周明濤，侯云修(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濱州 256600)

0 引言

現(xiàn)在人們普遍認(rèn)為脂肪組織不僅僅是能量的儲存場所，而且可以作為是一種分泌器官分泌脂聯(lián)素、抵抗素、瘦素以及IL-6等多種稱為脂肪因子的活性物質(zhì)。脂肪因子在生長發(fā)育、新陳代謝、飲食行為、脂肪儲存、胰島素敏感性、止血、血壓、免疫和炎癥等各方面發(fā)揮重要作用。以往的研究主要集中在臨床病人資料的分析上，最近有實(shí)驗(yàn)通過小鼠及細(xì)胞水平證實(shí)高脂飲食會增加體內(nèi)脂肪因子和細(xì)胞因子的數(shù)量，并且高脂飲食的小鼠血清中的脂肪因子和細(xì)胞因子可促進(jìn)結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲以及集落形成，但并未證明具體是那種特定的脂肪因子和機(jī)制參與了這一過程[1]。

1 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素主要由脂肪細(xì)胞分泌，它也是多種脂肪因子中研究最多最清楚的，然而矛盾的是，雖然脂聯(lián)素被脂肪細(xì)胞分泌，但總脂聯(lián)素的血清濃度在肥胖人群中呈現(xiàn)降低趨勢。Wei[2]等人報道稱男性大腸癌風(fēng)險增加與脂聯(lián)素濃度的降低有關(guān)。此外，Otake[3]等人表明在腺瘤和早期大腸癌患者中，脂聯(lián)素循環(huán)濃度的降低是比高甘油三酯或體重指數(shù)增加更重要的危險因素。肥胖狀態(tài)下導(dǎo)致脂聯(lián)素降低的機(jī)制非常復(fù)雜，肥胖狀態(tài)下的脂肪積累誘導(dǎo)了低氧微環(huán)境，導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子-1α水平增加，而缺氧誘導(dǎo)因子-1α可以阻礙脂聯(lián)素的轉(zhuǎn)錄，并且肥胖可以引起慢性炎癥進(jìn)而導(dǎo)致IL-6、IL-18和TNF-α等炎性因子產(chǎn)生過多，這些炎性因子均可抑制脂聯(lián)素的分泌，另外內(nèi)質(zhì)網(wǎng)無法完成脂聯(lián)素的加工及分泌，從而造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，使得脂聯(lián)素?zé)o法正常分泌，也是肥胖患者循環(huán)脂聯(lián)素水平降低的主要因素[4]。

脂聯(lián)素在血清中主要有三聚體、六聚體和高分子量脂聯(lián)素三種結(jié)構(gòu)，目前大多數(shù)研究者認(rèn)為高分子量脂聯(lián)素具有比三聚體或六聚體脂聯(lián)素更高的生物活性，脂聯(lián)素的典型受體AdipoR1和AdipoR2在正常結(jié)腸上皮組織和結(jié)直腸癌中都有表達(dá)[5]。脂聯(lián)素可通過激活A(yù)MPK抑制PI3K/AKT途徑，進(jìn)一步抑制mTOR途徑來抑制癌癥發(fā)生和癌細(xì)胞粘附遷移，或者通過直接抑制MAPK途徑來實(shí)現(xiàn)基因調(diào)控，這也可拮抗上述高胰島素血癥引起的促癌作用，此外脂聯(lián)素通過激活A(yù)MPK還可以下調(diào)脂肪酸合成酶減少脂肪酸合成，這與結(jié)腸癌、前列腺癌和乳腺癌等多種癌癥相關(guān)，脂聯(lián)素還可抑制Wnt-GSK3β途徑以抑制細(xì)胞周期，從而抑制癌癥的進(jìn)展及轉(zhuǎn)移，以及抑制JAK/STAT途徑抑制癌癥的發(fā)展[6]。最近有文章表明脂聯(lián)素的第三受體T-鈣粘蛋白的下調(diào)在大腸癌發(fā)生過程中起重要作用，這可能與結(jié)腸黏膜脂聯(lián)素功能低下有關(guān)，脂聯(lián)素-T-鈣粘蛋白軸的異?？赡軐τ诖竽c癌的發(fā)生及發(fā)展有重要影響。

總之，脂聯(lián)素的血清濃度與肥胖程度呈負(fù)相關(guān)，在肥胖相關(guān)的結(jié)直腸癌患者體內(nèi)具有保護(hù)作用，與其他脂肪因子及胰島素等共同影響結(jié)直腸癌的病理過程，值得進(jìn)一步關(guān)注。

2 瘦素

瘦素也是常見的脂肪因子之一，主要由脂肪細(xì)胞分泌，瘦素的OBRB受體在下丘腦區(qū)域高表達(dá)，可通過抑制食物攝入和增加能量消耗調(diào)節(jié)能量平衡，肥胖者對瘦素的敏感性降低形成瘦素抵抗，導(dǎo)致個體能量攝入大于能量的消耗，過多攝入的能量又轉(zhuǎn)變?yōu)橹敬罅績Υ?，從而造成肥胖和瘦素抵抗的惡性循環(huán)。與脂聯(lián)素相反，在肥胖患者體內(nèi)瘦素濃度呈現(xiàn)增高趨勢，并且高水平的瘦素可以刺激IL-12、IL-6、IL-1、白三烯B4、TNF-α和環(huán)氧合酶-2等多種炎性因子產(chǎn)生，而這些炎性因子又可促進(jìn)細(xì)胞增殖和腫瘤生長[7]。有流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌風(fēng)險增加與瘦素循環(huán)水平升高有關(guān)[8]。然而在一項(xiàng)meta分析中，有人指出大腸癌風(fēng)險與瘦素的循環(huán)濃度并不相關(guān)[9]，也有研究表明瘦素循環(huán)濃度在癌癥患者中較健康對照組呈顯著降低趨勢[10-12]，并且有報道稱，在大腸癌患者中，瘦素的循環(huán)濃度與癌癥的ACJJ分期、Dukes分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均呈負(fù)相關(guān)[13]?？傊?，瘦素-OBRB軸在肥胖的結(jié)直腸癌患者中起著重要作用，但僅目前的研究尚不能對其關(guān)系下定論。

3 抵抗素

抵抗素也是最近才開始研究較多的脂肪因子，它主要是由外周血單核細(xì)胞及脂肪組織中的血管基質(zhì)部分所產(chǎn)生并分泌，它在能量平衡、胰島素抵抗、炎癥、癌變和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用[14]，但是在大腸癌患者中抵抗素的效用目前尚未得到具體的解釋。抵抗素循環(huán)水平與肥胖呈正相關(guān)，在一項(xiàng)meta分析中指出，抵抗素在大腸癌患者中的循環(huán)水平明顯高于健康對照組，加深了我們對抵抗素和結(jié)直腸癌兩者的認(rèn)識[15]。在最近的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在大腸癌患者中，血清抵抗素循環(huán)濃度較健康對照組明顯升高，血清胰島素濃度及胰島素抵抗水平較健康對照組也明顯升高，并且在排除年齡、體重指數(shù)、性別、吸煙史、非甾體抗炎藥常規(guī)應(yīng)用及大腸癌家族史等混雜因素后，發(fā)現(xiàn)胰島素濃度與血清抵抗素濃度呈正相關(guān)，即胰島素抵抗與血清中抵抗素濃度升高有關(guān)，這提示了抵抗素濃度升高在大腸癌的易感性中起一定作用[16]，然而其具體機(jī)制尚未闡明，這與之前那些顯示在大腸癌患者中抵抗素濃度升高的研究結(jié)果也是相一致的[17]。因此，深入研究抵抗素在肥胖的結(jié)直腸癌患者中的致癌機(jī)制，將為此類患者提供更好的預(yù)防及治療措施。

4 趨化素

趨化素是一種新的脂肪因子，主要由脂肪組織分泌，在先天免疫系統(tǒng)的脂肪生成和趨化中起重要作用，它可能與肥胖和炎癥有關(guān)，其主要受體CMKLR1在白色脂肪組織中表達(dá)，并且在肥胖和代謝綜合征患者中該脂肪因子的循環(huán)水平升高[18]。趨化素可通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞與血管細(xì)胞粘附分子-1和纖維連接蛋白的粘附而招募和激活免疫細(xì)胞并促進(jìn)炎癥，還可通過誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌和激活促進(jìn)血管生成[19]，因此高水平的趨化素可能促進(jìn)癌變及轉(zhuǎn)移，另外，有研究發(fā)現(xiàn)趨化素可以對自然殺傷細(xì)胞進(jìn)行招募，這被認(rèn)為在早期抗腫瘤的防御機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[20]。有實(shí)驗(yàn)研究表明血清趨化素水平在大腸癌患者中明顯高于健康對照組，并且與血清中的CEA、CRP、CA19-9水平呈正相關(guān)，此外在TNM分期中，晚期患者趨化素濃度明顯比早期患者升高，通過ROC曲線計算提示血清趨化素水平是區(qū)分大腸癌患者和健康對照組的重要生物標(biāo)志物[21]。趨化素在癌癥中的機(jī)制還不完全清楚，它可能在大腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著潛在的作用，并且在肥胖的結(jié)直腸癌患者中可能是一種新的、有價值的診斷和進(jìn)展分期的生物標(biāo)志物。

5 網(wǎng)膜素-1

網(wǎng)膜素-1被證實(shí)是一種新型脂肪因子，主要是由人體內(nèi)臟脂肪組織分泌，它具有改善脂肪細(xì)胞葡萄糖攝取量和胰島素敏感性的功能，也可以抑制TNF-α誘導(dǎo)的人內(nèi)皮細(xì)胞血管炎癥，并且有研究發(fā)現(xiàn)在成人發(fā)病型糖尿病患者中，循環(huán)網(wǎng)膜素-1濃度與IL-6呈負(fù)相關(guān)，這些結(jié)果提示了網(wǎng)膜素-1可能在抗炎方面發(fā)揮著重要作用[22]。網(wǎng)膜素-1已被證實(shí)與大腸癌有關(guān)，網(wǎng)膜素-1的循環(huán)濃度在肥胖中呈降低趨勢，肥胖是大腸癌的高危因素，因此推測網(wǎng)膜素-1在肥胖的大腸癌患者中循環(huán)水平應(yīng)該較低，然而最近有實(shí)驗(yàn)表明，在大腸癌患者中網(wǎng)膜素-1的表達(dá)存在升高的趨勢。應(yīng)用SW480大腸癌細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)時，發(fā)現(xiàn)在大腸癌組織中網(wǎng)膜素-1的mRNA和蛋白表達(dá)水平較癌旁組織呈升高趨勢，這提示SW480結(jié)腸癌細(xì)胞可能進(jìn)行內(nèi)分泌和表達(dá)脂肪因子網(wǎng)膜素-1，并且在結(jié)直腸癌的進(jìn)展中發(fā)揮潛在的重要作用[23]。對于不同的癌細(xì)胞類型，網(wǎng)膜素-1可能具有不同的作用，先前的體外研究表明，網(wǎng)膜素-1可以上調(diào)p53以及激活JNK信號通路，從而促進(jìn)人肝癌細(xì)胞凋亡[24]，良性前列腺增生患者的網(wǎng)膜素-1與BMI呈中度負(fù)相關(guān)，而前列腺癌患者循環(huán)的網(wǎng)膜素-1升高[25]。因此，通過進(jìn)一步深入研究大腸癌細(xì)胞中網(wǎng)膜素-1的潛在作用，可能為大腸癌患者的治療提供新思路。

6 脂肪因子通過調(diào)節(jié)miRNAs增加癌癥風(fēng)險

同胰島素相似，各種脂肪因子也在基因水平發(fā)揮作用，在最近的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素、瘦素及抵抗素可以通過上調(diào)或下調(diào)miRNA水平，進(jìn)而發(fā)揮著致癌或者抑癌作用。在瘦素刺激下12個miRNA上調(diào)，11個miRNA下調(diào)，其中，4個致癌miRNA上調(diào)和5個抗癌miRNA下調(diào)，4個抗癌miRNA上調(diào)和2個致癌miRNA下調(diào)，“上調(diào)致癌miRNAs和下調(diào)抗癌miRNAs”組大約是“下調(diào)致癌miRNAs和上調(diào)抗癌miRNAs”組的兩倍，故總的來說瘦素增加致癌miRNAs并下調(diào)抗癌miRNAs，使miRNA轉(zhuǎn)錄組向致癌方向轉(zhuǎn)移。在抵抗素刺激下5個miRNA上調(diào)，5個miRNA下調(diào)，其中1個致癌miRNA上調(diào)4個抗癌miRNA下調(diào)，抵抗素只誘導(dǎo)2個抗癌miRNA上調(diào)，沒有降低致癌miRNA，抵抗素“上調(diào)致癌miRNAs和下調(diào)抗癌miRNAs”組大約是“上調(diào)抗癌miRNAs和下調(diào)致癌miRNAs”組的兩倍，故總的來說抵抗素增加致癌miRNAs并下調(diào)抗癌miRNAs，使miRNA轉(zhuǎn)錄組向致癌方向轉(zhuǎn)移。有趣的是，脂聯(lián)素刺激也使miRNA轉(zhuǎn)錄組向致癌方向轉(zhuǎn)移，并且“上調(diào)的致癌miRNAs和下調(diào)的抗癌miRNAs”組大約是“下調(diào)的致癌miRNAs和上調(diào)的抗癌miRNAs”組的4倍，總的來說脂聯(lián)素也增加致癌miRNAs并下調(diào)抗癌miRNAs[26]。并且文章中給出了脂聯(lián)素在肥胖患者中呈下降趨勢的另一種可能，由于脂聯(lián)素的表達(dá)和分泌與脂肪細(xì)胞的大小呈負(fù)相關(guān)，而皮下脂肪組織中的脂肪細(xì)胞更大，并且皮下脂肪組織與內(nèi)臟脂肪組織相比，總脂聯(lián)素的分泌量占比更高，所以某些人的血清脂聯(lián)素水平隨著體重指數(shù)的增加反而呈降低趨勢[26]?？紤]到脂肪組織的增生和脂肪細(xì)胞肥大兩者對脂肪因子的分泌具有不同的影響以及從脂肪因子調(diào)節(jié)miRNA的角度探討肥胖與癌癥的關(guān)系，為癌癥的診斷和治療提供了新的策略。

7 總結(jié)

肥胖患者各種脂肪因子的異常分泌可對結(jié)直腸癌的發(fā)生及發(fā)展起著重要作用，異常的miRNA表達(dá)也可作為癌基因或者抑癌基因發(fā)揮著促癌或者抗癌的作用。隨著人們生活水平的提高，肥胖的發(fā)病率越來越高，而肥胖又是結(jié)直腸癌的高危因素，不斷加深肥胖與結(jié)直腸癌之間的關(guān)系及機(jī)制的研究，有助于提高臨床工作中結(jié)直腸癌的預(yù)防、診斷和治療水平。