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滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤耐藥性的相關(guān)因素研究

2021-01-08 20:16馮文珺
關(guān)鍵詞:葡萄胎耐藥性耐藥

馮文珺

(右江民族醫(yī)學(xué)院 研究生院,廣西 百色)

0 引言

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病是一組與異常妊娠相關(guān)的疾病,源于滋養(yǎng)細(xì)胞的病變,該病的發(fā)病率不高,可治愈,但對(duì)育齡期婦女的生殖功能有很大的影響。而GTN是胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)生惡性增生而形成的腫瘤,幾乎均發(fā)生于妊娠后,60%繼發(fā)于葡萄胎,30%繼發(fā)于流產(chǎn),余繼發(fā)于足月妊娠或異位妊娠[1]。GTN從組織學(xué)上分類包括絨毛膜癌、侵蝕性葡萄胎、胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞、上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤及非典型胎盤部位結(jié)節(jié)5類,其中侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌較為常見。GTN對(duì)化療敏感,治療原則以化療為主,根據(jù)患者病情可結(jié)合手術(shù)治療、放療等,是可以通過(guò)化療治愈的少數(shù)實(shí)體腫瘤之一,其化療治愈率達(dá)80%-90%,仍有部分患者因化療過(guò)程中發(fā)生耐藥而導(dǎo)致治療失敗。本文通過(guò)歸納、分析GTN臨床治療耐藥性的相關(guān)文獻(xiàn),總結(jié)GTN化療耐藥性的相關(guān)因素,為GTN臨床治療提供有力依據(jù),從而提高治愈率。

1 耐藥型GTN的診斷

GTN患者對(duì)于化療方案的療效具有個(gè)體差異性,部分患者在化療過(guò)程中對(duì)化療藥物出現(xiàn)耐藥,導(dǎo)致化療療效差甚至治療失敗,病情進(jìn)一步進(jìn)展,從而影響患者的生存周期。GTN患者對(duì)于化療藥物是否出現(xiàn)耐藥性,需根據(jù)既往診療過(guò)程中患者血清人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, HCG)水平變化及影像學(xué)檢查結(jié)果診斷:連續(xù)2-3個(gè)化療療程后血清HCG未呈對(duì)數(shù)下降、或持平臺(tái)狀甚至呈上升趨勢(shì),或影像學(xué)檢查提示腫瘤未縮小甚至增大或出現(xiàn)新病灶(則為出現(xiàn)耐藥性)[2]。

2 耐藥型GTN的相關(guān)因素

2.1 發(fā)病年齡與GTN耐藥的關(guān)系

鎮(zhèn)瀾等[3]專家學(xué)者經(jīng)研究得出,對(duì)于低危GTN耐藥,把年齡這個(gè)相關(guān)因素分別以25歲、30歲、35歲、40歲為界限分為4組,經(jīng)過(guò)單因素分析后,得出P值分別為0.089、0.065、0.411、1.000,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有學(xué)者研究[4]發(fā)現(xiàn),低危GTN患者中,5-6分組使用單藥化療的病例中,耐藥組≥40歲的比例明顯高于敏感組,故得出結(jié)論,年齡≥40歲可能是5-6分組低危GTN患者發(fā)生耐藥的高危因素之一。

2.2 前次妊娠的性質(zhì)與GTN耐藥的關(guān)系

葡萄胎在FIGO中評(píng)分為0分,但也有研究[5]表明葡萄胎與低危GTN相關(guān),因此前次妊娠的性質(zhì)是否影響GTN耐藥尚存爭(zhēng)議。

Maestá等[5]學(xué)者研究得出前次妊娠為完全性葡萄胎的低危GTN患者化療后血清HCG達(dá)到完全緩解所需時(shí)間明顯多于前次妊娠為部分性葡萄胎的低危GTN患者(P<0.001)。此外朱建平[6]經(jīng)研究表明,在76例高危GTN患者中,前次妊娠為足月產(chǎn)的患者耐藥率為22.78%,前次妊娠為不足月產(chǎn)的患者耐藥率為10.11%,P=0.026,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,即前次妊娠為足月產(chǎn)可能是GTN的耐藥相關(guān)因素。

2.3 距前次妊娠的時(shí)間與GTN耐藥的關(guān)系

前次終止妊娠距初次化療的間隔越長(zhǎng),F(xiàn)IGO預(yù)后評(píng)分越高,預(yù)后越差。病情進(jìn)展快,如初始化療前時(shí)間較長(zhǎng),病情可能發(fā)生進(jìn)一步惡化、轉(zhuǎn)移,化療療效差,患者產(chǎn)生耐藥性風(fēng)險(xiǎn)越大。

有研究[6]表明,距前次妊娠時(shí)間<7個(gè)月的低危GTN患者有84例,其中25例發(fā)生耐藥;距前次妊娠時(shí)間≥7個(gè)月的低危GTN患者有14例,其中10例發(fā)生耐藥,P=0.003,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,故認(rèn)為距前次妊娠的時(shí)間長(zhǎng)短是低危GTN耐藥的影響因素之一。吳曉東等[7]學(xué)者認(rèn)為以MTX單藥化療為治療方案,對(duì)FIGO 0-6分的GTN患者進(jìn)行治療,終止妊娠與初次化療時(shí)間間隔≥7個(gè)月的GTN患者出現(xiàn)耐藥的比例顯著高于敏感組。

2.4 初始化療前HCG的水平與GTN耐藥的關(guān)系

鎮(zhèn)瀾的研究[3]將研究對(duì)象根據(jù)初始化療前HCG值分別以1000U/L、5000U/L為界限分為兩組,對(duì)于低危GTN患者,以初始化療前hCG的水平作為耐藥性的單因素分析,P值結(jié)果分別為0.241、0.001,即化療前HCG>5000U/L是低危GTN耐藥的影響因素之一。

血hCG值不同在FIGO評(píng)分系統(tǒng)中占不同權(quán)重,Taylor等[8]認(rèn)為血HCG>105IU/L與耐藥關(guān)系更密切,在針對(duì)低危GTN的研究中發(fā)現(xiàn),血HCG>105IU/L與血hCG≤105IU/L的耐藥率分別為84%、34%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≤0.05)。

2.5 妊娠次數(shù)

通過(guò)查閱大量文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)目前暫無(wú)研究將妊娠次數(shù)作為影響因素納入。但有研究[9]證實(shí),妊娠次數(shù)≥4次的患者絨癌發(fā)病率(52%)明顯高于侵蝕性葡萄胎(18.87%)。FIGO預(yù)后評(píng)分中,侵蝕性葡萄胎評(píng)分為0,絨毛膜癌評(píng)分為1,可影響預(yù)后評(píng)分,同時(shí)FIGO評(píng)分0-4分組與5-6分組是GTN耐藥性的相關(guān)影響因素。

2.6 轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量及大小與GTN耐藥的關(guān)系

王雯雯等[10]專家學(xué)者的研究得出,最大腫瘤大小為3-5cm時(shí)GTN耐藥率為33%,<3cm時(shí)為5.2%,無(wú)≥5cm病例;GTN患者無(wú)轉(zhuǎn)移病灶、有1-4個(gè)轉(zhuǎn)移病灶、有5-8個(gè)轉(zhuǎn)移病灶的耐藥率分別為10.6%、37.5%、100.0%。故可認(rèn)為病灶大、轉(zhuǎn)移病灶多的患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)較高。除此之外,GTN的耐藥也與腫瘤組織對(duì)化療藥物的敏感性有關(guān)。

2.7 病理結(jié)果與GTN耐藥的關(guān)系

絨癌在初始化療后是否會(huì)出現(xiàn)耐藥,目前仍存在爭(zhēng)議。

Chapman-Davis等[11]的研究發(fā)現(xiàn)絨毛膜癌患者的耐藥率為31%,非絨毛膜癌患者的耐藥率為17%,P=0.028,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,故認(rèn)為病理結(jié)果提示為絨癌的低危GTN患者,發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)較高。

2.8 FIGO預(yù)后評(píng)分與GTN耐藥的關(guān)系

FIGO預(yù)后評(píng)分將GTN患者分為3組:0-6分為低危組,7-12分為高危組,≥13分為極高危組。朱建平[6]的研究中,高危GTN患者的耐藥率為19.12%,極高危組耐藥率為75%,得出如下結(jié)論:對(duì)于高危GTN患者,F(xiàn)IGO評(píng)分≥13分的患者已發(fā)生耐藥。而對(duì)于低危GTN患者,Chapman-Davis等研究[11]顯示FIGO預(yù)后評(píng)分0-2分、3-4分、5-6分組的耐藥率分別為13%、32%、48%,P<0.0001,認(rèn)為低危GTN患者隨著FIGO評(píng)分的升高,耐藥率也隨之升高。

2.9 治療不規(guī)范與GTN耐藥的關(guān)系

初始化療方案的選擇對(duì)GTN患者耐藥有一定影響。另外,化療藥物的毒副反應(yīng)使患者醫(yī)從性降低,不遵醫(yī)囑按時(shí)就醫(yī)行化療治療,致使病情進(jìn)一步發(fā)展,化療效果差,甚至出現(xiàn)耐藥。

2.10 化療方案與GTN耐藥的關(guān)系

不同化療藥物和方案的選擇也對(duì)耐藥的產(chǎn)生有一定影響。對(duì)于低危GTN患者,陳夢(mèng)捷等[4]的研究數(shù)據(jù)如下:在低危GTN0-4分組中,使用5-FU+KSM±VCR±Vp-16方案與使用MTX+KSM方案耐藥率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在5-6分組中,兩種方案的耐藥率分別為0、33.3%(P=0.037),可認(rèn)為不同化療方案的選擇,對(duì)于低危GTN5-6分組的耐藥性有影響。

3 小結(jié)

GTN患者在化療過(guò)程中的耐藥性受多種因素影響,直接影響患者化療療效及預(yù)后[12]。通過(guò)既往研究已知,血HCG>105IU/L、高預(yù)后評(píng)分、不規(guī)范治療以及全身廣泛轉(zhuǎn)移是GTN耐藥的高危因素。部分因素是否與耐藥性有關(guān)尚存爭(zhēng)議,例如發(fā)病年齡、前次妊娠的性質(zhì)、距前次妊娠時(shí)間等。通過(guò)學(xué)習(xí)國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者的文獻(xiàn)及資料,分析探討GTN耐藥型的影響因素,對(duì)GTN患者出現(xiàn)耐藥的因素有初步的了解及認(rèn)識(shí)。本研究研究GTN患者出現(xiàn)耐藥的高危因素,對(duì)于有高危因素的患者,根據(jù)個(gè)體化差異選擇合適的化療方案,以及其他輔助治療方案、補(bǔ)救方案,從而降低患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)耐藥性的概率,提高治愈率。

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