王慧鍶，李略…，高明利(通信作者*)

(1.沈陽(yáng)藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016；2. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 遼寧 沈陽(yáng) 110033)

0 引言

風(fēng)濕性疾病是以破壞骨關(guān)節(jié)、肌肉、血管及結(jié)締組織為主的疾病，這其中的大多數(shù)為自身免疫性疾病。目前絕大多數(shù)該類疾病的發(fā)生、發(fā)展的病理機(jī)制尚不明確[1]，但多數(shù)研究者普遍認(rèn)為是由機(jī)體免疫紊亂導(dǎo)致，但具體如何誘發(fā)疾病以及疾病發(fā)展機(jī)制尚不明確。

微小RNA(micro-RNA，miRNA)是由內(nèi)源基因18～22個(gè)核苷酸所組成、單鏈非編碼RNA的小分子。它通過(guò)自身的“種子”序列的相互作用，從而通過(guò)降解靶基因或(和)抑制其翻譯過(guò)程來(lái)發(fā)揮其生物作用。miRNA通過(guò)與靶mRNA的3’端非編碼區(qū)(3’-UTR)的結(jié)合影響mRNA降解或者抑制mRNA翻譯負(fù)向調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)[2]。在生物體內(nèi)，既可以出現(xiàn)多個(gè)miRNA可能作用于同一個(gè)mRNA靶基因的情況[3]，也能出現(xiàn)同一個(gè)miRNA調(diào)控多個(gè)靶基因的表達(dá)的情況[4]，形成復(fù)雜生物調(diào)控機(jī)制。近些年國(guó)內(nèi)外大量實(shí)驗(yàn)研究表明多種微小RNA參與了不同的疾病的發(fā)生、發(fā)展[5]，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝細(xì)胞癌、糖尿病、前列腺癌[6-9]等疾病，部分miRNA現(xiàn)被證實(shí)可以作為一些疾病診斷的生物學(xué)標(biāo)志及治療作用的新靶點(diǎn)，因此受到各學(xué)科的廣泛關(guān)注。miR-146a是近幾年關(guān)于風(fēng)濕性疾病的熱點(diǎn)之一，下面針對(duì)miR-146a與風(fēng)濕免疫性疾病的關(guān)系研究做一綜述。

1 miRNA 146a的生物學(xué)特性及功能

miR-146是最先被發(fā)現(xiàn)的具有與免疫調(diào)節(jié)功能相關(guān)的小分子RNA家族[10]。包含有miR-146a和miR-146b兩大類[4]，主要位于5號(hào)染色體上。miR-146a主要高度表達(dá)于細(xì)胞、激活的效應(yīng)細(xì)胞和髓系細(xì)胞中，在人體免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)和抗病毒中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]，是近幾年關(guān)注度較高的miRNA之一。它作為與基因表達(dá)情況相關(guān)的重要調(diào)節(jié)劑，主要在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控靶mRNA過(guò)程發(fā)揮作用。

Toll樣受體(Toll Like Recptor，TLR)的下調(diào)是miR-146調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及免疫系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)途徑之一，在TLR/IL-1通路中，存在2個(gè)下游重要銜接分子TNF受體相關(guān)因子6(TNF receptor associated factor 6，TRAF-6)和IL-1受體相關(guān) 激 酶1(interleukin 1 receptor-associated kinase-1，IRAK-1)已被證實(shí)是miR-146a的靶向分子，miR-146a是通過(guò)調(diào)節(jié)TRAF-6和IRAK-1的表達(dá)水平進(jìn)而調(diào)控TLR信號(hào)的效應(yīng)器，從而調(diào)控各類細(xì)胞因子的產(chǎn)生；此外，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)和白細(xì)胞介素-1(Lnterleukin-1β，IL-1β)也可以誘導(dǎo)miR-146a以核因子kB(Nuclear factor kB，NF-kB)依賴的方式表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，研究表明miR-146a抑制NF-kB活性，抑制脂多糖(脂多糖，LPS)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，并在內(nèi)毒素耐受性的發(fā)展中發(fā)揮作用?？傊?，miR-146a可調(diào)控體內(nèi)炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，為自身免疫性疾病的臨床治療提供新方案[4,11]。

2 miR-146a在風(fēng)濕性疾病中的作用

2.1 miR-146a與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種常見(jiàn)的自身免疫性炎性疾病，臨床主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)功能障礙[12]，致殘率較高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前發(fā)病率為0.32%～0.36%[6]，80%的患者年齡在35至50歲，男女比例為1：3，發(fā)病原因較為復(fù)雜，與遺傳、免疫和環(huán)境因素相關(guān)，從而導(dǎo)致機(jī)體獲得性免疫應(yīng)答失調(diào)，引起免疫功能異常，但其具體發(fā)病機(jī)制尚未明確[13]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中miR-146a的表達(dá)顯著增加，而且與臨床疾病活動(dòng)度呈顯著正相關(guān)。Takuya Niimoto等研究發(fā)現(xiàn)，除在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)miR-146a的表達(dá)增加，在RA化患者的關(guān)節(jié)滑膜組織中的表達(dá)也有所增加，并miR-146a的表達(dá)與輔助性T型17(Th17)細(xì)胞分化、白細(xì)胞介素17 (IL-17)產(chǎn)生直接相關(guān)。miR-146a參與細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄后細(xì)胞的分化、增殖和凋亡等水平的調(diào)節(jié)。Zhou等的研究表明[7]，處于活動(dòng)期的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中的miR-146a表達(dá)顯著降低，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中炎癥表型的形成與STAT1的活性增強(qiáng)有關(guān)。miR-146a通過(guò)下調(diào)TRAF6表達(dá)阻斷關(guān)節(jié)損傷，抑制破骨細(xì)胞的生成和骨吸收活性，從而在一定程度上減少骨關(guān)節(jié)的破壞，從而改善局部炎癥反應(yīng)。

樹(shù)突細(xì)胞(Dendritic cell，DC)是與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的免疫應(yīng)答細(xì)胞之一，其凋亡是通過(guò)miR-146a-TRAF6/IRAK1-NF-kB-TLR軸來(lái)調(diào)控的DC的成熟、免疫功能和凋亡均受NF-kB途徑調(diào)控，過(guò)表達(dá)miR-146a促進(jìn)DC凋亡。活化的DC產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子并促進(jìn)的上調(diào)。探索對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中miR-146a有效的藥物有助于控制疾病的嚴(yán)重程度和治療。

2.2 miR-146a與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性治療紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種由自身免疫細(xì)胞介導(dǎo)的彌漫性結(jié)締組織病，其特征是多器官受損、大量自身抗體生成和免疫復(fù)合物沉積，但具有一定高度的異質(zhì)性，即在臨床治療中對(duì)比患者治療情況時(shí)，不同的患者的療效和預(yù)后會(huì)出現(xiàn)較大差異[14]，目前SLE的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，因其包含多種發(fā)病機(jī)制，所以病理機(jī)制比較復(fù)雜。

Shumnalieva等[15]研究中發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的外周血中，miR-146a的表達(dá)水平為62.5%，高于健康人的水平。Tang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者低表達(dá)的miR-146a通過(guò)靶向關(guān)鍵信號(hào)蛋白干擾素調(diào)節(jié)因子5和STAT-1可影響患者Ⅰ型干擾素通路且與干擾素水平，成負(fù)相關(guān)性。同時(shí)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者miR-146a的低表達(dá)與臨床疾病活動(dòng)度也成負(fù)相關(guān)。Wang等[17]人研究發(fā)現(xiàn)，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的尿沉渣中檢測(cè)出miR-146a的水平高于健康人的尿沉渣水平，同時(shí)miR-146a的水平與估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率呈顯著相關(guān)性，與尿中TNF-α的水平有負(fù)相關(guān)性。而在針對(duì)miR-146a在SLE患者的腎臟不同部位的表達(dá)情況研究中發(fā)現(xiàn)[14]，miR-146a僅在腎小球中有較高的表達(dá)，而在腎小管間質(zhì)中無(wú)表達(dá)，而且腎小球miR-146a的表達(dá)與臨床疾病嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，提示這種改變可能與狼瘡性腎炎有一定關(guān)聯(lián)性。在Zheng等研究中[18]，SLE患者的腎臟組織中miR-146a的上調(diào)和/或TRAF6的下調(diào)可顯著抑制腎小球系膜細(xì)胞NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，而抑制了TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性因子的基因表達(dá)。另一實(shí)驗(yàn)也同樣表明miR-146a通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路減少了SLE小鼠的腎臟損傷[19]。此外，SLE患者血清中miR-146a的表達(dá)與血沉和C反應(yīng)蛋白均呈負(fù)相關(guān)，與補(bǔ)體C3和C4水平均呈正相關(guān)[20]。Qu等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的白細(xì)胞中，單核細(xì)胞趨化蛋白誘導(dǎo)蛋白1(monocyte chemotactic protein-induced protein 1，MCPIP-1)的表達(dá)升高，且與干擾素評(píng)分呈正相關(guān)，與miR-146a轉(zhuǎn)錄水平呈負(fù)相關(guān)。這表明Ⅰ型干擾素通過(guò)上調(diào)MCPIP-1來(lái)抑制miR-146a的成熟，進(jìn)而導(dǎo)致病情炎癥失控和炎癥基因過(guò)度表達(dá)。

另有研究發(fā)現(xiàn)[20]，如果將miR-146a作為除SSA、SSB以外的診斷疾病標(biāo)志物時(shí)，其有效率為63.64%，特異性為75%，表明miR-146a可作為一個(gè)診斷SLE的標(biāo)志物同時(shí)可判斷的患者疾病活動(dòng)程度。這些發(fā)現(xiàn)為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療提供了新靶點(diǎn)和新策略。

2.3 miR-146a與骨關(guān)節(jié)炎

骨關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis，OA)是一種常見(jiàn)的臨床退行性關(guān)節(jié)病，基本病理變化為關(guān)節(jié)內(nèi)關(guān)節(jié)軟骨變性、糜爛或消失，繼而引起骨質(zhì)改變出現(xiàn)硬化[21]，形成骨贅，摩擦關(guān)節(jié)而出現(xiàn)疼痛，腫脹。在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，滑膜、關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨及關(guān)節(jié)周圍的神經(jīng)肌肉和韌帶等組織結(jié)構(gòu)均有不同程度變化[22]，其中關(guān)節(jié)軟骨的組織學(xué)改變是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生的最為顯著病理變化[23]。其病因多與環(huán)境因素，如吸煙，感染、激素，飲食[24]及遺傳和老年性退化密切相關(guān)，除此之外，外傷也可導(dǎo)致出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎癥狀。許多都與OA風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但已有研究證實(shí)，由于細(xì)胞、體液、關(guān)節(jié)液和軟骨中生長(zhǎng)因子和酶的改變，出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)中蛋白多糖和膠原纖維的降解，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的退變和破壞以及滑膜炎癥[23]。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)OA模型中，miR-146a在軟骨組織、滑膜組織中呈低表達(dá)，且與呈現(xiàn)高表達(dá)的尿激酶型纖溶酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator，uPA)呈顯著負(fù)相關(guān)，可導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的軟骨和滑膜退行性改變[23]在miR-146a與NF-κB信號(hào)通路研究方面，Jun-Hua Zhong等研究表明，在OA患者的軟骨細(xì)胞中，miR-146a的表達(dá)較正常軟骨細(xì)胞miR-146a的表達(dá)減少，而TRAF6和NF-κB的表達(dá)增加。此實(shí)驗(yàn)最終證實(shí)miR-146a可以通過(guò)抑制TRAF6的表達(dá)和抑制NF-κB信號(hào)通路的激活來(lái)促進(jìn)OA患者的軟骨細(xì)胞的增殖和抑制其凋亡[47]。在針對(duì)OA患者的骨關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)[25]，用合成miR-146a的轉(zhuǎn)染可以顯著抑制人膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中的基質(zhì)某些有關(guān)蛋白(如Aggrecan、MMP-13、ADAMTS-5、II型膠原)，同時(shí)調(diào)節(jié)人膝關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞中的炎性細(xì)胞因子水平。當(dāng)外源性增加miR-146a時(shí)，可顯著調(diào)節(jié)人神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的炎性細(xì)胞因子和疼痛相關(guān)分子(如TNF-α、IL-6、IL-8等)。由此可推斷miR-146a通過(guò)平衡軟骨和滑膜中的炎癥反應(yīng)和膠質(zhì)細(xì)胞中的疼痛相關(guān)因子來(lái)控制膝關(guān)節(jié)穩(wěn)態(tài)和骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的痛覺(jué)，由此miR-146a可能用于治療骨關(guān)節(jié)炎的軟骨再生和改善由骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛癥狀。也有研究表明[26]，如果使用MicroRNA治療，miR-146a簇可以減輕骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)疼痛并促進(jìn)周圍膝關(guān)節(jié)軟骨再生。此外，在中醫(yī)治療方面，骨碎補(bǔ)作為骨傷科常用的藥物，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床。藥性論中記載骨碎補(bǔ)能夠活血化瘀、續(xù)骨療傷。相較于只應(yīng)用西藥治療的對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組加用骨補(bǔ)碎煎劑后，骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)液中的miR-146a降低幅度大，且外周血中IL-1β的水平降低幅度高于對(duì)照組[27]。

2.4 miR-146a與強(qiáng)直性脊柱炎

強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis，AS)是一種以侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱和髖關(guān)節(jié)為特點(diǎn)的慢性自身免疫介導(dǎo)的風(fēng)濕性疾病，通常在45歲之前出現(xiàn)，主要以骨形成過(guò)度、韌帶骨化、骶髂關(guān)節(jié)和脊柱炎癥為典型病理變化。強(qiáng)直性脊柱炎中形成新骨造成脊椎活動(dòng)度的下降、運(yùn)動(dòng)能力受損，在更嚴(yán)重的情況下會(huì)發(fā)生脊柱完全融合，在放射照片上可以看到所謂的“竹脊柱”，嚴(yán)重影響患者的生活活動(dòng)能力和降低生活質(zhì)量。因此，盡可能早期確診強(qiáng)制性脊柱炎是預(yù)防和治療該種疾病的最為有效方法。通常強(qiáng)直性脊柱炎患者發(fā)病之前通常會(huì)有5～10年的延遲期。因此，探索具有更高的靈敏性和特異性的早期強(qiáng)直性脊柱炎生物診斷標(biāo)志物顯得尤為必要。目前，早期強(qiáng)直性脊柱炎的診斷主要根據(jù)臨床、影像學(xué)、生化檢查進(jìn)行有限的診斷，如炎癥性腰痛，單側(cè)或雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎的檢測(cè)，根據(jù)HLA-B27陽(yáng)性與否，C反應(yīng)蛋白(CRP)水平是否升高和紅細(xì)胞沉降率等。

隨著微小RNA和強(qiáng)直性脊柱炎的相關(guān)研究進(jìn)展[28-30]，Wei等[31]研究結(jié)果表明，AS患者的外周血單核細(xì)胞中miR-146a的表達(dá)水平顯著高于健康成年人。此外，AS患者的PBMC血清和培養(yǎng)基上清中TNF-α、IL-1β和IL-6的水平顯著高于健康組，且miR-146a的表達(dá)水平與炎癥因子水平呈正相關(guān)。此外，在AS患者中，miR-146a的表達(dá)水平與巴斯強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)指數(shù)(bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)、ESR、CRP和晨僵持續(xù)時(shí)間也呈正相關(guān)。這些結(jié)果提示miR-146a可能與強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病機(jī)制具有一定的相關(guān)性，且在PBMC中miR-146a的表達(dá)水平可能有助于強(qiáng)直性脊柱炎的確診和判斷疾病活動(dòng)程度。在Guijuan Di研究中發(fā)現(xiàn)[32]，抑制miR-146a的表導(dǎo)DKK1的表達(dá)增加進(jìn)而部分阻礙AS的發(fā)展。Yehong Li，等研究表明[33]，長(zhǎng)非編碼RNA母體表達(dá)基因3(Long non-coding RNAs maternally expressed gene 3，LncRNA MEG3)可 通 過(guò)抑制miR-146a的表達(dá)從而減少炎癥因子的生成，達(dá)到抗炎作用。上述兩個(gè)研究均為AS患者的臨床治療提供潛在新方案。在診斷方面，葉安等[34]的研究表明，檢測(cè)AS患者血清中miR-146a表達(dá)水平可作為診斷AS的輔助性生物分子，同時(shí)其表達(dá)水平或許與胸腰段后凸的疾病活性和嚴(yán)重程度有相關(guān)性，有助于強(qiáng)直脊柱炎的早期診斷，以免因?yàn)檠诱`治療而發(fā)生關(guān)節(jié)變形等現(xiàn)象，影患者生活自理能力。

2.5 miR-146a與銀屑病關(guān)節(jié)炎

銀屑病關(guān)節(jié)炎(Psoriatic arthritis，PsA)已被定義為與銀屑病相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)炎，是一種高度異質(zhì)性全身炎癥性風(fēng)濕性疾病，具有關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，包括軸向骨骼疾病、指甲和皮膚狀況、外周關(guān)節(jié)炎癥、附著點(diǎn)炎和/或手指炎，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)及周圍軟組織疼痛、腫脹與壓痛、關(guān)節(jié)僵硬和運(yùn)動(dòng)障礙，部分進(jìn)行患者一個(gè)可有骶髂關(guān)節(jié)炎和(或)脊柱炎[35-37]。病程遷延、易復(fù)發(fā)，晚期可發(fā)生關(guān)節(jié)強(qiáng)直[38]。在1948年發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕因子和英國(guó)利茲大學(xué)已故教授武詩(shī)源·賴特的觀察后，PsA作為一種獨(dú)立于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床實(shí)體出現(xiàn)。

在銀屑病關(guān)節(jié)炎與miR-146a相關(guān)研究中，在Xia Ping等[39]研究中，在銀屑病患者的皮損和外周血單核細(xì)胞中，miR-146a的表達(dá)是上調(diào)的，并與IL-17的表達(dá)呈正相關(guān)，而靶基因IRAK1的表達(dá)在皮損和外周血中有差異，所以銀屑病皮損的持續(xù)炎癥可能由于miR-146a不能抑制靶基因IRAK1所致。此外，miR-146a在正常角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞中呈現(xiàn)低表達(dá)狀態(tài)，在銀屑病病皮損部位表達(dá)高于正常部位。Meisgen研究表明[40]，TLR2刺激原代人角質(zhì)形成細(xì)胞，導(dǎo)致NF-kB和絲裂原活化蛋白激酶依賴的miR-146a表達(dá)上調(diào)，而且這種刺激持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。miR-146a下調(diào)TRAF6、IRAK1并抑制NF-kB啟動(dòng)子結(jié)合活性。miR-146a的過(guò)度表達(dá)顯著抑制了IL-8、TNF-α等炎癥因子的產(chǎn)生，并且這些炎癥因子在功能上抑制了角質(zhì)形成細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞的趨化性吸引。轉(zhuǎn)錄譜顯示miR-146a抑制角質(zhì)形成細(xì)胞中大量免疫相關(guān)基因的表達(dá)。說(shuō)明miR-146a是角質(zhì)細(xì)胞先天免疫中的一種調(diào)節(jié)因子，它不但可以在體內(nèi)平衡條件下阻止炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，也可以在TLR2刺激后作為一種有效的負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子。

2.6 miR-146a與干燥綜合征

原發(fā)性干燥綜合征(Primary Sj?gren syndrome，pSS)是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫疾病，臨床除有涎腺和淚腺受損功能下降而出現(xiàn)口干、眼干癥狀外[26]，呼吸管理系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及陰道等外分泌腺亦有相應(yīng)工作表現(xiàn)，還可導(dǎo)致出現(xiàn)腺體外的病變，并有多種自身抗體和其高血清免疫球蛋白的，但其病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚[41-43]。pSS臨床診斷較為困難，缺乏敏感性高、特異性強(qiáng)。pSS在我國(guó)人群的患病率為0.3%～0.7%，在老年人群中患病率可高達(dá)3%～4%。

Erika Zilahi等發(fā)現(xiàn)[44]，pSS患者的PBMC中miR-146a和TRAF-6的表達(dá)升高。Huan Shi 等[45]研究表明，除了pSS患者的外周中miR-146a過(guò)表達(dá)，此外，這些微小核糖核酸其表達(dá)水平與患者的臨床特征相關(guān)，與腮腺腫脹情況和眼干程度均成正相關(guān)。Smruti Y Killedar等研究現(xiàn)[46]，在pSS模型小鼠的唾液腺組織中IRAK-1和TRAF-6的表達(dá)明顯增加。表明miR-146a可能在pSS的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，它們的表達(dá)水平可能有助于診斷pSS和預(yù)測(cè)疾病活性和治療反應(yīng)。

3 小結(jié)

隨著各項(xiàng)生物技術(shù)以及生物信息學(xué)預(yù)測(cè)的不斷應(yīng)用發(fā)展，miRNA在基因表達(dá)調(diào)控中的重要地位，以及在疾病診斷和治療中的應(yīng)用前景已引起人們高度關(guān)注[48]。miR-146a的是最近的研究比較熱的miRNA之一，與多種風(fēng)濕性疾病相關(guān)，但miR-146a在風(fēng)濕性疾病中的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。相信隨著關(guān)于miR-146a的研究進(jìn)一步深入，miR-146a的作用機(jī)制和與風(fēng)濕性疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)系將逐漸明確，這將有助于miR-146a成為風(fēng)濕性疾病的有效生物標(biāo)志物，為風(fēng)濕免疫病的治療提供新的靶點(diǎn)。