，其HPV DNA 易整合入宿主細(xì)胞DNA 中，感染HPV 16/18 的女性HSIL 術(shù)后HR-HPV清除率可能低于其他HR-HPV 亞型［10-12］。BRUNO等［10］的研究顯示，宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）Ⅲ的患者術(shù)后6 個月HPV 16 的持續(xù)感染率為27.9%（29/104），占持續(xù)感染者總數(shù)的76.3%。PIRTEA 等［12］對HSIL 錐切術(shù)后患者的HPV 持續(xù)性是否與亞型相關(guān)進行前瞻性研究，也發(fā)現(xiàn)HPV 16 的持續(xù)感染率最高。然而，HPV 非16/18 型的致癌性相對較低，感染了宮頸但未發(fā)生病變的部位相對更多，可能導(dǎo)致術(shù)后易持續(xù)感染。王依妮等［13］回顧性分析了632例行錐切治療的HSIL 患者的臨床資料，在術(shù)后6、9 個月進行HR-HPV轉(zhuǎn)陰率的比較，發(fā)現(xiàn)HPV16/18感染者低于非16/18 型，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。RABASA 等［5］對216 例HSIL 患者進行前瞻性隊列研究，數(shù)據(jù)顯示LEEP 術(shù)后6 個月HPV 59、53、58 的持續(xù)感染率分別為37.5%（3/8）、35.7%（5/14）、35%（7/20），均大于HPV 16（14.2%，17/120）及HPV 18（10.0%，1/10）。與OUH等［14］研究結(jié)果一致。此外，多項國外研究表明，HPV 持續(xù)感染與HPV 16/18感染無關(guān)［15-17］。SO 等［17］納入160 例女性進行隊列研究，結(jié)果表明HPV 16/18 感染與術(shù)后HPV 持續(xù)感染無關(guān)。但是，由于HPV 16/18 的致癌性比其他HR-HPV 更高，因此不論治療后HPV 16/18 是否易持續(xù)感染，對于這類患者均應(yīng)嚴(yán)密隨訪。

2.1.2 術(shù)前HR-HPV 載量 高病毒載量代表著HPV 復(fù)制活躍程度，被認(rèn)為是治療前HPV 持續(xù)感染的危險因素［18］，可能與術(shù)后HPV 持續(xù)感染也密切相關(guān)。YU 等［19］對860 例CIN 患者研究LEEP 術(shù)后HPV 持續(xù)感染的危險因素，發(fā)現(xiàn)術(shù)前病毒載量＞100 RLU/PC 的患者術(shù)后易出現(xiàn)HPV 持續(xù)感染（P= 0.027）。有研究報道，高病毒載量可能會增加HPV-DNA 與宿主DNA 之間的整合，在整合細(xì)胞的克隆選擇向癌癥發(fā)展后，病毒載量可以再次降低，因此CIN 患者的病毒載量隨宮頸病變程度的增加而減少［18］。因此OUH 等［14］在研究中將宮頸病變等級分為CIN Ⅱ與CIN Ⅲ，多因素分析發(fā)現(xiàn)隨著病毒載量的增加（病毒拷貝數(shù)＞105），患者術(shù)后HPV 持續(xù)感染的風(fēng)險顯著增加（OR= 2.063，P＜0.050），進一步證明術(shù)前病毒載量對患者術(shù)后HPV 持續(xù)性的影響。然而，ZHANG 等［8］僅分析了CIN Ⅲ患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)前病毒載量＞500 RLU/PC與HPV 持續(xù)感染無關(guān)。結(jié)果上的差異因各研究選擇的高病毒載量截點的不同有關(guān)，有待深入研究。因此，對于術(shù)前高病毒載量的患者，應(yīng)加強術(shù)后隨訪及管理。

2.1.3 多重感染 HPV多重感染與性伴侶的行為、HPV 亞型及免疫機制有關(guān)，比單一感染更常見［20］，也被認(rèn)為治療前HPV 持續(xù)感染的危險因素［18］，而是否影響術(shù)后HPV 清除尚未明確。PIRTEA 等［12］的前瞻性研究顯示，與單一HPV 16 感染相比，包含HPV 16 的多重感染沒有更高的持續(xù)感染率。王依妮等［13］在術(shù)后6、9、12、18、24 個月，進行HRHPV 轉(zhuǎn)陰率的比較，HR-HPV 單一型感染者均高于多重感染者，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。陶佳等［21］對HSIL 患者的HPV 轉(zhuǎn)歸因素進行研究，也發(fā)現(xiàn)多重感染不是HSIL 術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的獨立危險因素。然而OUH 等［14］對398 例CIN Ⅱ/Ⅲ的患者進行術(shù)后HPV 持續(xù)感染危險因素的分析，發(fā)現(xiàn)治療前HR-HPV 多重感染是術(shù)后持續(xù)感染的獨立危險因素（OR= 4.752，P＜0.001），但未將影響術(shù)后HPV 持續(xù)感染的HPV 亞型納入混雜因素的分析。術(shù)前HPV 感染種類越多，機體清除病毒感染時間越長，目前證據(jù)有限，需要更多的研究來確定多重感染與術(shù)后HPV 持續(xù)感染的關(guān)系?；谀壳暗难芯?，可建議多重及單一感染的患者采用相近的隨訪頻率及時間。

2.2 錐切方式 LEEP/LLETZ 手術(shù)治療CIN 在復(fù)發(fā)率、切緣陽性率、殘留病灶率等方面與CKC 相當(dāng)［22］。近年來，多項研究也表明HSIL 患者CKC 或LEEP 術(shù)后存在相似的HR-HPV 清除率［14，16-17］。KILIC 等［16］研究HSIL 治療后HPV 持續(xù)存在的影響因素，158 例患者行LEEP 治療，135 例行CKC 治療，發(fā)現(xiàn)雖然行LEEP治療者HPV清除率低于多重感染行CKC 治療者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.583）。另外，BOGANI 等［23］的研究顯示，雖然與接受LC 的患者相比，接受LEEP的患者切緣陽性的風(fēng)險更高，但兩組之間的術(shù)后HR-HPV 持續(xù)存在的風(fēng)險一致（P= 0.256）。然而魏華莉等［24］的隨機對照研究顯示，接受LEEP 治療的HSIL患者，宮頸病變殘留、復(fù)發(fā)、術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染率均高于接受CKC 治療的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.050）。切緣陽性的患者CINⅡ+殘留或復(fù)發(fā)的風(fēng)險顯著增加［25］，因此無論HSIL 患者采取哪種錐切治療方式，治療方式是否與持續(xù)HPV 感染，只要發(fā)現(xiàn)切緣陽性均應(yīng)加強管理、長期隨訪，預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。

2.3 年齡和絕經(jīng)狀態(tài) HPV 的清除與機體免疫密切相關(guān)［9］。隨著患者年齡的增大，人體的免疫功能逐漸降低；而絕經(jīng)女性的卵巢功能衰退、雌性激素水平相應(yīng)降低、陰道上皮內(nèi)糖原減少，造成陰道內(nèi)PH 值上升，抵抗力減弱，導(dǎo)致HPV 在陰道內(nèi)長期滯留。因此，年老及絕經(jīng)可能是HSIL 術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的危險因素［8，17，19］。SO 等［17］對160 例HSIL 患者進行回顧性隊列研究，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)是術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的獨立危險因素（OR=5.1，P= 0.001），絕經(jīng)的老年女性（＞50 歲）術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的風(fēng)險顯著增加。ZHANG 等［8］發(fā)現(xiàn)與50 歲以下的女性相比，55 歲以上的女性術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的風(fēng)險增加了4.3 倍。然而LARA-PENARANDA 等［15］的橫斷面回顧性研究發(fā)現(xiàn)年齡＞35 歲及絕經(jīng)與HSIL 術(shù)后HPV 持續(xù)感染無關(guān)。OUH 等［14］的研究多因素分析結(jié)果與其一致。這可能是因為后兩個研究納入的老年患者數(shù)量和比例有限，不能充分反映老年患者的HPV 清除情況。因此，對于HSIL 治療后的年老及絕經(jīng)患者應(yīng)及時定期進行HPV 檢測，了解HPV 的感染情況，有利于更早發(fā)現(xiàn)患者宮頸病變復(fù)發(fā)的可能，及時治療改善患者預(yù)后。由于年輕女性性生活較活躍，易發(fā)生HPV 清除后的再感染，因此也不可忽視對這部分患者的隨訪。

2.4 病變級別 目前關(guān)于病變級別與術(shù)后HPV 持續(xù)感染的關(guān)系尚未明確。SO 等［17］、BASER 等［26］及KILIC 等［16］研究結(jié)果均顯示CINⅡ和CINⅢ患者錐切術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，證實HSIL 病變程度與HR-HPV 清除率無明顯相關(guān)性。然而，OUH 等［14］的研究回顧性分析了398 例患者，發(fā)現(xiàn)CINⅡ是術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的獨立危險因素（OR= 2.732，P＜0.001）。目前，造成這種差異的原因仍未可知，有關(guān)宮頸病變級別與術(shù)后HPV 持續(xù)感染的關(guān)系仍需大樣本、多中心的研宄證明。由于目前臨床上多將CINⅡ及CINⅢ統(tǒng)一歸于HSIL，而未進行區(qū)分，因此一般采用相同的隨訪及管理方式。

2.5 切緣狀態(tài) 切緣狀態(tài)、HR-HPV 持續(xù)感染及宮頸病變殘留/復(fù)發(fā)這三者之間相互影響。切緣狀態(tài)可能是術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染、宮頸病變殘留/復(fù)發(fā)的危險因素［15，17，27］；HR-HPV 感染也可能是切緣陽性、宮頸病變殘留/復(fù)發(fā)的獨立危險因素［23，28］；宮頸病變的持續(xù)存在也影響HR-HPV 的消除。LARA-PENARANDA 等［15］發(fā)現(xiàn)HSIL 術(shù)后6 個月時宮頸內(nèi)切緣陽性是HPV 持續(xù)感染（P=0.004）和宮頸病變持續(xù)（P= 0.003）的唯一獨立危險因素。然而，宮頸存在多灶性病變，切緣陰性并不一定意味著病灶完全切除，導(dǎo)致切緣陽性與切緣陰性的患者術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染差異無統(tǒng)計學(xué)意義［14，16］。KILIC 等［16］納入395 例HSIL 女性，發(fā)現(xiàn)切緣陽性并不是術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的預(yù)測因子。但由于切緣陽性與宮頸病變殘留或復(fù)發(fā)的密切相關(guān)［25］，因此對于切緣陽性的患者均需嚴(yán)加隨訪。

2.6 陰道微生態(tài) 慢性炎癥是引起許多組織癌變的重要因素。陰道微生態(tài)失調(diào)，使陰道促炎細(xì)胞因子水平升高，與HPV 感染、CIN 密切相關(guān)［29］。CASELLI 等［30］的前瞻性研究顯示，HSIL 患者LEEP術(shù)后在HR-HPV 清除組中陰道微生物群落狀態(tài)IV型（community State Types，CST-IV）的比例及炎癥細(xì)胞因子與基線相比顯著降低（P＜0.050），而在HR-HPV 持續(xù)組中兩者無顯著改變。陶佳等［21］的研究也顯示陰道微生態(tài)的改變與HR-HPV 的轉(zhuǎn)歸高度相關(guān)。然而，WIIK 等［31］的隊列研究顯示，非乳酸桿菌的平均數(shù)在HSIL 患者LEEP 術(shù)后HPVDNA 陽性組、HPV-DNA 陰性組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且在術(shù)后HPV-DNA 陽性組中乳酸菌數(shù)與非乳酸菌數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。一項meta 分析發(fā)現(xiàn)白色念珠菌性陰道炎可能與HPV感染減少有關(guān)［29］，而WIIK 等［31］未對非乳酸桿菌進行分類，可能是出現(xiàn)這種結(jié)果的原因。因此，HSIL 患者術(shù)后輔以藥物治療改善陰道微環(huán)境、促進陰道內(nèi)微生態(tài)平衡，可能有助于清除HPV，進而提高手術(shù)療效。

2.7 其他因素 由于錐切深度與不良妊娠結(jié)局（尤其是早產(chǎn)）密切相關(guān)［32］，因此對于希望保留生育功能的女性，希望能更大程度的保留宮頸。但若手術(shù)范圍不足，則有可能出現(xiàn)病變殘留、疾病復(fù)發(fā)甚至進展的風(fēng)險。因此明確錐切深度是否與術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染相關(guān)對臨床工作的指導(dǎo)具有重要意義。研究表明錐切深度（尤其是＜15 mm）是HSIL 術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的獨立危險因素（HR= 12.2，P＜0.001）［26］。但LARA-PENARANDA等［15］研究HSIL 患者的錐切深度與HPV 持續(xù)感染及宮頸病變持續(xù)/復(fù)發(fā)的關(guān)系，隨訪18 個月后經(jīng)logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)錐切深度＜10 mm 沒有增加術(shù)后HPV 持續(xù)感染及宮頸病變持續(xù)/復(fù)發(fā)的風(fēng)險（分別P= 0.938，P= 0.238）［15］。WIIK 等［31］持相同意見。因此尚需更多研究證明它們之間的關(guān)系。在臨床上，對于有生育要求的HSIL 女性，可綜合考慮年齡、HPV 感染情況等因素進行個體化治療，減少不良妊娠結(jié)局發(fā)生的可能性的同時，也可以清除病灶，且若發(fā)現(xiàn)術(shù)后HPV 持續(xù)感染采取抗病毒治療、免疫治療等方式也有助于HPV 的清除［9］。吸煙帶來的尼古丁及煙草代謝物會滯留在宮頸黏液內(nèi)，誘導(dǎo)患者宮頸異型細(xì)胞的增殖和分裂，破壞宮頸上皮組織的免疫防御力，降低對HPV 的清除率。然而，多項國外研究表明吸煙與HSIL 術(shù)后HPV 持續(xù)感染無關(guān)［16，27］。我國主動吸煙的女性較少，國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)被動吸煙與HPV 清除能力呈負(fù)相關(guān)，但并不是HPV 持續(xù)感染的獨立危險因素，需要擴大樣本量進一步研究是否存在具體相關(guān)性［33］。由于被動吸煙在我國普遍可見，因此一般無需增加隨訪的頻率，可對患者家屬進行宣教，減少患者二手煙的吸入。

產(chǎn)次為宮頸癌的高危因素，分娩導(dǎo)致宮頸損傷，引起宮頸移行帶鱗狀上皮化生，在修復(fù)過程中不良因素的刺激，可致HPV感染。目前三胎政策已放開，產(chǎn)次是否影響術(shù)后HPV 持續(xù)感染仍有爭議。KIM 等［34］研究指出孕產(chǎn)次與術(shù)后HPV 清除率呈負(fù)相關(guān)。但有研究發(fā)現(xiàn)二者并無明顯相關(guān)性［14，17，27］。目前產(chǎn)生兩種不同結(jié)果的機制尚未明確，二者之間的關(guān)系仍需進一步研究。臨床上醫(yī)師在接生過程中應(yīng)盡量減少患者軟產(chǎn)道的損傷，對既往有軟產(chǎn)道損傷的患者，結(jié)合患者的經(jīng)濟條件、年齡等因素，選擇最佳的管理方法。

綜上所述，HSIL 錐切術(shù)后部分患者HR-HPV仍持續(xù)存在，這部分患者宮頸病變復(fù)發(fā)、患宮頸癌的風(fēng)險增加。HSIL 術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的高危因素眾多，對于HPV 16/18 感染、術(shù)前高病毒載量、切緣陽性、年老絕經(jīng)、陰道微生態(tài)失常的患者需進行重點關(guān)注，發(fā)現(xiàn)HPV 持續(xù)感染或?qū)m頸病變殘留/復(fù)發(fā)及時處理，從而降低宮頸癌的發(fā)生；多重感染、主動/被動吸煙、產(chǎn)次、錐切深度與HSIL 術(shù)后HR-HPV 持續(xù)感染的關(guān)系目前尚無統(tǒng)一意見，缺乏大樣本多中心前瞻性研究以定論，但這類患者仍需關(guān)注，定期隨訪，降低宮頸病變復(fù)發(fā)可能。