聶珍靜 申文靜 姚 蕊 王欣蕾

河北省唐山市豐潤區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河北唐山 064000

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）病變主要局限于結(jié)腸、直腸黏膜及黏膜下層，以結(jié)直腸黏膜連續(xù)性、彌漫性炎癥改變?yōu)椴±砘A(chǔ)，表現(xiàn)為不同程度的里急后重感、腹痛、腹瀉、黏液膿血便癥狀，屬于慢性非特異性炎癥性腸病，易反復(fù)發(fā)作，遷延難愈，甚至有癌變風險[1]。據(jù)報道，亞洲地區(qū)UC 年發(fā)病率為1.0/10 萬～2.0/10 萬，患病率為4.0/10 萬～44.3/10 萬，我國UC 患病率約為11.6/10 萬[2]。美沙拉嗪是原衛(wèi)生部合理用藥專家委員會推薦的中輕度UC 藥物，主要通過下調(diào)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）發(fā)揮腸黏膜保護作用，安全性良好[3-4]。中醫(yī)則認為UC 屬于“腸澼”“痢疾”“久痢”等范疇[5-6]。白頭翁湯最早見于傷寒論，是清熱祛濕的代表方劑。劉史佳等[7]證實白頭翁湯可改善葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的UC 小鼠異常代謝；王曉妹等[8]也報道，白頭翁湯正丁醇提取物可有效改善DSS 誘導(dǎo)聯(lián)合白念珠菌定植狀態(tài)下的小鼠急性UC 結(jié)腸病理及免疫性損傷?；诖?，本研究擬通過前瞻性對照研究方式探究白頭翁湯在UC 中的臨床應(yīng)用價值，以期為UC 的臨床治療提供試驗依據(jù)?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

將河北省唐山市豐潤區(qū)人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2017 年1 月—2019 年5 月收治的120 例UC 患者按隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組60 例。治療組男29 例，女31 例；年齡18～64 歲，平均（45.27±13.19）歲；病程11 個月～37 年，平均（19.54±1.21）年；改良Truelove-Witts 標準輕度20 例，中度40 例；改良Mayo 活動指數(shù)3～5 分24 例，6～10 分36 例。對照組男25 例，女35 例；年齡20～65 歲，平均（44.59±12.87）歲；病程9 個月～40 年，平均（19.47±1.25）年；改良Truelove-Witts 標準輕度25 例，中度35 例；改良Mayo活動指數(shù)3～5 分23 例，6～10 分37 例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

納入標準：①年齡18～65 歲；②符合《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2017 年）》[9]；③符合《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[10]；④入組時心、肝、腎、凝血功能正常；⑤病變范圍局限于直腸，未達乙狀結(jié)腸；⑥患者知曉研究內(nèi)容并自愿簽署知情同意書。排除標準：①既往有消化道手術(shù)史；②合并UC 以外的炎癥性腸??；③急性暴發(fā)、重度UC 患者或已并發(fā)腸穿孔、腸梗阻等嚴重并發(fā)癥；④合并出血性疾病，如腦出血、胃出血等；⑤妊娠或哺乳期女性；⑥入組前3 個月內(nèi)參加或正在參加其他藥物臨床試驗。

1.2 方法

對照組參照《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2017 年）》[9]進行一般治療，包括補液，防治水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，并對癥處理臨床癥狀等。同時采用美沙拉嗪（葵花藥業(yè)集團佳木斯鹿靈制藥有限公司，生產(chǎn)批號：100565-200701，0.25 g/片）灌腸治療，1.00 g 美沙拉嗪溶于200 mL 生理鹽水中，加溫保留灌腸，全程密切監(jiān)測患者生命體征及腹部體征變化情況，及時處理并發(fā)癥。治療組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服白頭翁湯[11]。白頭翁湯方藥組成如下：白頭翁15 g、黃柏12 g、秦皮12 g、黃連6 g。依據(jù)中醫(yī)癥狀辨證施治，血便頻多則加仙鶴草、紫草、槐花、地榆、牡丹皮，腹痛則加徐長卿、白芍、甘草，發(fā)熱則加金銀花、葛根。水煎煮，取汁300 mL，每日1 劑，早晚分服。兩組均持續(xù)治療12 周。

1.3 觀察指標

①中醫(yī)癥狀：參照《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2017 年）》[9]中熱毒熾盛證癥狀特點及嚴重度評價方式評價兩組治療前后的中醫(yī)癥狀評分，包括腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重4 個癥狀，均按無、輕、中、重對應(yīng)0～3 分，分值越高癥狀越嚴重。②免疫功能：分別于治療前后采集兩組患者3 mL 外周血，采用CytoFLEX 型流式細胞儀（美國貝克曼公司）及其配套試劑盒檢測外周血T 淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、自然殺傷細胞（NK 細胞）、CD4+/CD8+水平，應(yīng)用MultiSet 軟件分析；同時采用BN-ProSpec 特種蛋白分析儀（德國西門子公司）分析體液免疫指標（IgM、IgA、IgG）；③血清炎癥因子：分別于治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（上海復(fù)星長征醫(yī)學科學有限公司）檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）水平。④生活質(zhì)量：分別于治療前后采用簡體中文版炎性腸病生活質(zhì)量問卷（IBDQ）[12]評價兩組患者生活質(zhì)量，該量表包括腸道癥狀、全身癥狀、情感功能、社會功能4 個維度，共計32 個條目，單個條目分值1～7 分，總分與生活質(zhì)量呈正相關(guān)。⑤不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療期間是否有出血、惡心、嘔吐等明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析；計量資料均行正態(tài)分布及方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布且方差齊的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，采用t 檢驗，不符合正態(tài)分布則轉(zhuǎn)化呈正態(tài)分布數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較

治療后，兩組便下膿血或血便、腹痛、發(fā)熱、里急后重評分均較治療前顯著下降（P ＜0.05），且治療組上述各項中醫(yī)癥狀評分均顯著低于對照組（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較（分，）

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較（分，）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05

2.2 兩組治療前后外周血免疫水平比較

治療后，兩組CD4+、NK 細胞、CD4+/CD8+較治療前上升，CD8+較治療前下降（P ＜0.05），且治療組CD4+、NK 細胞、CD4+/CD8+均顯著高于對照組，CD8+顯著低于對照組（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后外周血免疫水平比較（%，）

表2 兩組治療前后外周血免疫水平比較（%，）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05。NK 細胞：自然殺傷細胞

2.3 兩組治療前后體液免疫水平比較

治療后，兩組IgM、IgA、IgG 均較治療前顯著下降（P ＜0.05），且治療組IgM、IgA、IgG 顯著低于對照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后體液免疫水平比較（g/L，）

表3 兩組治療前后體液免疫水平比較（g/L，）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05

2.4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

治療后，兩組血清炎癥因子水平較治療前顯著下降（P ＜0.05），且治療組血清炎癥因子水平顯著低于對照組（P ＜0.05）。見表4。

2.5 兩組治療前后IBDQ 評分比較

治療后，兩組IBDQ 評分較治療前上升（P ＜0.05），且治療組IBDQ 評分顯著高于對照組（P ＜0.05）。見表5。

表4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（pg/mL，）

表4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（pg/mL，）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-6：白細胞介素-6；IL-8：白細胞介素-8

表5 兩組治療前后IBDQ 評分比較（分，）

表5 兩組治療前后IBDQ 評分比較（分，）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05。IBDQ：炎性腸病生活質(zhì)量問卷

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

兩組治療期間均未見惡心、嘔吐、出血等明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

當前UC 的病因尚未完全闡明，也無特異性治療藥物，西醫(yī)主要對患者癥狀、黏膜炎癥進行誘導(dǎo)并維持緩解[13]。美沙拉嗪屬于氨基水楊酸類制劑，是UC 的一線用藥。相關(guān)指南推薦，中輕度UC 患者可口服或局部使用美沙拉嗪，該藥可避免在小腸近端被吸收，而最大程度地在結(jié)腸發(fā)揮藥效，通過抑制細胞因子及其他炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生而發(fā)揮治療作用[14-15]。但美沙拉嗪起效較慢，通常用藥2～4 周才能獲益，因此單藥使用效果欠佳。不僅如此，美沙拉嗪停藥后易復(fù)發(fā)，且藥物副作用大[16-19]。中醫(yī)古籍雖未見“潰瘍性結(jié)腸炎”這一說法，但依據(jù)其證候特征可將其歸于“泄瀉”“久痢”“休息痢”等范疇。中醫(yī)認為UC 病位在脾胃、大小腸，并與肝腎功能密切相關(guān)，脾胃虛弱則是UC 的基本病機，而濕、熱、瘀、毒等時疫實邪、內(nèi)傷飲食、情志不暢及先天不足則是誘因；本病病程漫長，病勢纏綿，病變可累及臟腑陰陽氣血，證候由實轉(zhuǎn)虛，因虛致實，形成本虛標實、寒熱錯雜這一病機，再在病變中后期形成以濕熱蘊結(jié)為主的本虛標實、寒熱錯雜的病理表現(xiàn)[20-22]。熱毒熾盛證是UC 的中醫(yī)證型之一，當以清熱解毒、涼血止痢為治則。

白頭翁湯是治療UC 的主要方劑，方藥中白頭翁苦寒，清熱解毒，涼血止痢，是為君藥，可清熱利濕導(dǎo)滯，止血生肌止瀉。黃連、黃柏、秦皮為臣藥，其中黃連、黃柏苦寒，清熱燥濕止??；秦皮苦寒而澀，清熱燥濕，斷下止痢。此四藥合奏清熱燥濕、涼肝解毒之效[23]?，F(xiàn)代醫(yī)學也證實，白頭翁湯方藥中白頭翁可發(fā)揮抗菌、抗氧化、增強免疫及抗腫瘤等作用；黃柏則有明顯的抗?jié)冏饔?，能促進腸黏膜愈合；秦皮有效成分乙素可調(diào)控腸黏膜微血管，從而在腸黏膜修復(fù)過程中發(fā)揮抗感染、鎮(zhèn)痛效果；而黃連可抗感染，抗腫瘤，防止UC 病情進一步進展[24-26]?；诂F(xiàn)階段白頭翁湯與美沙拉嗪灌腸治療對UC 患者中醫(yī)癥狀、免疫功能、血清炎癥因子及生活質(zhì)量的綜合報道較少見，本研究以中醫(yī)癥狀、免疫功能、血清炎癥因子、生活質(zhì)量為主要觀察指標，分析其臨床應(yīng)用價值，以期為UC 的中西醫(yī)結(jié)合治療提供試驗依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，與應(yīng)用單藥美沙拉嗪灌腸比較，聯(lián)合口服白頭翁湯治療對中醫(yī)癥狀的改善更為顯著，而在免疫功能、血清炎癥因子等方面也有同樣表現(xiàn)。單藥美沙拉嗪灌腸或聯(lián)合口服白頭翁湯治療均能在一定程度上改善UC 患者外周血免疫、體液免疫、血清炎癥因子水平，但聯(lián)合白頭翁湯可發(fā)揮協(xié)同改善作用，獲益更佳。這與馬乾章等[27]的報道結(jié)論相似。而在生活質(zhì)量上，聯(lián)合白頭翁湯的治療組生活質(zhì)量也優(yōu)于單藥美沙拉嗪灌腸治療的對照組，分析這與聯(lián)合用藥對患者中醫(yī)癥狀、免疫功能及血清炎癥因子的改善密不可分。且兩組治療期間未見不良反應(yīng)發(fā)生，提示聯(lián)合應(yīng)用白頭翁湯安全性良好。范永強等[28]也報道，在口服美沙拉嗪腸溶片基礎(chǔ)上聯(lián)合白頭翁湯的總有效率較高，但其未分析免疫功能、血清炎癥因子及生活質(zhì)量?？娭緜サ萚29]的一項關(guān)于白頭翁聯(lián)合美沙拉嗪的meta 分析也證實，聯(lián)合用藥對改善腹痛[WMD=-0.69，95%CI（-1.37，-0.01）]和膿血便癥狀[WMD=-0.55，95%CI（-0.63，-0.48）]優(yōu)勢更顯著。

綜上所述，對UC 患者而言，在單藥美沙拉嗪灌腸治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服白頭翁湯可發(fā)揮一定協(xié)同作用，對患者中醫(yī)癥狀、免疫功能、血清炎癥因子、生活質(zhì)量的改善更為顯著，值得臨床重視。