鄧凱烽，寧 恒，李 雪，尤曉華，陸惠玲，朱 英，陳日蘭△

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatiod arthritis，RA)是以慢性關(guān)節(jié)滑膜炎癥為病理基礎(chǔ)的全身系統(tǒng)性疾病。其以關(guān)節(jié)疼痛、腫脹為主要臨床表現(xiàn)，后期可能會出現(xiàn)嚴重的骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)僵硬及功能障礙等，嚴重影響患者生活質(zhì)量[1]。當(dāng)前RA的發(fā)病機制尚不明確，臨床多以免疫抑制劑、鎮(zhèn)痛消炎藥和糖皮質(zhì)激素等藥物治療為主，可在一定程度上減輕患者痛苦，延緩病程發(fā)展，但長期使用會出現(xiàn)肝腎功能損傷、過敏和耐受性下降等一系列不良反應(yīng)[2-3]。

目前，已有學(xué)者研究證實艾灸能調(diào)節(jié)RA滑膜細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，對關(guān)節(jié)滑膜有一定的修復(fù)作用，促進關(guān)節(jié)功能的康復(fù)[4-5]。近年有關(guān)艾灸治療RA的臨床報道逐漸增多，大部分研究結(jié)果指出艾灸能夠有效改善RA臨床癥狀。鑒于目前臨床研究質(zhì)量偏低，本次研究通過搜集艾灸治療RA的相關(guān)文獻，系統(tǒng)評價艾灸治療RA的療效，為臨床治療RA提供更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索

檢索數(shù)據(jù)庫包括CNKI、WF、VIP、Pubmed和Cochrane Library。檢索時間限定為各大數(shù)據(jù)庫自建庫至2019年6月。中文檢索式為：“艾灸”AND“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”O(jiān)R“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”O(jiān)R“痹證”O(jiān)R“骨痹”O(jiān)R“尪痹”O(jiān)R“歷節(jié)病”O(jiān)R“鶴膝風(fēng)”O(jiān)R“膝痹”。英文檢索式為(參考MeSH醫(yī)學(xué)主題詞)：“moxibustion”O(jiān)R“moxa-moxibustion”AND“rheumatoid”O(jiān)R“rheumatoid arthritis”O(jiān)R “RA”O(jiān)R“l(fā)ame impediment”O(jiān)R“obstinate arthralgia”O(jiān)R“arthromyodynia”。

1.2 文獻納入標準和排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究對象：明確診斷為RA的患者，其一般基線資料包括：性別、年齡、民族、體質(zhì)量和臨床分級等均不作限制；②原始資料：國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)艾灸治療RA的RCT研究，發(fā)表語言中英文不限；③干預(yù)措施：治療組為單純艾灸治療(包括艾條灸、艾柱灸和隔物灸)或配合對照組治療，對照組為單純西藥治療；④文獻數(shù)據(jù)：符合納入標準的文獻須有能計算OR、RR/MD、SMD值及相應(yīng)95%可信區(qū)間(95%CI)的原始數(shù)據(jù)；⑤結(jié)局指標：a.主要結(jié)局指標，總體有效率以評定總體效能情況；b.次要結(jié)局指標，包括血細胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)及其他特異性生化指標中的至少1個項目。

1.2.2 排除標準 ①干預(yù)措施中只是比較艾灸不同的施灸方法、施灸距離、施灸壯數(shù)和施灸部位的文獻；②綜述文獻、個案病例、專家經(jīng)驗總結(jié)、動物實驗、會議記錄及二次發(fā)表的文獻；③數(shù)據(jù)錯漏或統(tǒng)計學(xué)方法使用錯誤的文獻。

1.3 文獻篩選

由兩名課題組成員獨立檢索相關(guān)文獻，通過納排標準進行篩選，對于可能符合納入標準的文獻但又存在分歧者則與本研究團隊中經(jīng)驗豐富的第三方磋商決定。

1.4 文獻質(zhì)量評價

根據(jù)Jadad評分表中的文獻質(zhì)量評分標準及Review Manager 5.3軟件中偏倚風(fēng)險評估表的評價標準評價本次薈萃分析所納入的文獻方法學(xué)質(zhì)量[6]。

1.4.1 Jadad評分標準 包括4個項目：①隨機序列的產(chǎn)生；②隨機化隱藏；③盲法；④撤出與退出。根據(jù)Jadad評分標準，1～3分評定為低質(zhì)量，4～7分評定為高質(zhì)量，0分文獻不予納入。

1.4.2 Review Manager 5.3軟件偏倚風(fēng)險評估表 具體包括:①隨機序列的產(chǎn)生是否恰當(dāng)；②是否行隨機化分配隱藏；③是否對患者及操作者實施盲法；④是否對結(jié)局評價者施以盲法；⑤數(shù)據(jù)結(jié)果是否完整；⑥是否對研究結(jié)果選擇性報道；⑦其他偏倚因素。其中Low risk為低風(fēng)險，Unclear risk為信息不足、風(fēng)險不明確，High risk為高風(fēng)險。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)差(MD)表示，計數(shù)資料采用比數(shù)比(OR)表示。數(shù)據(jù)指標異質(zhì)性評定，若P>0.1表示各個研究之間同質(zhì)性良好，采用FEM分析；若P<0.1，表示各個研究之間異質(zhì)性較大，采用REM分析，漏斗圖分析發(fā)表性偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索流程及結(jié)果

檢索所得文獻761篇，軟件去除相同文獻后獲得相關(guān)文獻221篇，通過文獻標題、摘要，排除綜述、個案病例、專家經(jīng)驗總結(jié)、動物實驗、會議記錄、護理記錄及非RCT等文獻，共獲得艾灸干預(yù)RA的RCT文獻106篇。最后剔除干預(yù)措施不符合納入標準的文獻，最終納入文獻共8篇，均為中文期刊文獻[7-14]。詳見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻的基本特征

本次分析共涉及患者535例，其中治療組合計275例，對照組合計260例。8項研究中，其中2項研究[11-12]治療組采用艾條灸(2項研究均為在對照組的基礎(chǔ)上加艾條灸)，其余6項研究[7-10,13-14]治療組采用隔物灸(其中2項研究為單純隔姜灸， 1項研究為在對照組的基礎(chǔ)上加隔姜灸，2項研究為在對照組的基礎(chǔ)上加隔附子餅灸)。此8項研究結(jié)局指標主要以總體有效率、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和類風(fēng)濕因子(RF)作為療效指標。詳見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

對納入的8項研究進行評估。結(jié)果顯示：8項[7-14]均評價為低質(zhì)量，其中1項研究[7]得分為2分，其余7項研究[8-14]得分為3分。6項研究[9-14]使用隨機數(shù)字表法，其余2項[7-8]僅提及了隨機字樣。1項研究[8]提及了失訪或退出的原因，所有的研究皆報告兩組基線資料一致，具有可比性。以上文獻均未提供原始資料，只能通過提取發(fā)表者的總結(jié)數(shù)據(jù)進行評估，使分析存在信息偏倚的可能。詳見表2、圖2和圖3。

表2 文獻質(zhì)量Jadad評分

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總體有效率 8項研究共計患者535例，其中艾灸治療275例，有效240例，總有效率為87.27%；對照組治療260例，有效182例，總有效率為70.00%。異質(zhì)性分析P=0.54，I2=0%，提示各研究間同質(zhì)性良好，采用FEM。8項研究臨床療效合并后OR=0.33，95%CI[0.21,0.51]，Z=4.61，P<0.000 01，說明艾灸治療RA總體有效率優(yōu)于西藥組。詳見圖4。

圖2 偏倚風(fēng)險圖

圖3 偏倚風(fēng)險總結(jié)

圖4 總體有效率Meta分析森林圖

2.4.2 血沉(ESR) 5項研究[8，10-12，14]將ESR作為觀察指標。異質(zhì)性分析P=0.36，I2=8%，提示各研究間同質(zhì)性良好，采用FEM。5項研究血沉合并后MD=-5.79，95%CI[-9.21,-2.37]，Z=3.32，P=0.000 9，提示艾灸在降低RA患者ESR優(yōu)于西藥組。詳見圖5。

2.4.3 C反應(yīng)蛋白(CRP) 4項研究[10-12，14]將CRP作為觀察指標。異質(zhì)性檢驗P=0.04，I2=64%，提示異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型。4項研究C反應(yīng)蛋白合并后MD=-4.42，95%CI[-8.81,-0.04]，Z=10.95，P>0.05，艾灸在降低RA患者CRP水平相當(dāng)，略優(yōu)于西藥組。詳見圖6。

圖5 血沉(ESR)比較Meta分析森林圖

圖6 C反應(yīng)蛋白(CRP)比較Meta分析森林圖

2.4.4 類風(fēng)濕因子(RF) 3項研究[10，12，14]將RF作為觀察指標。異質(zhì)性分析P=0.90，I2=0%，提示各研究間同質(zhì)性良好，采用FEM。3項研究類風(fēng)濕因子合并后MD=-9.23，95%CI[-14.99,-3.46]，Z=3.14，P=0.002，說明艾灸對于降低RF水平優(yōu)于西藥組。詳見圖7。

2.5 發(fā)表偏倚漏斗圖

以總體有效率進行漏斗圖分析，漏斗圖兩邊基本對稱，提示本次研究的發(fā)表性偏倚較小。但結(jié)合本次研究納入研究樣本量小且方法學(xué)質(zhì)量偏低的特點。此外，本次研究的結(jié)局指標并不一致，部分研究報告存在基金資助，這些因素均是發(fā)表性偏倚的來源。綜合以上因素，提示本次研究仍存在發(fā)表性偏倚的可能。詳見圖8。

圖8 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“尪痹”“歷節(jié)病”“鶴膝風(fēng)”等范疇。歷代醫(yī)家多認為其病因責(zé)之肝、脾和腎三臟虛損，加之外感風(fēng)寒濕等邪氣或勞損過度、跌打損傷致氣血運行不暢、痰濕流注于關(guān)節(jié)所致。病機以風(fēng)、寒、濕、熱、痰和瘀等邪氣留滯關(guān)節(jié)，筋脈經(jīng)絡(luò)閉阻、不通則痛。艾葉芳香性擅走竄，點燃后產(chǎn)生光熱輻射可直接刺激機體, 并通過經(jīng)絡(luò)的傳導(dǎo)灌輸周身, 達到溫經(jīng)散寒、活血止痛和散結(jié)通痹的作用。

RA的好發(fā)部位多為四肢部的小關(guān)節(jié)，滑膜炎癥作為其關(guān)節(jié)特征性病理改變，會損傷關(guān)節(jié)軟骨組織。而局部炎性標志物的長期浸潤使軟骨組織無法從關(guān)節(jié)液中獲取相應(yīng)的營養(yǎng)成分。同時，炎性介質(zhì)的不斷釋放會進一步加重關(guān)節(jié)軟骨及關(guān)節(jié)周圍軟組織的損傷，骨內(nèi)組織細胞長期處于被侵蝕狀態(tài)，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫脹畸形甚至喪失關(guān)節(jié)功能?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[15-16]表明艾灸可通過下調(diào)RA滑膜細胞中MAPK及JAK-STAT通路上相關(guān)信號分子的表達，從而實現(xiàn)抗炎效應(yīng)。相關(guān)研究也指出[17]，艾灸可降低RA滑膜炎癥中FGF、EGF及PDGF的分泌，從而減輕其對滑膜細胞的刺激作用，有效控制滑膜細胞的過度增殖、抑制新生血管形成及骨質(zhì)破壞，達到相應(yīng)治療效果。

基于本次分析結(jié)果，艾灸在治療RA的總體有效率和降低ESR、RF水平上均顯著優(yōu)于西藥組(P<0.05)，艾灸在降低RA患者CRP水平與西藥組相當(dāng)(P>0.05)?？梢哉J為，艾灸治療RA的療效確切，能夠有效降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者ESR、CRP和RF等相關(guān)炎性標志物水平。而納入的研究均未報道不良反應(yīng)事件，這提示艾灸本身安全性較高。

本次研究也存在一定的局限性：①納入文獻均為中文文獻，可以看出研究人群仍然以亞洲人為主,納入研究數(shù)量、樣本量有限和高質(zhì)量文獻較少，且均未報道不良事件,鑒于艾灸治療本身的特性，所有研究也未施以盲法；②所納入的臨床研究少有能夠提供病理、分子生物學(xué)和影像學(xué)等方面更直觀、更客觀的病情改變證據(jù)，使得艾灸治療RA高級別循證醫(yī)學(xué)依據(jù)不足；③對于艾灸干預(yù)RA的臨床試驗中，當(dāng)前缺乏統(tǒng)一的艾灸規(guī)范治療方法；④本研究僅對公開發(fā)表的文獻進行了檢索，并未對灰色文獻進行查閱，可能存在文獻漏檢的情況。

相比已經(jīng)在臨床上較為成熟的非甾體類抗炎藥，目前大多數(shù)艾灸治療RA的研究設(shè)計尚欠嚴謹，而且缺乏較為客觀的測量指標。因此本系統(tǒng)評價納入了血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及類風(fēng)濕因子(RF)這3個測量指標，這也是導(dǎo)致本次納入的RCT研究較少的原因。此外，大部分研究報道艾灸干預(yù)RA的隨訪時間較短，未來需要加強對艾灸遠期療效的觀察，以進一步明確其療效。與此同時，國外對于艾灸干預(yù)RA方面的研究仍然是空白，相關(guān)研究人員可以與國外學(xué)者合作進行多國多中心的研究。最后，本次研究的結(jié)局指標主要關(guān)注于ESR、CRP及RF等生化指標，今后的研究可以更多關(guān)注于抗角蛋白抗體譜、關(guān)節(jié)滑液含量及成分等相關(guān)特異性生化指標的變化，為艾灸干預(yù)RA的應(yīng)用提供更多更可靠的數(shù)據(jù)。