謝星星，宋娜，邱祥玉，吳施國(guó)

（云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500）

0 引言

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma)是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，90%以上都是原發(fā)性肝癌；而我國(guó)每年因?yàn)楦伟┧劳龅幕颊邤?shù)位居全球第一[1]。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，病毒性肝炎感染和長(zhǎng)期飲酒、吸煙等不健康的生活方式是我國(guó)肝癌發(fā)生的主要原因[2]。但其共同的特點(diǎn)是：大部分肝細(xì)胞癌都是在病毒性肝炎、肝纖維化、肝損傷等慢些疾病基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)。在肝癌的發(fā)展過(guò)程中，疼痛是臨床上最常見(jiàn)和最難以忍受的表現(xiàn)之一，疼痛達(dá)半數(shù)以上，多為持續(xù)性鈍痛、刺痛或者脹痛。針對(duì)癌性疼痛不同程度，給予三階梯治療，輕度癌痛給予非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥、中度癌痛則給弱阿片類鎮(zhèn)痛藥、重度癌痛給予強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥[3]。研究發(fā)現(xiàn)，隨著癌癥患者的病情加重，疼痛程度不斷加重，同時(shí)藥物劑量不斷增加時(shí)，藥物的毒副作用也隨之增加，給患者心身都帶來(lái)極大傷害。另外，免疫微環(huán)境[4]、癌癥細(xì)胞的侵襲能力、增殖能力、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力等都受到阿片類藥物的影響[5]。尤其是嗎啡的長(zhǎng)期使用，容易使人產(chǎn)生上癮癥狀。

所以，隨著對(duì)腫瘤微環(huán)境的研究不斷深入，人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到，HCC和腫瘤微環(huán)境兩者在相互適應(yīng)、相互依存、甚至相互利用，并在相互促進(jìn)中共同地得到發(fā)展， 同時(shí)也決定了腫瘤的發(fā)展趨勢(shì)。從而改變腫瘤微環(huán)境，調(diào)控微環(huán)境相關(guān)的細(xì)胞因子，降低肝癌患者疼痛程度，極大減輕患者病痛，從而提高肝癌患者的生存質(zhì)量，成為我們臨床思考的重要問(wèn)題。

1 肝癌疼痛的病因及病理機(jī)制

癌癥的臨床表現(xiàn)有癌性疼痛，尤其在肝癌患者中最為常見(jiàn)。有相關(guān)臨床研究證明，中晚期的肝癌患者超過(guò)75%的比例均伴有嚴(yán)重的疼痛癥狀[6]。肝癌疼痛多為慢性的、頑固性的、隱匿性的、持續(xù)性的疼痛，在肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中機(jī)械性牽拉于肝包膜或者肝小葉包膜。有研究證明，肝癌疼痛的發(fā)生機(jī)制雖尚未清楚，但仍受多個(gè)因素的影響：1）肝癌細(xì)胞作用于周圍神經(jīng)后，會(huì)釋放組胺、5-羥色胺和緩激肽等傷害性物質(zhì)；2）肝癌組織浸潤(rùn)以及增大會(huì)壓迫周圍神經(jīng)和血管，導(dǎo)致分布在體表的神經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重的神經(jīng)性疼痛和血管阻塞引起的缺血性疼痛；3）肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到脊髓、淋巴、骨骼和其他臟器引起的刺激性疼痛[7-8]；4）肝癌本身產(chǎn)生的壞死因子、腫瘤代謝物或化學(xué)物質(zhì)都會(huì)產(chǎn)生刺激性的疼痛[9]。還有研究者表明，慢性疼痛與相關(guān)微環(huán)境細(xì)胞因子假說(shuō)，即外周和中樞致炎細(xì)胞因子過(guò)高是神經(jīng)損傷導(dǎo)致，而通過(guò)改變神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致抗炎細(xì)胞因子減少，最終引起慢性疼痛。其中細(xì)胞因子包括：白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、表皮生長(zhǎng)因子（Epidermal growth factor，EGF）、前列腺素E2(ProstaglandinE2，PGE2)、內(nèi)皮素-1(Endothelin-1，ET-1)、腫瘤生長(zhǎng)因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)及腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)等等。由此可見(jiàn)，盡管引起肝癌疼痛的病因有許多，但肝癌微環(huán)境中的細(xì)胞因子在其中發(fā)揮的作用也不容忽視。

2 肝癌疼痛與相關(guān)微環(huán)境的細(xì)胞因子

肝癌是個(gè)多基因、多因素的疾病。之前人們只關(guān)注肝癌本身，重在研究其生長(zhǎng)、增值、侵襲、轉(zhuǎn)移；而忽略其身邊的幫兇“肝癌微環(huán)境”。根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，肝癌疼痛程度與肝癌微環(huán)境相關(guān)的細(xì)胞因子有著密切的關(guān)系，兩者相輔相成。肝癌細(xì)胞釋放大量因子產(chǎn)生疼痛，是因?yàn)榇龠M(jìn)了外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的敏化，同樣地，外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放大量因子，既可通過(guò)體液、血液或軸突運(yùn)輸?shù)韧緩剑挚稍卺尫诺木植堪l(fā)揮作用，產(chǎn)生疼痛效應(yīng)[3]。如:TNF-α、PGE2、ET-1、IL-6、EGF、VEGF及TGF-β等等，這些都是與肝癌疼痛相關(guān)的細(xì)胞因子。因此，為了尋找新的肝癌疼痛緩解干預(yù)靶點(diǎn)，我們研究了肝癌疼痛發(fā)生與其相關(guān)的細(xì)胞因子TNF-α、TGF-β、ET-1和PGE2表達(dá)水平的可能相關(guān)性[10]。

3 1TNF-α在癌癥疼痛中的調(diào)控作用

TNF-α是肝癌發(fā)生惡性改變的重要因子。有研究表明[11-13]：TNF-α可通過(guò) IL-1β、IL-6、IL-8的聯(lián)合作用可以加速PGE2的合成，是通過(guò)激活環(huán)加氧酶；TNF-α能引起緩激肽的釋放，而緩激肽也可以激發(fā)TNF-α的釋放，兩者相互作用；TNF-α作用于C纖維感受器的TNF-α受體，促使感受器末梢釋放P物質(zhì)，P物質(zhì)又可促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放TNF-α。同時(shí)，來(lái)自血管內(nèi)皮的血小板的黏附性下降是TNF-α引起，它能促進(jìn)免疫系統(tǒng)的趨化作用。能導(dǎo)致下游神經(jīng)細(xì)胞敏化并產(chǎn)生痛感的原因是通過(guò)激活的信號(hào)通路。其中TNF-α作用于第一級(jí)傷害性感覺(jué)神經(jīng)元產(chǎn)生的痛覺(jué)，是由第一級(jí)神經(jīng)元合成并釋放P物質(zhì)介導(dǎo)脊髓層面的痛覺(jué)傳遞。有研究者從動(dòng)物疼痛模型實(shí)驗(yàn)中證明，動(dòng)物疼痛程度與TNF-α的含量變化呈正相關(guān)[14]。更有學(xué)者在坐骨神經(jīng)慢性壓榨傷模型中發(fā)現(xiàn)，相比正常對(duì)照組中TNF-α含量而言，小鼠坐骨神經(jīng)結(jié)扎側(cè)的沉淀物中TNF-α含量顯著升高[15]，這說(shuō)明TNF-α是可以產(chǎn)生并維持熱痛敏。

4 2ET-1在癌癥疼痛中的調(diào)控作用

正常的人體肝臟內(nèi)ET-1表達(dá)弱，但在肝癌患者和肝硬化患者的體內(nèi)ET-1合成均是顯著升高，這是因?yàn)楦闻K本身是清除ET-1的重要場(chǎng)所之一。當(dāng)患者是肝硬化或者肝癌晚期時(shí)，其肝臟功能會(huì)下降，從而導(dǎo)致肝臟清除ET-1能力下降，血清中ET-1就會(huì)升高[16]。ET-1又被研究者證明，是通過(guò)結(jié)合ET 受體參與腫瘤與外周神經(jīng)的相互作用。國(guó)外研究者又證明[17]在老鼠的腳掌注射ET-1均增加了癌痛模型鼠和正常鼠的痛敏行為，BQ-123為ET受體的拮抗劑，能部分阻斷這種痛敏行為。有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)在種植腫瘤后的7-12天，腫瘤部位的組織間液采用微灌流方法收集檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其中ET-1的含量增加。同樣在轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人中也觀察到ET-1的分泌顯著升高。更有研究者在將前列腺癌細(xì)胞注射到小鼠后腿后形成的模型中研究發(fā)現(xiàn)，ET-1與軟組織癌痛中機(jī)械性痛敏相關(guān)，并通過(guò)口服ETAR拮抗劑可以消除ET-1導(dǎo)致的機(jī)械性痛敏。Wacnik等[18]確定了ET-1在癌癥疼痛中發(fā)揮的重要作用；他在小鼠跟骨或皮下相鄰骨中植入纖維肉瘤細(xì)胞后形成纖維肉瘤的骨性癌痛小鼠模型，在這些癌痛模型中的小鼠出現(xiàn)了痛敏現(xiàn)象和ET-1表達(dá)水平增高的腫瘤特性，并且當(dāng)在腫瘤中直接注射入ET-1時(shí)，能觀察到局部的疼痛反應(yīng)。所以研究者表明，ET-1可能是參與癌癥疼痛的重要致痛物質(zhì)之一。

5 3TGF-β在癌癥疼痛中的調(diào)控作用

TGF-β是個(gè)多功能的細(xì)胞因子，具有廣泛的生物效能，在免疫調(diào)節(jié)、胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖，細(xì)胞分化，細(xì)胞凋亡，細(xì)胞遷移、炎癥修復(fù)、癌癥疼痛等多方面發(fā)揮著重要作用[19]。TGF-β有TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三種亞型，在肝癌組織中TGF-β1表達(dá)最為突出。TGF-β是通過(guò)旁分泌和自分泌作用導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。有研究[20]表明，TGF-β1在肝癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起上下文依賴的作用。首先在癌前病變期，能促進(jìn)細(xì)胞的凋亡并抑制細(xì)胞的周期進(jìn)程發(fā)揮抑制癌癥作用，但在肝癌發(fā)展期以及晚期，TGF-β1被肝癌微環(huán)境中的金屬蛋白酶家族激活，并促使與TGF-β受體Ⅱ結(jié)合啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而刺激血管生成，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的快速生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移[21]。

有學(xué)者證明，肝癌疼痛與其相關(guān)疼痛因子的受體或者離子通道密切相關(guān)。如：瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)受體是一種非選擇性陽(yáng)離子通道，被激活后會(huì)參與炎癥性疼痛、病理性疼痛、癌性疼痛以及內(nèi)臟疼痛，是疼痛重要的傷害感受器。有研究者通過(guò)在建立動(dòng)物骨癌疼痛模型中發(fā)現(xiàn)，TRPV1受體參與了動(dòng)物機(jī)械痛、熱痛以及護(hù)爪行為。李鵬濤[22]研究證明，肝癌微環(huán)境中的TGF-β可激活TRPV1受體，加大門控離子通道開(kāi)放后的電流，并使得TRPV1受體蛋白的表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致肝癌疼痛致敏。徐錢[23]研究證實(shí)，在癌癥疼痛發(fā)展過(guò)程中，腫瘤組織局部釋放大量的TGF-β可通過(guò)TGF-β受體敏化外周感受器TRPV1受體參與癌癥疼痛的發(fā)生。Echeverry[24]等研究證實(shí)，在脊髓，連續(xù)鞘內(nèi)泵入TGF-β1可以使部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎引起熱痛覺(jué)過(guò)敏和機(jī)械性觸誘發(fā)痛顯著性降低，所以他認(rèn)為TGF-β1的這種神經(jīng)保護(hù)功能是通過(guò)下調(diào)脊髓IL-6、IL-1β等促炎因子的表達(dá)以及抑制脊髓星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。

6 4IL-6、PGE2、氫離子對(duì)癌痛的調(diào)控作用

IL-6能促進(jìn)肝細(xì)胞癌的增殖，使機(jī)體的免疫功能下降，從而導(dǎo)致肝癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移；同時(shí)IL-6改變離子通道的通透性，產(chǎn)生痛覺(jué)信號(hào)，是通過(guò)直接與細(xì)胞膜上離子通道蛋白結(jié)合，經(jīng)中樞整合傳入大腦產(chǎn)生痛覺(jué)[25]。陳冬波[26]發(fā)現(xiàn)癌痛患者外周血中PGE2、ET-1的表達(dá)水平明顯升高，且患者癌痛程度與ET-1、PGE2的含量關(guān)系密切。而研究也證明，PGE2是生理活性極強(qiáng)的炎癥因子，它既可以通過(guò)提高神經(jīng)根的敏感性，使神經(jīng)根痛閾下降，增加疼痛感或者直接產(chǎn)生疼痛反應(yīng)[27]；還可以通過(guò)誘發(fā)炎性反應(yīng)，使局部毛細(xì)血管的通透性增加，從而導(dǎo)致局部疼痛的產(chǎn)生[28]；另外，PGE2通過(guò)延長(zhǎng)并增強(qiáng)5-羥色胺、組織胺、緩激肽等致痛因子對(duì)感覺(jué)神經(jīng)末梢的痛感和腫瘤組織對(duì)這些致痛因子敏感性的提高，共同達(dá)到致痛作用。另外，氫離子可能在癌癥疼痛的產(chǎn)生中也發(fā)揮著重要作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，肝癌組織的胞外和胞內(nèi)環(huán)境都有明顯的酸化，這是因?yàn)檠装Y細(xì)胞在侵入肝癌組織時(shí)釋放氫離子，而有肝細(xì)胞癌的部位代謝旺盛，出現(xiàn)細(xì)胞死亡或凋亡時(shí)也會(huì)釋放胞內(nèi)離子，形成以通過(guò)酸性代謝產(chǎn)物聚集為特征的酸化環(huán)境，最終激活感受器上的氫離子的受體。所以，酸化在肝癌疼痛中起著尤為重要的作用。

7 結(jié)論

綜上所述，針對(duì)肝癌疼痛的發(fā)生發(fā)展，我們不僅要重視肝癌組織對(duì)疼痛發(fā)生的影響，近年來(lái)更加關(guān)注腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子對(duì)肝癌疼痛的影響。腫瘤微環(huán)境中相關(guān)的細(xì)胞因子會(huì)導(dǎo)致肝癌疼痛的發(fā)生，并影響著肝癌的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。由此可見(jiàn)，我們可以通過(guò)改變肝癌微環(huán)境，調(diào)控其微環(huán)境相關(guān)的細(xì)胞因子，降低肝癌患者疼痛程度，極大減輕患者病痛，從而提高肝癌患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)肝癌患者壽命。