舒 婭，楊華元

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2.上海市浦東新區(qū)三林社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200124)

中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)是在中醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)理論指導(dǎo)下研究人體生命活動(dòng)的周期性變化規(guī)律，以指導(dǎo)臨床診治、養(yǎng)生及預(yù)防的一門科學(xué)，《內(nèi)經(jīng)》是中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)最早的理論起源[1]。原發(fā)性高血壓是常見且嚴(yán)重危害人類健康的心血管疾病，以體循環(huán)動(dòng)脈血壓升高為特征，容易引起心臟、血管等器官結(jié)構(gòu)與功能的改變，導(dǎo)致心、腦、血管等靶器官病理性損傷。血壓受生物節(jié)律影響，具有明顯的晝夜節(jié)律，高血壓伴隨著血壓晝夜節(jié)律的異常，高血壓治療的目標(biāo)是平穩(wěn)降壓，恢復(fù)正常血壓節(jié)律，減輕靶器官損害。針刺治療高血壓療效肯定，不良反應(yīng)較少，無(wú)藥物的毒副作用[2]。本文從中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，結(jié)合生物節(jié)律對(duì)血壓的影響，探討高血壓病的針刺時(shí)間治療學(xué)及針刺降壓的生物節(jié)律相關(guān)作用。

1 中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)在高血壓治療中的應(yīng)用

在中醫(yī)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論中，有著諸多對(duì)時(shí)間節(jié)律與人體生理病理之間關(guān)系的描述，“人以天地之氣生，四時(shí)之法成”“人與天地相參也，與日月相應(yīng)也”，說(shuō)明人與自然界有著密切的聯(lián)系，人是自然規(guī)律的產(chǎn)物，四時(shí)氣候的變化及環(huán)境因素影響著人體內(nèi)的陰陽(yáng)平衡。人體的陰陽(yáng)消長(zhǎng)與自然界的陰陽(yáng)消長(zhǎng)之間聯(lián)系密切，即所謂“平旦人氣生，日中而陽(yáng)氣隆，日西而陽(yáng)氣已虛，氣門乃閉”?！按荷撇△?，仲夏善病胸脅，長(zhǎng)夏善病洞泄寒中，秋善病風(fēng)瘧，冬善病痹厥”則總結(jié)了四季發(fā)病的規(guī)律。基于時(shí)間節(jié)律與人體生理、病理的關(guān)系及對(duì)人體健康的影響，以及人體與自然界陰陽(yáng)轉(zhuǎn)換規(guī)律，《內(nèi)經(jīng)》時(shí)期便提出“天人相應(yīng)”“天人合一”的整體觀念，也因此確定了因時(shí)治療、按時(shí)取穴針刺法、冬病夏治法等一系列中醫(yī)時(shí)間治療方法[3]。

子午流注[4]是中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)最典型的應(yīng)用方法，其學(xué)術(shù)思想源于《內(nèi)經(jīng)》，最核心的理論基礎(chǔ)是天人相應(yīng)，在此基礎(chǔ)上按照營(yíng)衛(wèi)的運(yùn)行規(guī)律在經(jīng)氣行至各臟腑經(jīng)絡(luò)時(shí)進(jìn)行針對(duì)性的針刺，閻明廣的《子午流注針經(jīng)》是現(xiàn)存最早的子午流注專著。子午流注法根據(jù)十二時(shí)辰中人體氣血的陰陽(yáng)消長(zhǎng)變化規(guī)律選取穴位進(jìn)行治療。血壓受生物節(jié)律的影響有著明顯的晝夜節(jié)律性，正常生理狀態(tài)下，人體血壓呈雙峰一谷、晝高夜低的杓型變化，第一次血壓高峰出現(xiàn)在8∶00～10∶00，屬陽(yáng)中之陽(yáng)，陽(yáng)氣逐漸旺盛，且辰時(shí)為人體陽(yáng)明經(jīng)主時(shí)，該經(jīng)多氣多血，故血壓在陽(yáng)氣的鼓動(dòng)下達(dá)到一天的峰值；第二次血壓小高峰出現(xiàn)在16∶00～18∶00，屬陽(yáng)中之陰，陽(yáng)漸衰而陰漸盛，且為少陰腎經(jīng)與膀胱經(jīng)主時(shí)，兩經(jīng)主一身之元陰元陽(yáng)，同氣相求，血壓第二次達(dá)峰；低谷在0∶00～2∶00，屬于陰中之陰，為一天當(dāng)中陰氣最盛之時(shí)，且少陽(yáng)膽經(jīng)為多氣少血之經(jīng)，與機(jī)體陰陽(yáng)調(diào)節(jié)、氣血運(yùn)行聯(lián)系相對(duì)較少，丑時(shí)雖陰漸退而陽(yáng)漸進(jìn)，但仍以陰盛為主[5]。高血壓病中血壓的晝夜節(jié)律紊亂，中醫(yī)認(rèn)為人體陰陽(yáng)失調(diào)、陰不制陽(yáng)、陰虛陽(yáng)亢是節(jié)律紊亂的主要原因。因此，在高血壓的治療中應(yīng)充分考慮到時(shí)間規(guī)律對(duì)陰陽(yáng)變化、氣血運(yùn)行的影響。臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都表明應(yīng)用子午流注法在高血壓治療中收效良好，趙若谷[6]采用子午流注納甲法開穴治療原發(fā)性高血壓，與對(duì)照組相比，盡管在降低收縮壓方面兩者并無(wú)明顯差異，但能明顯改善高血壓病患者的臨床癥狀療效積分，在降低患者的舒張壓方面效果優(yōu)于對(duì)照組。研究者發(fā)現(xiàn)[7-8]使用子午流注針刺方法治療高血壓病不僅降壓效果顯著，還能顯著調(diào)節(jié)高血壓患者的晝夜節(jié)律，有助于進(jìn)一步防治靶器官損傷。擇時(shí)針刺配合西藥治療也是臨床常用的高血壓治療方法，研究[9]表明口服非洛地平緩釋片基礎(chǔ)上加子午流注納甲針刺法比單純使用降壓藥有顯著優(yōu)勢(shì)，且血壓水平越高，輔助降壓效果越明顯，但子午流注納甲針刺法可輔助降壓的作用機(jī)制尚不明確。李洪波等[10]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)高血壓患者在口服氨氯地平片基礎(chǔ)上予辰時(shí)針刺治療，更有利于血壓保持穩(wěn)定，恢復(fù)血壓晝夜節(jié)律。在高血壓動(dòng)物研究中，王艷君等[11-13]研究發(fā)現(xiàn)擇時(shí)針刺可以降低自發(fā)性高血壓大鼠總體舒張壓和收縮壓，尤其在辰時(shí)針刺降壓效果最好，在子時(shí)針刺與卡托普利降低ET-1結(jié)果相同，其降壓效應(yīng)與降低血清ET-1有關(guān)；與酉時(shí)針刺相比較，辰時(shí)針刺能更好地改善自發(fā)性高血壓大鼠的收縮壓和舒張壓，其效應(yīng)可能與調(diào)節(jié)血清褪黑素、5-羥色胺水平有關(guān)。

盡管子午流注理論、擇時(shí)選穴針刺治療高血壓在臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究中都顯示出降壓優(yōu)勢(shì)，但臨床中缺乏隨機(jī)對(duì)照的多中心、大樣本研究，亦未有擇時(shí)針刺降壓機(jī)制的深入研究，針刺的中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)與擇時(shí)針刺降壓的機(jī)理還需進(jìn)一步的研究探討。

2 生物節(jié)律對(duì)血壓的影響

生物節(jié)律是生物體內(nèi)周期性波動(dòng)的行為和生理現(xiàn)象，亦稱為生物鐘，在生物節(jié)律的影響下，血壓具有24 h的晝夜節(jié)律。生物鐘由位于下丘腦視交叉上核(SCN)的中樞生物鐘和位于其他組織的外周生物鐘組成，自從1971年Konopka等[14]在果蠅基因突變實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了生物鐘基因的組件，1984年Reddy等[15]首次在果蠅體內(nèi)分離并克隆出第一個(gè)生物鐘基因,將其命名為Period。隨著科學(xué)家們不斷地研究探索，解鎖了越來(lái)越多的生物鐘基因，如周期基因1(Per1)、周期基因2(Per2)、周期基因3(Per3)、隱色素基因1(Cry1)、隱色素基因2(Cry2)、Bmal1基因(Bmal1)和Clock基因(Clock)，其中最關(guān)鍵的生物鐘基因是Clock和Bmal1基因[16]。研究表明[17]，生物節(jié)律是由24 h內(nèi)生物鐘基因的mRNA表達(dá)和蛋白表達(dá)的周期性變化所產(chǎn)生。已有報(bào)道說(shuō)明，在心血管疾病中存在著生物鐘基因和相應(yīng)的鐘控基因的異常表達(dá)[18-19]，因而研究生物節(jié)律對(duì)血壓的影響對(duì)高血壓的治療有著重要意義。

目前生物節(jié)律對(duì)血壓的調(diào)節(jié)主要涉及基因敲除或基因突變小鼠，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明了生物鐘在血壓調(diào)節(jié)中的重要作用。有研究者對(duì)出生后小鼠進(jìn)行Bmal1基因敲除，發(fā)現(xiàn)血壓的晝夜節(jié)律發(fā)生變化，說(shuō)明生物鐘基因?qū)ρ獕汗?jié)律產(chǎn)生影響[20]，研究[21]發(fā)現(xiàn)Bmal1基因剔除小鼠的血壓比對(duì)照組明顯降低，血壓的晝夜節(jié)律也受到影響，其機(jī)制可能與兒茶酚胺的產(chǎn)生減少有關(guān)。平滑肌中Bmal1基因的剔除可導(dǎo)致血壓下降，血壓晝夜節(jié)律振幅降低，但晝夜心率和運(yùn)動(dòng)情況卻沒有任何變化，表明這種效應(yīng)特定作用于血壓和外周時(shí)鐘，而不是SCN[22]。Zuber等[23]研究發(fā)現(xiàn)盡管Clock基因剔除的小鼠血壓節(jié)律沒有改變，血壓卻明顯降低，且Clock基因剔除小鼠出現(xiàn)輕度尿崩癥，其血壓降低與尿崩癥可能與腎血管張力變化有關(guān)[24]。研究[25]表明Per1基因剔除小鼠的血壓較低，表明在高血壓中，Per1基因的丟失是有保護(hù)性作用的。Per2基因突變小鼠在24 h內(nèi)表現(xiàn)出輕微的心血管問(wèn)題，舒張壓下降，血壓的晝夜差異略有減弱，24 h內(nèi)心率升高[26]。在Per2基因突變體小鼠中觀察到的主動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙與NO和血管擴(kuò)張性前列腺素產(chǎn)生減少和環(huán)氧合酶1衍生血管收縮劑釋放增加有關(guān)[27]。對(duì)Cry1和Cry2的雙基因剔除小鼠的血壓研究發(fā)現(xiàn)，雄性Cry1/2 基因剔除小鼠與WT對(duì)照小鼠相比，表現(xiàn)出鹽敏感性高血壓。使用鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑后鹽敏感性高血壓可以得到改善，Cry1/2基因剔除小鼠的血漿醛固酮水平顯著升高。雖然Cry1/2基因剔除小鼠在晝夜血壓模式上表現(xiàn)出的缺陷尚不清楚，但本研究的結(jié)果清楚地表明，腎上腺生物鐘在整個(gè)血壓調(diào)節(jié)中，特別是在對(duì)食鹽的反應(yīng)中起作用[28]。

上述研究通過(guò)基因敲除或突變方法證實(shí)了生物鐘基因Bmal1、Clock、Per和Cry對(duì)血壓、心率和血壓晝夜節(jié)律的影響，其作用機(jī)制可能與兒茶酚胺減少、腎血管張力變化、醛固酮升高等有關(guān)，但血壓調(diào)節(jié)是個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，將特定生物鐘基因敲除研究其對(duì)血壓調(diào)節(jié)的影響具有局限性，且缺乏干預(yù)性方法來(lái)研究生物節(jié)律對(duì)血壓調(diào)節(jié)的作用機(jī)制，血壓調(diào)節(jié)與晝夜節(jié)律改變之間的相關(guān)性研究仍需進(jìn)一步探討。

3 針刺與生物節(jié)律的相關(guān)研究

由于生物節(jié)律與人體生理功能密切相關(guān)，針刺與生物節(jié)律之間的研究受到了越來(lái)越多研究者的關(guān)注，在不同疾病動(dòng)物模型中，針刺對(duì)生物鐘基因的有著不同的調(diào)控作用，有研究[29]表明，針刺通過(guò)提高失眠大鼠SCN內(nèi)Per1、Per2 mRNA表達(dá)，減少失眠大鼠休息期活動(dòng)量，從而改善失眠大鼠睡眠狀況。亦有研究[30]發(fā)現(xiàn)針刺治療可以升高失眠大鼠下丘腦VLPO區(qū)與SCN的生物鐘基因Clock和Bmal1表達(dá)水平，從而恢復(fù)正常的晝夜節(jié)律，改善睡眠。王穎等[31]研究發(fā)現(xiàn)電針可以提高嗎啡成癮小鼠SCN內(nèi)Per1、Per2基因的表達(dá)水平，從而達(dá)到緩解戒斷癥狀的目的。在高血壓治療中，針刺的降壓作用機(jī)制研究已日趨成熟，主要集中在神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)等傳統(tǒng)理論方向，降低交感神經(jīng)活性，調(diào)節(jié)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)起到降壓作用[32]；降低腎素、AngII和ALD含量，增加NO水平、降低ET-1水平[33]；調(diào)節(jié)失衡的免疫系統(tǒng)，減輕炎性反應(yīng)[34]；提高機(jī)體抗氧化能力[35]。由于生物節(jié)律在血壓調(diào)節(jié)中的重要作用，隨著針刺與生物節(jié)律的相關(guān)研究不斷深入，研究者們未來(lái)可依托生物節(jié)律理論，進(jìn)一步從基因、蛋白組學(xué)等進(jìn)行研究，探索擇時(shí)針刺降壓的生物節(jié)律相關(guān)機(jī)制。

4 總結(jié)與展望

盡管中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)與生物節(jié)律均倡導(dǎo)利用“時(shí)間”及“節(jié)律”與機(jī)體生理病理之間的聯(lián)系來(lái)探討疾病的預(yù)防、發(fā)生、發(fā)展及治療，但中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)以傳統(tǒng)理論“天人合一、天人相應(yīng)”為核心，強(qiáng)調(diào)四時(shí)變化、時(shí)間節(jié)氣和環(huán)境因素對(duì)人體生理病理的影響；而生物節(jié)律以24 h的周期性變化為基礎(chǔ)，調(diào)控著人體的血壓、體溫、睡眠等生理功能。平穩(wěn)降壓，恢復(fù)正常血壓節(jié)律，減輕靶器官損害是高血壓治療的目標(biāo)。隨著高血壓時(shí)間治療學(xué)的發(fā)展，高血壓的治療已經(jīng)從“如何治療”向“何時(shí)治療”轉(zhuǎn)化，在中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)理論的指導(dǎo)下，子午流注等擇時(shí)針刺方法在高血壓治療中發(fā)揮了重要作用。但在相關(guān)臨床及實(shí)驗(yàn)研究中亦存在不少問(wèn)題，如缺少隨機(jī)對(duì)照的多中心、大樣本研究，針刺穴位選擇比較單一，組穴配伍相關(guān)研究較少，擇時(shí)針刺降壓機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究探索。隨著基因組學(xué)、蛋白組學(xué)的發(fā)展，在之后的高血壓治療研究中，可以將擇時(shí)針刺與生物節(jié)律相結(jié)合，更有助于進(jìn)一步從分子領(lǐng)域探索中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)在高血壓治療中的作用機(jī)制，推動(dòng)高血壓時(shí)間治療學(xué)的發(fā)展。