廖軻，常明*，龐澆安

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000)

0 引言

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)顯示全球肝癌新發(fā)病例數(shù)為91萬例，位居惡性腫瘤發(fā)病第6位。肝癌位居我國癌癥發(fā)病率第五位，死亡率第二位[1]。目前肝細(xì)胞癌的病因及確切分子機(jī)制尚不清楚。但是就近些年相關(guān)研究表示，認(rèn)為HCC的致病因素主要包括乙肝病毒感染(hepatitis B virus，HBV)、丙肝病毒感染(hepatitis C virus，HCV)、黃曲霉毒素以及各種原因?qū)е碌母斡不葑兌蒣2]。外科手術(shù)是肝細(xì)胞癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)[3]，但是由于原發(fā)性肝癌起病隱匿，發(fā)展迅速，大部分患者就診時(shí)都處于中晚期，而我國肝癌患者大部分在乙肝、肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)病，往往失去手術(shù)根治性切除的機(jī)會[4]。肝移植雖然可以根治肝細(xì)胞癌，但是基于肝源稀少、手術(shù)復(fù)雜、費(fèi)用高等因素，肝移植在中國的臨床應(yīng)用并沒有得到醫(yī)務(wù)人員的廣泛青睞。目前，臨床常用的介入治療方案主要有肝動脈化療栓塞(TACE)、射頻消融術(shù)(radio-frequency ablation，RFA)、無水乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)、微波固化消融、冷凍消融、激光高熱等。近年來提倡根據(jù)患者的基本情況及腫瘤的發(fā)病情況發(fā)病部位，取其優(yōu)勢，將各種方法結(jié)合起來的綜合治療。而射頻消融術(shù)和經(jīng)皮無水乙醇注射是被普遍認(rèn)可的治療方法[5]。本文就射頻消融聯(lián)合無水乙醇注射的原理、適應(yīng)證、臨床研究等做一綜述。

1 RFA-PEI治療肝癌的應(yīng)用結(jié)合原理

射頻消融術(shù)主要是借助B超和CT等影像學(xué)技術(shù)對肝臟灶病變部位進(jìn)行精準(zhǔn)定位，以便確認(rèn)電極針的進(jìn)針位置是否安全。同時(shí)，還能更大程度上降低毗鄰肝臟周圍的重要器官受到損傷的幾率。確認(rèn)好穿刺點(diǎn)之后便在病灶組織處插入射頻電極針，通過發(fā)出高頻射頻電波(460kHz)讓肝臟病灶組織產(chǎn)生高溫，產(chǎn)生的高溫可達(dá)60℃-120℃。這種溫度下可使腫瘤細(xì)胞蛋白發(fā)生變性、壞死，從而達(dá)到有效殺滅腫瘤細(xì)胞以及消融病灶組織[6]。與此同時(shí)，由于肝癌病灶供血系統(tǒng)異常豐富，我們還可利用高頻射頻電波產(chǎn)生的高溫對其進(jìn)行損毀，讓腫瘤細(xì)胞壞死的更加徹底，從而提高臨床療效、降低癌癥復(fù)發(fā)概率[7]。采用PEI治療肝細(xì)胞癌的原理是利用無水乙醇脫水作用使患者靶區(qū)的癌細(xì)胞脫水凝固壞死，同時(shí)讓穿刺靶區(qū)內(nèi)的血管發(fā)生血栓進(jìn)而閉塞，再協(xié)同蛋白質(zhì)變性等因素，使腫瘤壞死，因肝癌組織與周圍肝硬化組織相比較為松軟，通常還有包膜覆蓋，因此在注射后乙醇可有效彌散于腫瘤區(qū)域[8-10]。RFA、PEI兩者有著療效高、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)低、恢復(fù)快、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)，但美中不足的是單獨(dú)行RFA治療時(shí)病灶損毀范圍十分有限，可能還會造成肝癌病灶組織殘留等問題[11-12]。同時(shí)，肝細(xì)胞癌的位置是一項(xiàng)重要因素，研究者將鄰近(≤5mm)大血管、膽管、膽囊、胃腸或膈肌的位置定義為難治位置[13]。而PEI因腫瘤細(xì)胞內(nèi)可能存在的纖維間隔、腫瘤細(xì)胞非均勻密度、注射時(shí)壓力非均力及細(xì)胞凝固壞死形成的假包膜都能影響酒精的彌散度，從而影響腫瘤完全消融壞死率以及生存率。

所以將RFA+PEI兩者結(jié)合可優(yōu)勢互補(bǔ)，以獲得更大的凝固壞死范圍。注射乙醇破壞腫瘤內(nèi)血管會降低“散熱”效應(yīng)，誘發(fā)更大的凝固壞死?？梢允闺姌O周圍的組織不易碳化，進(jìn)一步促進(jìn)熱傳導(dǎo)[14]。RFA對于臨近心臟、膽管、膽囊、胃腸道、門靜脈、肝靜脈、膈肌等危險(xiǎn)部位的病灶存在熱損傷和消融不徹底的風(fēng)險(xiǎn)，而無水乙醇因?yàn)榫哂小吧嵝?yīng)”和對病灶組織“不易炭化”等優(yōu)勢。所以RFA聯(lián)合PEI被認(rèn)為是更優(yōu)的治療策略，使病灶消融得更徹底[15-17]。Huang等臨床觀察發(fā)現(xiàn)RFA-PEI聯(lián)合治療，RFA成功率為100%，1年和2年的總存活率分別為93.1%和 88.1%[18]。Kurokohchi等研究顯示RFA+PEI可以在較小的功率下形成更大的消融區(qū)，從而降低患者術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)率[19]。

2 RFA-PEI治療適應(yīng)證與禁忌證

2.1 RFA-PEI適應(yīng)證

研究發(fā)現(xiàn)RFA、PEI各自的適應(yīng)證相似。其中，對于﹤2cm肝細(xì)胞癌的，RFA組治療與手術(shù)切除的患者取得相似的療效。但是RFA受腫瘤部位的限制，當(dāng)癌灶直徑>3 cm時(shí)，癌灶的局部復(fù)發(fā)率不僅會急劇上升還對危險(xiǎn)部位的腫瘤消融不徹底且易留殘癌[20]。RFA+PEI能擴(kuò)大消融范圍，例如>5cm的轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌也能取得良好的臨床治療效果[21]。相關(guān)研究報(bào)道腫瘤大小、瘤灶位置等因素對后期腫瘤復(fù)發(fā)率的高低有著明顯的正相關(guān)關(guān)系[22]。以往認(rèn)為肝臟腫瘤接近心臟、膈肌、膽囊、胃腸道、大血管等為RFA的禁忌或相對禁忌。隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累和先進(jìn)影像學(xué)技術(shù)的輔助。腫瘤毗鄰這些 “危險(xiǎn)部位” 逐漸不再是以往的“禁區(qū)”[23]。Jarnagin等[24]認(rèn)為危險(xiǎn)部位腫瘤結(jié)節(jié)不是RFA的適應(yīng)證，對距離膈肌、膽囊、胃腸、食管、心臟、第一肝門區(qū)及肝表面5mm以內(nèi)的腫瘤灶，完全性較差、術(shù)后并發(fā)癥多，復(fù)發(fā)率高。不少研究認(rèn)為人工胸腔、腹腔積液可拓寬危險(xiǎn)部位腫瘤RFA的適應(yīng)證，但總體效果仍較差。但是近年相關(guān)研究提出了不同意見，位于肝臟穹窿部近膈肌處等特殊部位的肝細(xì)胞癌，RFA雖在穿刺過程中產(chǎn)生的高溫可能對膈肌、周圍器官造成不可逆轉(zhuǎn)的熱損傷。但通過建立人工腹水、胸水使肺部和肝臟膈頂分離可有效解決上述問題，結(jié)果顯示射頻治療成功率可達(dá)100%[25]。韓玥等對32例肝癌患者行 RFA 治療，結(jié)果顯示完全消融率高達(dá)93.5%。同時(shí)，術(shù)后未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡等病例[26]。也在一定程度上證明人工腹水、胸水可以有效提高 RFA治療近膈肝癌的效果。值得注意的是，如果患者近期有過腹部手術(shù)病史并且形成嚴(yán)重的腹腔粘連、腹腔-胸腔積液滲漏等并發(fā)癥，此時(shí)建立人工腹水、胸水的作用將會受到抑制。事實(shí)上，Iwai等認(rèn)為對于肝臟穹窿部、近膈肌處的腫瘤可在建立人工胸水的基礎(chǔ)上繼續(xù)行RFA治療[27]。盡管前期常規(guī)的超聲檢查讓某些特殊部位的腫瘤無法充分顯影，但是通過人造胸水并在超聲引導(dǎo)下可使得原本位于肝穹窿部的癌灶得以充分顯影，在一定程度上避免了開腹及腔鏡射頻消融帶來的一系列弊端。Maurizio等[28]研究發(fā)現(xiàn)PEI和RFA對5年生存率小于2cm的HCC治療同樣有效，但是從患者的累積和局部復(fù)發(fā)率來看，RFA治療效果優(yōu)于PEI。遺憾的是，目前RFA+PEI治療肝HCC的臨床療效優(yōu)劣對比尚缺乏足夠的循證學(xué)依據(jù)，后期仍需要研究人員進(jìn)行大樣本的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)去進(jìn)一步證實(shí)。Nakaji等[29]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)PEI由于臨床穿刺路徑過長可能會使癌灶的復(fù)發(fā)率上升。而通過某些影像學(xué)技術(shù)，例如在超聲內(nèi)鏡的引導(dǎo)下對癌灶進(jìn)行精準(zhǔn)定位，找到安全有效的穿刺點(diǎn)以便縮短穿刺路徑，從而降低局部復(fù)發(fā)率。PEI相對來說禁區(qū)較RFA少，但對于3cm的HCC治療效果RFA較好。此外，有研究證實(shí)RFA+PEI能優(yōu)勢互補(bǔ)從而提高臨床療效，究其原因[14-16]①首先注射無水乙醇使的腫瘤細(xì)胞發(fā)生脫水反應(yīng)進(jìn)而凝固性壞死，后行RFA時(shí)可有效延遲了腫瘤組織的“炭化”，在促進(jìn)熱能傳播的同時(shí)也提高消融效果；②PEI后行RFA，RFA術(shù)中的高頻射頻波能使癌灶組織內(nèi)的離子高速震動從而摩擦升溫，使的癌細(xì)胞的細(xì)胞膜的通透性隨著溫度的上升變化，利于無水乙醇的擴(kuò)散，使消融范圍更加廣泛、癌灶邊緣壞死得更加徹底；③而無水乙醇因在揮發(fā)過程具有“散熱效應(yīng)”等優(yōu)勢，使得RFA在治療靠近心臟、膽囊、結(jié)腸、大動脈血管、膈肌等危險(xiǎn)部位的腫瘤組織時(shí)極大的降低了熱損傷風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 RFA-PEI的禁忌證

隨著科技的發(fā)展及操作技術(shù)的成熟，RFA-PEI禁忌證有所減少，但目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般主要是：①合并心、肝、腎、肺、腦等重要臟器功能不全的患者；②穿刺路徑的風(fēng)險(xiǎn)性高；③合并門脈癌栓者；④對酒精過敏者；⑤大量胸水、腹水、黃疸及嚴(yán)重出血傾向的晚期肝癌患者[30]。

3 RFA-PEI穿刺途徑及操作方法

3.1 穿刺途徑

目前RFA-PEI主要三種穿刺途徑，超聲、CT引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺，腹腔鏡下，開腹直視下。由于影像學(xué)引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺操作簡單、經(jīng)濟(jì)、安全性高、定位準(zhǔn)確、不需要特殊設(shè)備、術(shù)后并發(fā)癥少、術(shù)后恢復(fù)快等特點(diǎn)，目前在臨床上易被廣大醫(yī)患接受，而使用最廣泛，本文重點(diǎn)討論B超引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺。

3.2 操作方法

術(shù)前完善肝功能、凝血功能、血常規(guī)、CT等相關(guān)檢查，常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備。對大腫瘤及特殊部位的病灶術(shù)前討論評估。

RFA操作：患者取臥位或側(cè)臥位，首先行常規(guī)B超檢查，精準(zhǔn)確定癌灶位置，局部2%利多卡因麻醉成功后，無菌消毒、鋪巾，采用18G-21G單束射頻針或集束射頻針，在B超監(jiān)測下選擇安全有效的進(jìn)針路徑和穿刺方向，將電極針穿刺入腫瘤。啟動射頻發(fā)生器，由2cm開始，達(dá)到預(yù)定溫度(50℃-100℃)后繼續(xù)推送電極，逐漸擴(kuò)大消融范圍。針值得注意的是，術(shù)者在操作過程中要結(jié)合癌灶的體積、位置、形態(tài)不斷調(diào)節(jié)電極針方向，進(jìn)行多方位、疊加式治療，使得消融范圍超過腫瘤外緣5mm-1cm，并且消融時(shí)間保持在10-12min和不宜超過預(yù)定溫度，以防引起癌灶以外的正常組織發(fā)生“炭化”“氣化”。關(guān)閉射頻發(fā)生器，待射頻針逐漸冷卻后方可退回到針鞘內(nèi)。隨后在退針的同時(shí)并對針道進(jìn)行消融，待射頻在完全退出針道后方可對患者局部進(jìn)行消毒包扎。

PEI操作：行無菌消毒、鋪巾、局麻后，使用18G帶芯肝穿刺針，在B超引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺入腫瘤內(nèi)并緩慢注射無水乙醇。B超可顯示自針尖向四周擴(kuò)張的強(qiáng)回聲團(tuán)，待強(qiáng)回聲團(tuán)超過腫瘤邊界的0.5-1.0cm后，停止注射。注射完畢后插入針芯，稍停數(shù)秒后，緩慢且有序的將穿刺針尖拔至腫瘤邊緣，再停數(shù)秒，繼續(xù)退針至肝包膜1-1.5cm處，B超監(jiān)視強(qiáng)回聲團(tuán)有無改變以防止無水乙醇溢出，最后將穿刺針完全拔出。目前臨床用于計(jì)算瘤體的無水乙醇注射總量主要有以下三種方案①V：4/3π(r+0.5)3，V乙醇體積量，r為腫瘤病變半徑，0.5cm為安全邊界[31]；②按腫瘤直徑：無水乙醇注射量=1cm：1mL；③回歸方程：Y-2.885X(當(dāng)腫瘤直徑<5cm時(shí))、Y-1.805X(當(dāng)腫瘤直徑≥5cm時(shí))，(X為腫瘤最大直徑，單位為cm；Y為注射乙醇量，單位為m1)[32]。過程中采用多點(diǎn)、全方位注射，使無水乙醇能夠充分均勻的浸潤整個(gè)瘤體，從而提高療效。RFA+PEI是將兩種操作方式序貫結(jié)合起來，但其先后順序要跟據(jù)術(shù)前討論情況決定，對于大腫瘤及特殊部位的病灶，可先行PEI后行RFA。

4 RFA-PEI的臨床效果

自肝癌綜合治療觀念提出后，人們對肝癌個(gè)體化治療有了進(jìn)一步的認(rèn)識，國內(nèi)外學(xué)者先后發(fā)表許多相關(guān)的資料。RFA+PEI在治療晚期、轉(zhuǎn)移性肝癌時(shí)能夠延長患者的生存期和降低癌灶的局部復(fù)發(fā)率，取得了令人滿意的臨床療效。有研究報(bào)道在治療老年HCC時(shí)采用RFA+PEI方案，僅引起短暫的肝臟損傷、明顯改善機(jī)體免疫抑制狀態(tài)，同時(shí)還在一定程度上抑制炎癥因子反應(yīng)，對于老年肝細(xì)胞癌患者預(yù)后及生存有著積極意義[33]。張凱等對15個(gè)臨床對照試驗(yàn)、1374例肝細(xì)胞癌患者mate分析發(fā)現(xiàn)：對比患者生存率、腫瘤完全壞死率、局部復(fù)發(fā)率，RFA+PEI組的臨床療效均優(yōu)于RFA組。但要進(jìn)一步評估患者的長期療效、安全性仍然需要更多的樣本量以及高質(zhì)量的臨床研究來驗(yàn)證[34]。。陳欣菊等報(bào)道72例患者共114個(gè)病灶(初始治療時(shí))，行RFA+PEI治療，術(shù)中并發(fā)癥少，2 例術(shù)中肝包膜下少量出血，出血率為2.8%[16]。從上述學(xué)者的研究我們不難發(fā)現(xiàn)：超聲引導(dǎo)下RFA聯(lián)合無水乙醇注射治療小肝癌可取得了十分可觀的臨床療效。同時(shí)，還具有并發(fā)癥發(fā)生率低，改善患者肝功能，促進(jìn)恢復(fù)的優(yōu)勢。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，RFA聯(lián)合PEI具有臨床操作簡單、創(chuàng)傷范圍小、定位精準(zhǔn)、消融范圍廣、術(shù)后并發(fā)癥少、費(fèi)用低廉等優(yōu)勢點(diǎn)，是一種易于被廣大醫(yī)務(wù)工作者及患者接受的有效的肝癌綜合治療方式。目前，RFA聯(lián)合PEI治療肝癌被廣泛應(yīng)用于臨床治療當(dāng)中，禁忌證較單純的RFA適應(yīng)證擴(kuò)大，完全消融率高，值得在臨床推廣。