邱 濤 戴曉艷 陳 勇 陳 萍 劉 佳 陳 櫟 徐曉婭肖 華

1.四川省自貢市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川自貢 643000；2.四川省自貢市第一人民醫(yī)院護(hù)理部，四川自貢 643000；3.四川省西昌市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川西昌 615000

急性甲醇中毒的發(fā)生率在全球范圍內(nèi)有上升的趨勢[1]，在伊朗[2]、利比亞、肯尼亞等國家[3]都曾有集體中毒的情況出現(xiàn)。近年來關(guān)于急性甲醇中毒的個案也經(jīng)常被報道[4-5]，對于集體中毒，往往容易診斷。而在中國最常見的原因是服用摻有甲醇的假酒個案，由于缺乏相應(yīng)的病史，加上臨床醫(yī)生對其特征認(rèn)識不足，容易導(dǎo)致誤診誤治。急性甲醇中毒臨床表現(xiàn)有其臨床特征[6]。特別是腦部影像表現(xiàn)，核磁共振及CT 都有較多報道。CT 特征性表現(xiàn)為雙側(cè)殼核壞死伴或不伴出血。因?yàn)镃T 檢查迅速，比核磁共振更容易獲得，有助于早期診斷。現(xiàn)報道1 例基于CT 診斷的急性甲醇中毒病例。并通過文獻(xiàn)回顧，總結(jié)急性甲醇中毒的特征，以期提高臨床醫(yī)生對其的認(rèn)知程度。

1 臨床資料

患者，男，36 歲，因“腹痛、惡心、頭昏2 h”于2019 年10 月23 日就診于四川省西昌市人民醫(yī)院?；颊呦诞惖貏?wù)工人員，平時身體健康，從事建筑工作，有飲酒史（10 余年），平時能飲高度白酒250 g。2019 年10 月22 日夜里獨(dú)自飲白酒約250 g 后自行入睡，2019 年10 月23 日早晨，患者出現(xiàn)腹痛、惡心、頭昏癥狀，被工友送醫(yī)。急診檢查時發(fā)現(xiàn)患者有酒氣，意識清醒，精神差，四肢活動正常。腹部無壓痛，腸鳴音正常。急診查電解質(zhì)：二氧化碳結(jié)合力（CO2CP）明顯降低。急診顱腦CT（圖1）示：未見明顯異常。血淀粉酶未見異常。在檢查過程中，患者逐漸出現(xiàn)意識障礙，從昏睡到昏迷，遂被送入ICU。到ICU 后給予氣管插管。血?dú)夥治鎏崾敬x性酸中毒，pH 值7.28。電解質(zhì)：陰離子間隙（AG）升高28.6 mmol/L，余指標(biāo)正常范圍內(nèi)。血液分析提示：白細(xì)胞15.68×109/L，明顯升高；中性粒細(xì)胞占比80.25%。立即給予血液透析治療并補(bǔ)充碳酸氫鈉。每2 小時復(fù)查血?dú)? 次。入院第2 天凌晨，血?dú)饣净謴?fù)正常，但是患者意識障礙無好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)雙側(cè)瞳孔散大，瞳孔固定。復(fù)查CT（圖2）示：考慮腦水腫，右側(cè)基底節(jié)區(qū)出血，因血液透析要使用肝素，故停止血液透析，給予甘露醇注射液125 mL 靜滴1 次/8 h，速尿注射液20 mg靜推，1 次/8 h 治療。入院第3 天再次復(fù)查CT （圖3）示：考慮出血無明顯增多。查看CT 片后，考慮CT 有特異性表現(xiàn)，結(jié)合不明原因的酸中毒，考慮為急性甲醇中毒可能性大。后對剩余所飲物進(jìn)行化驗(yàn)提示甲醇濃度超標(biāo)，患者的血、尿中甲醇和甲酸濃度均增高，最后確認(rèn)為急性甲醇中毒。但患者快速出現(xiàn)多器官功能衰退，于入院第4 天死亡。

2 討論

圖1 入院時患者CT 檢查結(jié)果

甲醇是結(jié)構(gòu)最為簡單的飽和一元醇，分子量32.04，沸點(diǎn)64.7℃。因在干餾木材中首次發(fā)現(xiàn)，故又稱“木醇”或“木精”，是一種無色液體，其味道、氣味與酒精相似[1]。用于制造甲醛和農(nóng)藥以及有機(jī)物的萃取劑和酒精的變性劑等，在從事生產(chǎn)、運(yùn)輸及使用環(huán)節(jié)中，攝入、吸入或經(jīng)皮暴露后均具有潛在毒性[7]，而且也能透過胎盤[8]。但是急性甲醇中毒大多是由于食用摻有甲醇的假酒（即甲基化乙醇）引起的[1]。甲醇被快速吸收后，主要經(jīng)肝臟代謝。在醇脫氫酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榧兹?，再?jīng)醛脫氫酶轉(zhuǎn)變?yōu)榧姿?。甲醇在水和體液中溶解度最高，溶于腦脊液中的含量最高，在腦脊液中甲醇分解為甲醛和甲酸，毒性比為甲醇∶甲醛∶甲酸=1∶30∶6[9]。甲醇中毒對中樞神經(jīng)的毒性作用主要為甲酸或甲酸鹽所致，甲酸抑制線粒體細(xì)胞色素C 氧化酶，從而抑制氧化磷酸化并破壞神經(jīng)細(xì)胞對氧的利用，導(dǎo)致腦細(xì)胞的嚴(yán)重缺氧和壞死[1,10]。甲酸還可引起一些繼發(fā)性副作用，包括水腫、缺血、出血、血腦屏障損傷、反應(yīng)性氧化損傷、軸突脫髓鞘、神經(jīng)元變性和細(xì)胞死亡[11]。至于甲醇中毒量，文獻(xiàn)顯示對甲醇的敏感性存在個體差異[1]。既往報道顯示[8]，人口服中毒最低劑量約0.1 g/kg體重，通常經(jīng)口攝入0.3～1.0 g/kg 便可致死。如果不進(jìn)行治療，攝入30 mL 純甲醇通常會導(dǎo)致死亡，只要4 mL就會導(dǎo)致失明。血液甲醇水平＞200 mg/L 被認(rèn)為是有毒的，＞1500 mg/L 便可能是致命的。但是甲醇中毒臨床癥狀的嚴(yán)重程度、腦損傷程度與甲醇水平無關(guān)，這種缺乏關(guān)聯(lián)合乎邏輯，因?yàn)閲?yán)重中毒的患者體內(nèi)大部分?jǐn)z入的甲醇被代謝為甲酸，從而導(dǎo)致血中甲醇含量可能很低。

圖2 入院第2 天患者CT 檢查結(jié)果

圖3 入院第3 天患者CT 檢查結(jié)果

急性甲醇中毒具有潛伏期，急性甲醇中毒的特點(diǎn)是從攝入到中毒癥狀出現(xiàn)有一個潛伏期。既往報道[1]，口服甲醇后的平均潛伏期為12～24 h，這一潛伏期對應(yīng)甲醇經(jīng)乙醇脫氫酶代謝為甲醛再轉(zhuǎn)化為甲酸的時間段[12]，如果同時攝入乙醇，由于乙醇對醇脫氫酶的親和力是甲醇的10～20 倍[13]，可競爭性抑制甲醇的代謝，從而導(dǎo)致潛伏期可能會被進(jìn)一步延遲，最長24～48 h[14]。由于這個原因，大多數(shù)病患者在超過24 h 才被確診。本例患者從攝入甲醇出現(xiàn)癥狀超過12 h，可能與假酒里含有大量的乙醇有關(guān)。

急性甲醇中毒的主要癥狀：86%的急性甲醇中毒患者會出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其中78.9%為頭暈、頭痛，出現(xiàn)意識障礙多提示死亡相關(guān)，68.4%出現(xiàn)胃腸道癥狀，以惡心、嘔吐及腹痛、腹脹較常見，50.9%出現(xiàn)眼部損害癥狀，以視物模糊為主[15]。甲醇為刺激性液體，口服可直接刺激損傷消化道黏膜，從而出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹脹，本例患者也符合相關(guān)表現(xiàn)。甲醇水溶性極高，而眼睛房水和玻璃體含水量達(dá)99%以上，因此眼部損傷是急性甲醇中毒的典型表現(xiàn)之一。該患者是否有視物模糊，由于病情重、進(jìn)展快，不能完全排除，但是患者第2 天出現(xiàn)雙側(cè)瞳孔散大，完全有可能是視神經(jīng)受損導(dǎo)致，當(dāng)然腦干受累導(dǎo)致雙側(cè)副交感神經(jīng)被抑制也是原因。本例患者主訴中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（頭暈），消化道癥狀（腹痛、惡心），均與既往研究相符?？焖俪霈F(xiàn)意識障礙也提示預(yù)后不良。

甲醇中毒導(dǎo)致代謝性酸中毒，被認(rèn)為是甲醇中毒的典型特征之一[16]?？沙霈F(xiàn)在45.6%的患者中，而且pH 值低可作為死亡的獨(dú)立預(yù)測因子[15]。其產(chǎn)生機(jī)制為：甲醇經(jīng)醇脫氫酶代謝為甲醛，再經(jīng)醛脫氫酶轉(zhuǎn)化為甲酸[17]。甲酸在人體內(nèi)代謝緩慢，半衰期約為20 h，易造成甲酸蓄積，導(dǎo)致代謝性酸中毒；此外甲酸嚴(yán)重抑制氧化磷酸化過程，影響組織細(xì)胞正常代謝，導(dǎo)致組織缺氧、乳酸堆積，加重酸中毒。由過量內(nèi)源性酸引起的高AG 代謝性酸中毒[18]。當(dāng)甲醇被代謝成甲酸時，滲透間隙減小，AG 成比例增大，這與眩暈、視力損害和昏迷的發(fā)生有關(guān)[19]。嚴(yán)重酸血癥還可導(dǎo)致頭痛、胸悶、心悸、呼吸困難等。本例患者入院時電解質(zhì)的CO2CP 明顯降低，提示患者已經(jīng)有明顯的酸中毒。血?dú)夥治鲞M(jìn)一步證實(shí)為高AG 正常血氯代謝性酸中毒。飲酒后惡心、嘔吐，通常因胃酸的丟失，出現(xiàn)代謝性堿中毒；若惡心、嘔吐情況下出現(xiàn)代謝性酸中毒需要考慮甲醇中毒的可能。

甲醇中毒的影像表現(xiàn)：雙側(cè)基底節(jié)壞死被認(rèn)為是甲醇中毒最典型的影像學(xué)特征[20]。其他表現(xiàn)包括腦水腫、皮質(zhì)下白質(zhì)和灰質(zhì)壞死、小腦皮質(zhì)損傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、雙側(cè)被蓋壞死和腦內(nèi)出血[21]。研究顯示[22]，約50%患者雙側(cè)殼核出血性或非出血性壞死，可伴有彌漫性白質(zhì)壞死、蛛網(wǎng)膜下腔出血。本例患者也主要是依據(jù)典型的雙側(cè)殼核受累并伴有出血做出了急性甲醇中毒的推斷。雖然殼核受累有特征性，但是攝入24～48 h 后，可出現(xiàn)遲發(fā)性表現(xiàn)，即丘腦、中腦和腦橋受累，CT 表現(xiàn)為低密度[22]。本例患者第3 次CT 出現(xiàn)了明顯的腦干受累，在中腦成一個“雞心”樣的低密度影，橋腦及中腦腫脹導(dǎo)致四腦室受壓，延髓因?yàn)轱@示不清，但是對比下較前密度減低，應(yīng)有受累。而且有雙側(cè)小腦受累。但是丘腦受累不明顯。選擇性殼核壞死的機(jī)制尚不清楚。既往推測壞死是由于低血壓引起的羅森塔爾基底靜脈血流量減少所致[22]，但是既往報道中大部分患者未出現(xiàn)低血壓。故更可能的推測是在殼核中積累的甲酸濃度高于大腦的其他區(qū)域，甲酸的直接毒性作用導(dǎo)致壞死[21-22]，因?yàn)榧y狀體神經(jīng)元更傾向于積聚甲醇的有毒代謝物，殼核中高濃度的甲酸會導(dǎo)致其壞死出血[21]。雙側(cè)殼核壞死與以先天性乳酸酸中毒為特征的Leigh 病的相似性可能提示殼核確實(shí)比大腦其他區(qū)域?qū)λ嵝原h(huán)境更敏感[8]。殼核由于其高代謝需求和位于血管灌注的邊界區(qū)，特別容易受到各種病理過程的影響。這些區(qū)域選擇性脆弱性的原因尚不清楚?？赡苁悄X微血管解剖和甲醇代謝物直接毒性作用等因素的綜合作用，導(dǎo)致病理發(fā)現(xiàn)的特征性分布，包括皮層下白質(zhì)和中央灰質(zhì)的嚴(yán)重改變和周圍灰質(zhì)的排斥。甲醇中毒的本質(zhì)是缺氧，而白質(zhì)對缺氧較敏感，甲醇中毒造成的脫髓鞘、水腫、壞死，CT 表現(xiàn)為低密度。本例患者很快出現(xiàn)了彌漫性白質(zhì)低密度。對殼核而非尾狀核的偏好有助于區(qū)分甲醇中毒與其他主要涉及尾狀核的疾病[22]。但是需要注意殼核信號的雙側(cè)對稱性病理改變是甲醇中毒的典型表現(xiàn)，但不是特異性。這也發(fā)生在Wilson 病、Kearns Sayre 綜合征、Leigh 綜合征、一氧化碳中毒、氰化物中毒、缺氧缺血性腦病、低血糖腦病、溶血性尿毒癥綜合征、肝性腦病、滲透性脫髓鞘綜合征和腦橋外髓鞘溶解癥、溺水、三氯乙烷中毒、與萊伯視神經(jīng)萎縮相關(guān)的紋狀體變性、某些類型的代謝紊亂等[7,23]。罕見的原因，如暴露于苯丙胺和可卡因可能會產(chǎn)生基底節(jié)出血，但不會產(chǎn)生如甲醇中毒的殼核壞死[22]。也有學(xué)者認(rèn)為大劑量肝素或低分子量肝素可促進(jìn)腦壞死區(qū)出血[24]。本例患者同樣因?yàn)閾?dān)心出血，停止需要肝素的血液透析治療。然而有研究報道在血液透析期間出血性腦損傷與全身抗凝的使用之間沒有顯著聯(lián)系[25]。

甲醇中毒的治療，包括洗胃、透析、堿化和使用葉酸等輔助因子。如前所述由于乙醇對醇脫氫酶的親和力是甲醇的10～20 倍[13]，為了防止甲醇轉(zhuǎn)化為有毒代謝物，故可以用乙醇解毒[26]，但是其有較多的副作用。福美拉唑是一種乙醇脫氫酶抑制劑，是一種有效的甲醇中毒解毒劑。盡管治療方法有所改進(jìn)，但甲醇中毒的死亡率仍然很高，而且波動很大，在1.1%～48.0%[1]。主要原因是因?yàn)樯l(fā)的病例，缺乏相應(yīng)的病史，因此延誤了診斷，正如此病例一樣。

綜上所述，甲醇中毒其本質(zhì)是組織缺氧從而AG升高的代謝性酸中毒及組織壞死?；颊咴缙谳^為煩躁，不能配合核磁共振檢查，而CT 檢查是臨床易得的檢查。CT 顯示雙側(cè)基底節(jié)壞死，特別是對稱性雙側(cè)殼核出血性或非出血性壞死是特征性改變，對早期診斷甲醇中毒有指導(dǎo)作用。若臨床發(fā)現(xiàn)不明原因酸中毒及CT 提示特征性影像表現(xiàn)，要想到甲醇中毒可能，以免錯過搶救時機(jī)。