李碧娥 王歡 劉琪亮 李朝暉 夏長普 麥熙

1廣州市花都區(qū)婦幼保健院（胡忠醫(yī)院），廣東醫(yī)科大學附屬廣州花都醫(yī)院（廣州510800）；2南方醫(yī)科大學皮膚病醫(yī)院（廣州510515）；3廣州醫(yī)科大學附屬口腔醫(yī)院，廣州口腔再生醫(yī)學基礎與應用研究重點實驗室（廣州510140）

復發(fā)性口腔潰瘍（recurrent oral ulcer，ROU）又稱為復發(fā)性阿弗他潰瘍（recurrent aphthous ulcer，RAU），是最常見、復發(fā)率較高的慢性口腔黏膜潰瘍類疾病，流行病學文獻報道其患病率可高達10% ～25%［1］，見于不同年齡段人群，對患者生活質量有不同程度影響。目前ROU 病因及發(fā)病機制尚不明確，缺乏特異性的檢測指標，西醫(yī)臨床以復發(fā)性、周期性、自限性的病史特點結合口腔黏膜出現(xiàn)局限性單個或多個黃、紅、凹、痛的潰瘍灶的臨床特征為依據(jù)進行診斷。西醫(yī)治療上指南［2］建議發(fā)作期以緩解疼痛、促進潰瘍愈合為目標，輕癥型多采用局部治療，中重型可聯(lián)合系統(tǒng)用藥。

本病在祖國醫(yī)學中屬于“口瘡”、“口糜”范疇，認為其發(fā)作的誘因包括勞倦、傷食、情志失和等，而反復發(fā)作與陰陽氣血失衡內因相關。因此中醫(yī)臨床上重視在明確診斷的同時辨證施治，調理整體，消除內因。柴胡桂枝干姜湯出自《傷寒論》，是治療少陽失樞、膽火上逆、中土虛寒的經方，對證病機為“少陽膽熱，太陰脾寒”，這種證型的口瘡常伴便溏的消化道癥狀［3］。國內多有文獻報道柴胡桂枝干姜湯加減治療口腔潰瘍的驗案。本研究從中藥具有多目標效應、利于整體治療［4］整體思維出發(fā)，針對柴胡桂枝干姜湯治療膽熱脾虛型ROU的療效進行多方面臨床觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6-12月于廣州市花都區(qū)婦幼保健院口腔科和廣州醫(yī)科大學附屬口腔醫(yī)院口腔中醫(yī)科就診的膽熱脾虛型ROU 患者共86例，按照隨機數(shù)字表法分為兩組，觀察組46例，對照組40例。其中觀察組男22例，女24例，年齡18 ～65歲，平均（38±6.7）歲，病程0.3 ～10.3年，平均病程2.5年，有家族史者1例；對照組男18例，女22例，年齡18 ～66 歲，平均（36±4.8）歲，病程0.4 ～11.4年，平均病程2.7年，有家族史者1 例；兩組間性別、年齡、病程、家族史等資料差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經由廣州市花都區(qū)婦幼保健院和廣州醫(yī)科大學附屬口腔醫(yī)院倫理委員會審核并批準，選取的患者均充分遵從自愿、知情原則，并簽署知情同意告知書。

1.2 入選標準與排除標準

1.2.1 入選標準 符合西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)證型診斷標準。西醫(yī)診斷標準：參考《口腔黏膜病學》［5］中復發(fā)性口腔潰瘍診斷標準，即病史特點結合臨床特征明確診斷。參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》［6］有關標準制定：主癥（1）口腔潰瘍多發(fā)，且反復發(fā)作；（2）伴口干、口苦；（3）伴大便稀溏。次癥：（1）伴胃脘痞悶或嘈雜；（2）伴肢倦乏力；（3）伴身熱，或伴畏寒肢冷，腹脹、腸鳴；（4）口臭、口粘；（5）牙齦腫痛。舌苔：舌淡紅或舌紅，苔白或膩。脈象：脈弦或弦滑。證型確定標準：具備主癥三項，舌脈基本符合，或具備主癥（1）、（3）兩項和次癥2 項，舌脈基本符合。

1.2.2 排除標準 （1）年齡大于70 歲患者；（2）不符合西醫(yī)診斷標準者，包括創(chuàng)傷性潰瘍、放射性口炎、癌性潰瘍及自身免疫相關病變的口腔潰瘍等；（3）惡性腫瘤、自身免疫性疾病、甲亢、葡萄糖-6 磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥、凝血功能障礙、心功能不全、腎功能不全、腦血管疾病、精神病等系統(tǒng)性疾病的患者；（4）兩個月內曾使用或正在使用皮質類固醇、免疫調節(jié)劑、干擾素，以及兩周內曾使用或正在使用抗生素的患者；（5）妊娠期或者哺乳期婦女。

1.2.3 脫落標準 （1）不能配合完成該臨床研究的患者；（2）受試者自行退出實驗；（3）28 d 療程結束，潰瘍仍未愈合者；（4）出現(xiàn)不良反應、妊娠等情況不適宜進行治療者；（5）治療的過程中，出現(xiàn)系統(tǒng)性疾病的癥狀，疑似系統(tǒng)性疾病需要進一步明確的患者。

1.3 方法 選取符合西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)證型診斷標準的就診患者共86 例，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組。觀察組46 例，予口服柴胡桂枝干姜湯煎劑（分別由廣州市花都區(qū)婦幼保健院中藥房和廣州醫(yī)科大學附屬口腔醫(yī)院中藥房提供；煎藥機：湖北永安醫(yī)療SC20/3+1、北京東華原JI13-GL）：柴胡24 g、桂枝12 g、干姜9 g、花粉12 g、黃芩9 g、牡蠣15 g（先煎）、炙甘草6 g，1 000 mL 水煎成2 袋，每袋200 mL，裝入真空包裝中，每天早晚各1 袋于餐后溫服。對照組40 例，予康復新液含漱，每次10 mL，每日3 次，聯(lián)合維生素B2 片口服，每次10 mg，每日3 次。兩組療程均為28 d。

1.4 觀察指標 詳細記錄兩組ROU 患者疼痛消失時間、口腔潰瘍愈合時間及便溏改善情況。潰瘍疼痛分為靜息痛和激惹痛，本研究以激惹痛為觀察指標，激惹痛消失為陰性病例。本研究入組患者治療前均存在便溏的臨床表現(xiàn)，治療7 d 后記錄兩組中大便恢復正常的例數(shù)及所在組的比例。28 d 療程結束后分別記錄1、3、6、12 個月兩組患者潰瘍復發(fā)例數(shù)。

1.5 療效評價 治療7 d 后臨床療效分為痊愈、顯效、有效、無效［7］。痊愈：口腔潰瘍完全消失，中醫(yī)證候積分降低95%以上；顯效：口腔潰瘍疼痛明顯減輕且潰瘍面積明顯縮小，中醫(yī)證候積分降低70% ～95%；有效：口腔潰瘍疼痛明顯減輕或潰瘍面積明顯縮小，中醫(yī)癥候積分降低30% ～69%；無效：口腔潰瘍無明顯變化，中醫(yī)癥候積分降低30%以下?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計學方法 病例收集結束，所有資料由專人負責收集，建立數(shù)據(jù)庫并鎖定數(shù)據(jù)后進行數(shù)據(jù)整理，選擇SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標準差表示，使用t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 療效評估 兩組患者治療后療效比較，治療組總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 治療7 d 后兩組臨床療效數(shù)據(jù)Tab.1 The datas of clinical effectsafter 7-day treatment 例（%）

2.2 觀察指標評估 經治療，觀察組在潰瘍疼痛消失時間、潰瘍愈合時間與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。觀察組在便溏恢復率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表2 疼痛消失時間與口腔潰瘍愈合時間Tab.2 The sore terminating time and the healing time of oral ulcer wound ±s

表2 疼痛消失時間與口腔潰瘍愈合時間Tab.2 The sore terminating time and the healing time of oral ulcer wound ±s

組別觀察組對照組t 值P 值例數(shù)46 40疼痛消失時間3.83±0.23 3.58±0.88 1.857 0.067口腔潰瘍愈合時間6.82±0.29 7.13±1.39-1.477 0.143

表3 治療7 d 后大便性質恢復正常的例數(shù)與比例Tab.3 The numbers and the rates of cases whose loose stools normalized after 7-day treatment

2.3 復發(fā)率評估 治療28 d后隨訪的1、3、6、12個月復發(fā)率，兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 療程結束后1年內4 個階段記錄的復發(fā)例數(shù)及復發(fā)率Tab.4 The numbers and the rates of cases that recurred after 4-week treatment period on 4 milestone-based records within 1 year 例（%）

2.4 治療安全性評估 觀察組中有1 例患者在服用中藥后出現(xiàn)輕度惡心，囑餐后服藥，癥狀可緩解。入組患者在治療前后進行血、尿常規(guī)及肝腎功能檢查、凝血功能、心電圖測定，結果均正常。

3 討論

ROU 由于病因及病機未能明確，治療上亦缺乏特效藥物，且中西醫(yī)均未找到有效控制復發(fā)的方法［8-9］。西醫(yī)指南雖然建議以對癥抗炎治療為主［10］，但近期有研究表明口腔內定殖益生菌有利于防治ROU 的復發(fā)［11］，這一觀點與中醫(yī)整體治療平衡機體內環(huán)境的觀點相契合。

膽熱脾虛是中醫(yī)對“口瘡”的重要辯證分型之一。膽熱指膽腑或少陽膽經受熱邪侵擾或郁而化熱，導致膽汁儲藏及排泄不利，影響消化系統(tǒng)正常功能，《圓運動的古中學》［12］對少陽經描述：“少陽膽經，居榮衛(wèi)之內，臟腑之間，此經一病，陰陽不和”。且膽火循經上逆，傷及中氣及津液，灼傷口腔黏膜，故現(xiàn)口瘡，故常伴有口干咽干。此處脾虛指中焦虛寒，無力運化水谷，津液不能正常輸布，同時加重膽熱上炎的癥狀，常在口瘡之余伴腹脹、腸鳴及便溏等下消化道癥狀。

柴胡桂枝干姜湯自古為和解少陽兼溫中除寒的名方，方中以柴胡為君，散表攻里，是針對少陽之邪之要藥。有近期研究發(fā)現(xiàn)［13］柴胡皂苷D 可明顯降低結腸炎小鼠模型中多種炎癥因子水平，從分子水平證明柴胡有效成分具有抑制消化道黏膜炎癥發(fā)生發(fā)展的功效。黃芩為臣，輔助柴胡清里熱，桂枝辛溫通陽，轉少陽之樞達太陽之氣，透熱外出，啟太陽之氣交于太陰，使中土之樞機正常運轉［14］；佐以天花粉生津止渴，牡蠣味咸入少陰、啟厥陰，引津液上布，干姜及甘草理中驅脾胃之寒。諸藥合用，能調節(jié)樞機、降上炎相火、溫中焦脾土。因此柴胡桂枝干姜湯被廣泛應用于消化系統(tǒng)［15］、呼吸系統(tǒng)［16］、神經系統(tǒng)［17］、婦科系統(tǒng)［18］、心血管系統(tǒng)［19］、內分泌系統(tǒng)［20］等有膽熱脾虛辯證的疾病中。

本研究結果顯示，臨床采用柴胡桂枝干姜湯治療膽熱脾虛型ROU 臨床總有效率優(yōu)于對照組。雖然用藥7 d 后在改善口腔黏膜局部癥狀方面，柴胡桂枝干姜湯煎劑與對照組無明顯差異，但觀察組便溏情況能同時改善，而大便恢復正常，亦表明此方有助于腸道功能恢復正常，發(fā)揮短期內調節(jié)內環(huán)境的作用。完成28 d 療程后1年內隨訪期間，統(tǒng)計結果說明觀察組復發(fā)率低于對照組，其機理如顧植山［21］所言，柴胡桂枝干姜湯能調整少陽氣機，通過發(fā)揮少陽升發(fā)之樞的作用而改善脾腎虧虛的狀態(tài)，通過調整樞機，從而改善了脾腎的狀態(tài)。反過來，脾腎功能改善了，也能潛降膽火?！秷A運動的古中醫(yī)學》［22］亦云：“水中有氣，則木氣上升。木氣上升，則疏瀉自調”。劉渡舟先生［23-24］認為柴胡桂枝干姜湯證的病機關鍵為膽熱脾寒，在臨床應用柴胡桂枝干姜湯時亦口苦、便溏為主癥，抓住了病機和主癥，便可運用。綜上所述，說明此方能通過促進機體陰陽平衡達到長期的臨床效應。

本研究的局限與不足：（1）本課題的選取入組標準以中醫(yī)證型為主要依據(jù)，因此樣本中存在少量重型ROU 病例，是否影響對照組的總有效率，擬在今后實驗設計中對樣本進一步細分；（2）復發(fā)率的觀察周期長，可能有干擾因素，影響研究結果。

本臨床研究表明柴胡桂枝干姜湯治療膽熱脾寒型ROV，不僅能安全有效改善黏膜局部癥狀方面，并且能經過辯證論治調節(jié)整體以治療合并癥及減少復發(fā)率，值得在臨床循證推廣，為ROU 這種常見且復發(fā)率高的口腔黏膜疾病提供一項中醫(yī)治療的臨床應用依據(jù)。